本发明涉及通过1，1-二氟四卤代乙烷与醇反应直接制备卤代二氟乙 酸烷基酯的方法。
卤代二氟乙酸烷基酯是合成药物和植物保护产物中的中间体。
已有许多得到这些卤代二氟乙酸烷基酯的方法。
这些方法通常使用的反应是醇与卤代二氟乙酸，或者优选与其相应的氟 化物和氯化物的反应。
这些卤代二氟乙酰卤(氟或氯)可根据许多不同的工艺得到。
US5,259,938描述了在氯气存在下将式M(CF2)nCHxCly(其中x＝1或2， 且x+y＝3)的化合物进行光氧化而制备ω-卤代二氟乙酰氯 M(CF2)nCOCl(其中M＝F或Cl，n为1-10)的方法。
在《有机化学杂志》，33(2)第816-9页(1968)中，描述了得到过量溴 二氟乙酰氯的方法，该方法包括如下步骤：
THF 溴
相对于四氟乙烯C2F4，CF2BrC(O)Cl的最终产率小于30％。
二氟卤代乙酰氟也可以由四氟乙烯得到。
具体说，溴二氟乙酰氟可根据在如下日本专利申请JP 82 40434中描述 的步骤制备：
CF2BrCF2Br(由四氟乙烯和溴制备)+SO3(或HSO3F)得到含有 BrCF2CF2OSO2基团的中间体。
该中间体与硫酸或KF/环丁砜(sulpholane)一起加热，得到溴二氟乙酰氟 CF2BrC(O)F。
然而，最常列举的方法包括在汞盐存在下进行1，1-二氟四卤代乙烷 (例如CF2BrCFClBr或CF2ClCCl3)的硫酸水解。
D.Morel & Dawans(《四面体》，33(12)第1445-7页)指出在发烟硫酸 介质中在HgO存在下根据如下反应水解通过氯三氟乙烯的溴化得到的1，2 -二溴氯三氟乙烷：
对于30-40％的发烟硫酸，用于活化反应的HgO的量为相对于 CF2BrCFClBr按重量计约1％。当发烟硫酸浓度超过60％时，氧化汞可在其 中分散。
专利DE1020970描述了根据类似方法制备CF2ClC(O)Cl的方法，其包括 在硫酸存在下在约50℃的温度下根据如下反应用发烟硫酸处理 CF2ClCClBr2：
CF2ClC(O)Cl可通过气相催化氯化纯化，随后通过分馏分离。
应注意全卤烯烃氧化物，例如四氟环氧乙烷或 可用作起始物 料。
专利EP380129描述了根据如下反应制备CF2BrC(O)F的方法：
最后，应指出Chang-Ming Hu等人在《氟化学杂志》，49(1990)第275 -280页描述了将卤乙烷转化为相应酸的相当一般方法，该方法是通过使化 学计量的聚氟全卤烷烃和由过硫酸铵和甲酸钠组成的氧化还原对进行反应。
因此，根据如下反应，1，1-二氟四氯乙烷被转化为氯二氟乙酸：
(66.5％收率-100％转化率)。
反应在30℃下在DMF介质中通过空气鼓泡进行。一旦反应完成时，将 介质倒入水中，用乙醚提取强酸性溶液。乙醚提取液用碳酸氢钠水溶液中 和。蒸发水相至干，将残余物(氯二氟乙酸钠)溶解于浓硫酸中，随后蒸馏。
所有这些方法具有许多缺点。它们通常使用腐蚀性反应介质(发烟硫酸- 浓硫酸)、对环境有害的催化剂(汞盐)或采用易挥发腐蚀性气体(例如HF)的反 应。这一方面需要特殊和昂贵的设备(PVDF或PTFE喷镀)，另一方面，当需 要保护环境时，还需要复杂的排放物的处理过程。
此外，应注意某些起始物料难以处理或操作上有危险的，需要用非常特 殊的设备。
构成本发明主题的方法能够以简单的方式和高的收率，从易得到的试剂 开始直接得到下式的卤代二氟乙酸烷基酯：
其中X表示氟、氯、溴或碘原子，
R表示含有1-10个，优选1-8碳原子的直链或支链脂族烃基。其 特征在于该方法包括：
1/在氧气和较少摩尔量p的至少一种化学游离基引发剂存在下，使下式 的1，1-二氟四卤代乙烷与一种醇ROH(III)进行接触：
CF2XCY2Z (II) 式(II)中X具有与式(I)中相同的含义，Y和Z可以相同或不同，它们表示溴、 氯或碘原子，ROH中R具有与式(I)中相同的含义，ROH/CF2XCY2Z摩尔比 不超过30，优选5-20；
2/加热步骤1得到的反应介质到至少40℃，优选60℃-80℃的温度；
3/在保持步骤2的温度的同时并始终在氧气存在下，连续输入或逐步加 入较多摩尔量q的至少一种化学游离基引发剂，使得摩尔比(p+ q)/CF2XCY2Z为0.01-0.2，优选0.05-0.1；
4/冷却反应介质至室温，随后通过蒸馏上述反应介质提取粗产物，随后 在脂族、环脂族或芳族溶剂存在下蒸馏上述粗产物；
5/回收卤代二氟乙酸烷基酯(I)。
本发明所述的粗产物应理解为是指含有水、过量ROH、卤代二氟乙酸 烷基酯(I)、未反应的1，1-二氟四卤乙烷(II)和各种副产物的混合物。粗产 物按重量计占反应介质的至少60％，优选70％。
本发明可用的1，1-二氟四卤乙烷的例子，可提出以下这些通式的化 合物：
CF2BrCCl2Br、CF2ClCCl2I、CF2BrCCl2BI、CF3CBr3。
所有这此化合物均可由已知方法得到，不构成本发明的主题。
若步骤1是在水存在下进行时，这并不偏离本发明的范围。水的用量可 在宽的范围内变化，可高达试剂总量的50％。
为举例说明可用于本发明的醇，可提到的是甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、 正丁醇或2-乙基己醇。
为举例说明可用于本发明的化学游离基引发剂，可提到的是过氧化氢、 有机过氧化物，例如过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰、过氧化乙酰环己磺酰、 过氧化异丁酰、过氧化二氯乙酰、过氧化三氯乙酰；有机氢过氧化物，例如 叔丁基过氧化氢、叔戊基过氧化氢、异丙基苯过氧化氢、萜烷过氧化氢；过 氧碳酸酯例如过氧碳酸乙基酯、过氧碳酸乙基己基酯、过氧碳酸异丙基酯、 过氧碳酸异丁基酯、过氧碳酸十六基酯、过氧碳酸环己基酯、过氧碳酸十四 基酯、过氧碳酸叔丁基环己基酯；过新癸酸(perneodecanoate)叔丁基酯、过新 癸酸枯基酯；过甲氧基乙酸叔丁基酯；过乙氧基乙酸叔丁基酯；偶氮化合物， 例如2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)、1，1-偶氮二(环己腈)、偶氮(异 丁腈)、2，2′-偶氮(2-甲基丁腈)。
在这些化学引发剂中，优选使用偶氮化合物，例如称为AIBN的偶氮二 异丁腈或称为AMBN的2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)。最优选使用AMBN。
根据本发明，在步骤1和2中可使用相同或不同的化学游离基引发剂， 但优选使用相同的引发剂。
根据本发明，表示化学游离基引发剂的较少摩尔量p应理解为是指不超 过该方法的步骤1和3中使用的总摩尔量p+q的40％，优选10％-20％。
作为能够与ROH和/或水形成共沸物的溶剂，可使用任何一种非醇溶剂 但它必须既不会与试剂(II)和(III)反应，又对形成的产物(I)没有干扰。
溶剂还必须在蒸馏的操作条件下是完全惰性的。为举例说明可用于本 发明的溶剂，可提到的是直链烷烃，例如己烷和庚烷；环烷烃，例如环己烷 和环庚烷；和芳烃，例如甲苯、苯、异丙苯和二甲苯。
根据本发明，相对于粗产物，溶剂的用量为50％-200％，优选60％ -100％重量。
本发明的方法可作变化，即在步骤1中可加入与步骤4中使用的溶剂相 同或不同的溶剂。在该变化方法中，通过蒸馏提取反应介质中的粗产物。
根据本发明，步骤3的持续时间可在很宽范围内变化，至少1小时，优 选为6-24小时。
根据本发明，反应在氧气或空气，或富氧空气或富氧惰性气体，例如氮 气或氩气存在下进行。本发明的方法中氧气的用量为每摩尔(II)至少使用1摩 尔氧气。
本发明的方法通常在常压(105Pa)下进行，但使用不同的压力，也并不脱 离本发明的范围。
本发明最适用于制备溴代二氟乙酸乙酯、氯代二氟乙酸乙酯和三氟乙酸 乙酯。
产物式(I)通常在能够使氧气充分分散在反应介质中的任何一种装置中 制备。
本发明的方法最通常是在垂直圆柱(玻璃)反应器中进行，该反应器带有 可循环热交换液体或冷却剂的夹套，装有与水力连接的上行冷凝器、浸渍管、 测温点和输入点，以及由孔板组成的底部使氧气可扩散进入反应器。
在反应器底部的孔板的孔隙率应当使氧气能够充分扩散到反应介质 中。
上述反应器可视情况安装或不安装搅拌器或循环回路。
式(I)产物最好是根据以下方法制备。将1，1-二氟四卤乙烷(II)、醇 ROH(III)、p量的化学游离基引发剂和非强制性的水在氧气流下输入上述反 应器中(所述氧气到达上述反应器的底部，通过在反应器底部的孔板)。
在仍存在氧气流的情况下加热该反应介质。
随后连续输入或逐步加入q量的化学游离基引发剂。
一旦添加完成后，冷却反应介质，然后进行第一次蒸馏，从而从反应介 质中提取如上定义的粗产物。接着该粗产物在能够与水和/或醇形成一种或多 种共沸物(二元和/或三元共沸物)的溶剂存在下进行蒸馏。接着纯化蒸馏过程 的残余物以回收卤代二氟乙酸烷基酯(I)，该纯化过程通常包括减压蒸馏。
可循环使用未转化的试剂，尤其是醇ROH和溶剂。
产物用气相色谱法分析，用核磁共振谱识别。
构成本发明目的的方法能够在温和的操作条件下，通过1，1-二氟四 卤乙烷和醇的简单反应，将该1，1-二氟四卤乙烷以高转化率转化成酯， 直接得到卤代二氟乙酸烷基酯(I)。此外，由产物组成的流出物，特别是溶剂， 还可视情况将其循环使用。
如下实施例说明本发明。
实施例1
将空气流以8l/h的流量通过一个分散器输入430ml管状反应器中，反应 器装有循环热交换液体的夹套、在反应器底部的气体分布器(烧结玻璃)、在 上述反应器较低部分的气体入口、与冷却盘连接的冷凝器、滴液漏斗、温度 探针和进料管，随后逐步加入如下物质：
-74.03g(即0.253mol)CF2BrCCL2Br，
-174.5g(即3.789mol)乙醇，这相当于乙醇/CF2BrCCl2Br摩尔比等于约 15，和
-486mg2，2′-偶氮二(2-甲基丁腈)，下文称为AMBN，用作化学 游离基引发剂。
混合物通过在夹套中循环的油加热至70℃。
保持空气流量8l/h和温度70℃ 12小时，在此期间，每2小时加入 486mgAMBN，即5×486＝2.430gAMBN(0.0126mol)。这相当于引发剂 /CF2BrCCl2Br摩尔比等于(0.0025+0.0126)/0.253＝0.0596。
通过用反应介质中取出的试样作气相色谱分析(GC)测定CF2BrCCl2Br的 转化率来控制反应进程。结果如下：
反应时间 CF2BrCCl2Br转化率
(小时) (％)
1 24
5 65
12 91
将反应介质冷却至室温，得到236.4g混合物，该混合物在装有定时器的 “Oldershaw”型20块板绝热式精馏柱进行蒸馏。
柱的底部温度上升至88℃，使柱达到平衡，在9/1回流比和在柱顶部温 度达到77.5℃从柱的顶部除去粗产物。在蒸馏8.小时50分钟后，停止蒸馏。
得到165.5g粗产物(按重量计约占进行蒸馏的反应混合物的70％)，其 中含有乙醇(按重量计40％)、溴二氟乙酸乙酯(按重量计19.57％)、水等等。
粗产物在100g环己烷存在下进行第二次蒸馏以除去水和乙醇。
使用如上相同的柱。
柱的顶部装有定时器和Florentine烧瓶以循环有机相(环己烷)。
柱的底部温度上升至90℃，使柱达到平衡。在62.1℃温度下在柱的顶 部蒸馏出水/乙醇/环己烷三元共沸物，随后在64.9℃和9/1回流比下蒸馏出 乙醇/环己烷二元共沸物。
然后蒸馏出过量环己烷。
在柱的底部得到的纯度为约95％的溴二氟乙酸乙酯(EBDFA)，在减压下 进一步进行蒸馏。
在57℃/58℃，在133.32Pa(100mmHg)下得到34g溴二氟乙酸乙酯蒸馏 物。
由GC测定的纯度为98.5％。
相对于使用的CF2BrCCl2Br，得到的溴二氟乙酸乙酯(纯度98.5％)的摩 尔收率为68％。
在Brucker AC300多核型仪器中用质子(1H)、碳13(13C)和氟19(19F)核磁 共振谱(频率，1H＝300.13MHz，13C＝75.45MHz和19F＝282.4MHz)鉴定 溴二氟乙酸乙酯。
NMR鉴定： ·13C NMR谱(溶剂＝CDCl3)
δa＝108.8PPM
δb＝159.5ppm
δc＝64.5ppm
δd＝13.5ppm ·19F NMR谱(溶剂＝CDCl3/外标：三氟乙酸)
δ(CF2Br)＝-16.8ppm
偶合常数JC-F＝314Hz
偶合常数JC-F＝31Hz
·1H NMR谱(溶剂＝CDCl3/内标：四甲基硅烷)
δ(CH2)＝4.42ppm
δ(CH2)＝1.40ppm。
实施例2
该方法在与实施例1中相同的设备中进行。
将空气流以8l/h的流量通过分散器注入，随后逐步加入如下物质：
-38g(即0.130mol)CF2BrCCl2Br，
-87.2g(即1.893mol)乙醇，这相当于乙醇/CF2BrCCl2Br摩尔比等于 14.56，和242.5mg(即0.0013mol)AMBN。
混合物通过在夹套中循环的油加热至70℃。
保持空气流量8l/h和温度70℃ 12小时，在此期间，以1.262g/h的流量 连续注入AMBN的乙醇储备溶液15.15g。
该溶液由1.248g(即0.0065mol)AMBN、9.7g乙醇和4.2g(即 0.243mol)CF2BrCCl2Br组成。
这相当于引发剂/CF2BrCCl2Br摩尔比等于：
(0.0013+0.0065)/(0.130+0.014)＝0.0542。
如实施例1，通过用反应介质中取出的试样作气相色谱分析(GC)测定 CF2BrCCl2Br的转化率来控制反应进程。
结果如下：
反应时间 CF2BrCCl2Br转化率
(小时) (％)
1 18
5 45
12 72
将反应介质冷却至室温。
得到131.5g混合物，该混合物根据实施例1的蒸馏条件处理。
第一次蒸馏后得到的粗产物(93g)在60g环己烷存在下进行第二次蒸 馏。
在减压蒸馏后得到的溴二氟乙酸乙酯具有与实施例1得到的相同的纯 度。
得到14.25g溴二氟乙酸乙酯，这相当于所用的总CF2BrCCl2Br的54％ 的摩尔收率。
实施例3
该方法用实施例1中同样的设备并根据相同的操作条件进行，只是使用 95％的乙醇。
试剂用量：
-37.12g(即0.127mol)CF2BrCCl2Br，
-93.21g95％乙醇，这相当于88.55g100％乙醇，即1.922mol和4.66g 水，
-242.5mg(即0.0013mol)AMBN。
空气流量是8l/h，温度为70℃，反应时间为12小时，在此期间，每2 小时加入242.5mgAMBN。
这相当于引发剂/CF2BrCCl2Br摩尔比等于
(0.0013+5×0.0013)/0.127＝0.0614。
如以上实施例中所述，通过测定CF2BrCCl2Br的转化率来控制反应进 程。
结果如下：
反应时间 CF2BrCCl2Br转化率
(小时) (％)
1 35
3 48
5 65
7 79
9 87
12 99
将反应介质冷却至室温。
得到119g混合物，该混合物根据实施例1的蒸馏条件处理。
第一次蒸馏后得到的粗产物(约85g)在70g环己烷存在下进行第二次蒸 馏。
在减压蒸馏后，得到15.2g溴二氟乙酸乙酯，纯度约98％，这相当于所 用的总CF2BrCCl2Br量的59％摩尔收率。
实施例4
本方法在与实施例1中相同的设备中进行。将空气流以8l/h的流量通过 分散器注入，随后逐步加入如下物质：
-37.21g(即0.127mol)CF2BrCCl2Br，
-144.08g(即1.90mol)异丙醇，这相当于异丙醇/CF2BrCCl2Br摩尔比等 于14.96，和
-244.6mg(即0.00127mol)AMBN。
混合物通过在夹套中循环的油加热至70℃。
保持空气流量8l/h和温度70℃7小时，在此期间，每2小时加入 242.6mgAMBN，即3×242.6＝727.8mgAMBN(0.00379mol)。这相当于引 发剂/CF2BrCCl2Br摩尔比等于：
(0.00127+0.00379)/0.127＝0.0398。
如实施例1，通过用反应介质中取出的试样作气相色谱分析(GC)测定 CF2BrCCl2Br的转化率来控制反应进程。
结果如下：
反应时间 CF2BrCCl2Br转化率
(小时) (％)
1 48
3 70
5 90
7 98
将反应介质冷却至室温。
得到142.3g混合物，该混合物根据实施例1的蒸馏条件处理。第一次蒸 馏后得到的粗产物(99.6g)在70g甲苯存在下进行第二次蒸馏。
在减压蒸馏后得到的溴二氟乙酸异丙基酯具有大于99％的纯度。
得到19.7g溴二氟乙酸异丙基酯，这相当于所用的总CF2BrCCl2Br量的 71％摩尔收率。
实施例5
本方法在与实施例1中相同的设备中进行。将空气流以16l/h的流量通 过分散器注入，随后逐步加入如下物质：
-35.31g(即0.12mol)CF2BrCCl2I，
-82.84g(即1.8mol)乙醇，这相当于乙醇/CF2BrCCl2I摩尔比等于15， 和
-0.1157g(即0.0006mol)AMBN。
混合物加热至71℃。
保持空气流量16l/h和温度71℃ 2小时，在此期间，每30分钟加入 0.1157gAMBN，即3×0.1157g＝0.3471gAMBN(0.0018mol)。这相当于引发 剂/CF2BrCCl2I摩尔比等于：
(0.0006+0.0018)/0.1195＝0.020。
2小时后CF2BrCCl2I的转化率为81％。
将反应介质冷却至室温。
得到117.1g混合物，该混合物根据实施例1的蒸馏条件处理。
第一次蒸馏后得到的粗产物(82g)在60g环己烷存在下进行第二次蒸 馏。
在减压蒸馏后得到的氯二氟乙酸乙酯具有约99％的纯度(由GC测定)。
得到的氯二氟乙酸乙酯(纯度：99％)的摩尔收率相对于所用的 CF2BrCCl2I为65％。
氯二氟乙酸乙酯13C、19F和1H NMR鉴定。
NMR鉴定： ·13CNMR谱(溶剂＝CDCl3)
δa＝116.9ppm
δb＝159.2ppm
δc＝64,5ppm
δd＝13.7ppm ·19FNMR谱(溶剂＝CDCl3/外标TEA)
δ(CF2Cl)＝-16.8ppm
J1C-F＝300Hz，J2C-F＝34.5Hz 1HNMR谱(溶剂＝CDCl3/内标TMS)
δ(CH2)＝4.4ppm
δ(CH2)＝1.4ppm。