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1、(10)申请公布号 CN 103980330 A (43)申请公布日 2014.08.13 CN 103980330 A (21)申请号 201410133407.1 (22)申请日 2014.04.04 C07H 15/14(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (71)申请人 济南圣泉唐和唐生物科技有限公司 地址 250204 山东省济南市章丘市刁镇圣泉 化工工业园 (72)发明人 孟庆文 张雷 孔令华 索晨苏 赵海峰 (74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所 37218 代理人 李桂存 (54) 发明名称 一种异硫脲氢溴酸盐的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及糖化。
2、合物领域， 具体涉及一种合 成异硫脲氢溴酸盐的方法。室温加入醋酐和催 化剂， 加入 D- 半乳糖， 反应完成后， 加入溴化氢 醋酸溶液， 反应完成后， 将反应液滴加入 60-65 的硫脲和乙腈溶液中， 控温反应， 经过后处理得 到纯度 99% 以上的 2-S-(2,3,4,6- 四 -O- 乙酰 基 -D- 吡喃半乳糖基 )-2- 异硫脲氢溴酸盐。 本发明方法通过一步反应法合成该化合物， 操作 简单， 原料易得， 节约了操作成本和物料。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3。
3、页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103980330 A CN 103980330 A 1/1 页 2 1. 一种异硫脲氢溴酸盐的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： a） 室温下将醋酐和催化剂混合， 搅拌下加入 D- 半乳糖， 控温反应得到五乙酰基半乳糖 溶液 ； b） 将卤化氢醋酸溶液加入到五乙酰基半乳糖溶液中， 控温反应得到卤代四乙酰半乳 糖溶液 ； c） 将卤代四乙酰半乳糖溶液滴加入热的硫脲溶液中， 控温反应， 反应完成后， 降温析 晶， 离心干燥即得产品。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述醋酐 ： 催化剂 ： D- 半乳糖 ： 卤化氢醋 酸 ： 硫脲的摩尔。
4、比为 5.5-6 : 0.03-0.05 : 1: 1.5-1.6: 1.1-1.3。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 a 中催化剂为高氯酸。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 a 中反应温度为 20-25， 反应时间为 1-1.5 小时。 5. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 b 中反应温度为 15-20， 反应时间为 0.5-1 小时。 6. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 c 中反应温度为 60-70， 反应时间为 0.5-1 小时。 7. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 c 中热的硫脲溶液温度为 。
5、60-65。 8. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于步骤 c 中干燥过程温度为 65-75， 析晶温 度为 0-5。 9.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于步骤c中硫脲溶液中溶剂为乙腈， 硫脲与乙 腈摩尔比为 1: 30-35。 权 利 要 求 书 CN 103980330 A 2 1/3 页 3 一种异硫脲氢溴酸盐的制备方法 0001 技术领域 本发明涉及糖化合物合成技术领域， 具体涉及一种异硫脲氢溴酸盐的制备方法。 0002 背景技术 2-S-(2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 -D- 吡喃半乳糖基 )-2- 异硫脲氢溴酸盐， 英文名称 ： 2-S-(2,3,4,6-Te。
6、tra-O-Acetyl-D-galactopyranosyl)-2-isothiuranium Hydrobromide， 分子式 C15H23BrN2O9S， 结构式如下 ： 糖类化合物是自然界分布最广泛、 数量最多的有机化合物， 有单糖、 寡糖、 淀粉、 半纤维 素、 纤维素、 复合多糖， 以及糖的衍生物 ； 糖类化合物是一切生物体维持生命活动所需能量 的主要来源， 它不仅是营养物质， 而且有些还具有特殊的生理活性。因此， 糖苷类物质在医 学上和工业上都具有很大的使用价值。2-(-D- 吡喃乙酰半乳糖基 )-2- 异硫脲氢溴酸盐 是合成硫代糖苷很重要的一种中间体， 因此该化合物的经济合成。
7、具有重要的意义。 0003 在现有技术中， 有文献 （ “2,3,4,6-四-O-乙酰基-1巯基-吡喃葡萄糖的合成.化 学与粘合， 2007,29(3):189-192 贾永林 , 李斌 , 邴柏春 .” ） 报道 2-S-(2,3,4,6- 四 -O- 乙 酰基 -D- 吡喃葡萄糖基 )-2- 异硫脲氢溴酸盐的合成方法是， 以 D- 葡萄糖为原料， 先合成五乙酰基葡萄糖， 再和溴素、 冰醋酸合成溴代葡萄糖， 然后再和硫脲反应制得 2-S-(2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 -D- 吡喃葡萄糖基 )-2- 异硫脲氢溴酸盐。中国专利公开 号为 CN102627674A 公开了一种 “一种硫代。
8、糖苷化合物的制备方法” ， 该发明也是先由乙酰 糖制备卤代乙酰糖， 再和硫脲反应制备 S- 糖基异硫脲卤代物。此路线需先制备五乙酰糖和 卤代糖， 需要三步反应， 而且卤代糖易变质， 导致收率较低。 发明内容 0004 为了解决以上现有技术中 S- 糖基异硫脲卤代物制备中存在的使用易变质的溴代 糖， 中间处理步骤多， 操作繁杂的现状， 本申请借鉴前人的经验， 通过改变加料方式及体系 温度， 提供了一种采用一步法、 操作简单经济的， 收率高且适于工业化生产的异硫脲氢溴酸 盐的制备方法。 0005 本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的 : 一种异硫脲氢溴酸盐的制备方法， 包括以下步骤 ： 。
9、a） 室温下将醋酐和催化剂混合， 搅拌下加入 D- 半乳糖， 控温反应得到五乙酰基半乳糖 溶液 ； b） 将卤化氢醋酸溶液加入到五乙酰基半乳糖溶液中， 控温反应得到卤代四乙酰半乳 糖溶液 ； c） 将卤代四乙酰半乳糖溶液滴加入热的硫脲溶液中， 控温反应， 反应完成后， 降温析 说 明 书 CN 103980330 A 3 2/3 页 4 晶， 离心干燥即得产品。 0006 所述的方法， 优选所述醋酐 ： 催化剂 ： D- 半乳糖 ： 卤化氢醋酸 ： 硫脲的摩尔比为 5.5-6 : 0.03-0.05 : 1: 1.5-1.6: 1.1-1.3。 0007 所述的方法， 优选步骤 a 中催化剂为。
10、高氯酸。 0008 所述的方法， 优选步骤 a 中反应温度为 20-25， 反应时间为 1-1.5 小时。 0009 所述的方法， 优选步骤 b 中反应温度为 15-20， 反应时间为 0.5-1 小时。 0010 所述的方法， 优选步骤 c 中反应温度为 60-70， 反应时间为 0.5-1 小时。 0011 所述的方法， 优选步骤 c 中热的硫脲溶液温度为 60-65。 0012 所述的方法， 优选步骤 c 中干燥过程温度为 65-75， 析晶温度为 0-5。 0013 所述的方法， 优选步骤 c 中硫脲溶液中溶剂为乙腈， 硫脲与乙腈摩尔比为 1: 30-35。 0014 有益效果 ： 本。
11、发明方法仅通过一步法反应， 改变加料方式和体系温度， 制备纯度 99% 以上的产品， 无需三步反应， 有效地提高了生产安全系数 ； 操作简单， 原料易得， 节约了 操作成本和物料， 得到的产品得率高、 纯度高。 附图说明 0015 图 1 为实施例 1 得到的产物的 HPLC 谱图， 图 2 为实施例 1 得到的产物的核磁共振氢谱图。 具体实施方式 0016 为了进一步的了解本发明， 下面结合具体实施例对本方案的过程进行描述， 但是 应当理解， 这些描述只是为了进一步的说明本发明的特征和优点， 而不是对本发明权利要 求的限制。 0017 实施例 1 5.5:0.03:1:1.5:1.1 a） 。
12、室温反应器内加入5.5mol醋酐和0.03mol高氯酸， 控温在20-25下加入1molD-半 乳糖， 反应 1 小时， 通过 TLC 检测反应终点， b） 反应器内加入溴化氢摩尔量为 1.5mol 的 33% 的溴化氢醋酸溶液， 控制反应温度在 15， 反应 0.5 小时， 通过 TLC 点板检测反应终点， c） 将上述反应液滴加入 65的摩尔量为 1.1mol 的硫脲和 30mol 的乙腈中， 控制反应 温度在 70， 反应 0.5 小时， 通过 TLC 点板检测反应终点。 0018 降温控制温度在0下析晶2小时， 离心65干燥后得到固体0.752mol， 产品得率 为75.2%， 纯度为。
13、99.37%， 见图1， 核磁共振氢谱图见图2， 结果表明， 本发明得到的反应产物 为 2-S-(2,3,4,6- 四 -O- 乙酰基 -D- 吡喃半乳糖基 )-2- 异硫脲氢溴酸盐。 0019 实施例 2 5.5 :0.04 : 1: 1.5: 1.2 a） 室温反应器内加入5.5mol醋酐和0.04mol高氯酸， 控温在20-25下加入1molD-半 乳糖， 反应 1 小时， 通过 TLC 检测反应终点， b） 反应器内加入溴化氢摩尔量为 1.5mol 的 33% 的溴化氢醋酸溶液， 控制反应温度在 20， 反应 0.5 小时， 通过 TLC 点板检测反应终点， c） 将上述反应液滴加入 。
14、60的摩尔量为 1.2mol 的硫脲和 30mol 的乙腈中， 控制反应 说 明 书 CN 103980330 A 4 3/3 页 5 温度在 60， 反应 0.5 小时， 通过 TLC 点板检测反应终点。 0020 降温控制温度在0下析晶2小时， 离心65干燥后得到固体0.744mol， 产品得率 为 74.4%， 纯度为 99.39%。 0021 实施例 3 6 :0.03 : 1: 1.5: 1.2 a） 室温反应器内加入 6mol 醋酐和 0.03mol 高氯酸， 控温在 20-25下加入 1molD- 半 乳糖， 反应 1.5 小时， 通过 TLC 检测反应终点， b） 反应器内加入。
15、溴化氢摩尔量为 1.5mol 的 33% 的溴化氢醋酸溶液， 控制反应温度在 15， 反应 1 小时， 通过 TLC 点板检测反应终点， c） 将上述反应液滴加入 65的摩尔量为 1.2mol 的硫脲和 32mol 的乙腈， 控制反应温 度在 65， 反应 0.5 小时， 通过 TLC 点板检测反应终点。 0022 降温控制温度在0下析晶2小时， 离心65干燥后得到固体0.739mol， 产品得率 为 73.9%， 纯度为 99.38%。 0023 实施例 4 6 :0.05 : 1: 1.6: 1.3 a） 室温反应器内加入 6mol 醋酐和 0.03mol 高氯酸， 控温在 20-25下加。
16、入 1molD- 半 乳糖， 反应 1.5 小时， 通过 TLC 检测反应终点， b） 反应器内加入溴化氢摩尔量为 1.5mol 的 33% 的溴化氢醋酸溶液， 控制反应温度在 15， 反应 1 小时， 通过 TLC 点板检测反应终点， c） 将上述反应液滴加入 60摩尔量为 1.2mol 的硫脲和 32mol 的乙腈中， 控制反应温 度在 70， 反应 0.5 小时， 通过 TLC 点板检测反应终点。 0024 降温控制温度在0下析晶3小时， 离心75干燥后得到固体0.760mol， 产品得率 为 76.0%， 纯度为 99.42%。 0025 实施例 5 对照实施例 a） 室温反应器内加入。
17、6mol醋酐和0.04mol高氯酸， 控制温度20-25下加入1molD-半 乳糖， 反应完成后， 加入 10mol 的去离子水， 析出黄色固体， 经过 6mol 的丙酮重结晶得到 0.87mol 的五乙酰半乳糖 ； b） 反应器内加入溴化氢摩尔量为 0.87mol 的 33% 的溴化氢醋酸溶液， 控制反应温度在 15， 反应 1 小时， 反应完成后滴加 10mol 的 0-5的去离子水搅拌 2 小时， 用 4mol 的二氯 甲烷萃取水层， 有机相用 8mol 去离子水洗涤有机相三次， 分出有机相浓缩， 加入 0.8mol 叔 丁基甲基醚和 1.2mol 的异己烷混合液结晶， 处理得到 0.78mol 的溴代乙酰半乳糖 ； c） 上述反应液加入 1.2mol 的硫脲和 32mol 的乙腈中， 控制反应温度在 70， 反应 0.5 小时， 通过 TLC 点板检测反应终点。降温控制温度在 0下析晶 3 小时， 离心 75干燥后得 到固体 0.65mol， 产品得率为 65.0%， 纯度为 99.04%。 说 明 书 CN 103980330 A 5 1/2 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 103980330 A 6 2/2 页 7 图 2 说 明 书 附 图 CN 103980330 A 7 。