格氏试剂的制备方法和新格式试剂 本发明涉及含有一个被保护的醛官能团的格氏试剂的制备方法以及这类新格氏试剂。
格氏试剂是有机合成的重要中间体，它能使不同类型的官能团引入分子中。许多活性成分可以通过这种方法制备。
可是，起始化合物并不是在每种情况下都能直接转变成格氏试剂的。有些官能团，例如醛官能团是与格氏化作用不相容的。如果这样的官能团存在于分子中，而且在格氏合成步骤中要保留下来的话，那么这种基团就要通过适当的化学衍生化来保护。格氏合成步骤后，这种衍生作用必须被转换，原来的官能团被恢复。为此，在格氏反应前，醛基通常通过与醇或原酯反应转化成缩醛，这些缩醛以后再通过酸解裂开。例如，4-溴苯甲醛被保护成二乙基乙缩醛，然后与硼酸三丁基酯反应转化成格氏试剂，得到4-甲酰基苯基硼酸(4-formylbenzeneboronic acid)(Chem.Ber.123,1841-1843(1990))，在合成构成医药活性成分的二芳基主链的结构单元时，这是经济上感兴趣的事(EP-A 757982)。
最近叙述了能将氯代芳烃转化成格氏试剂的方法(WO98/02443)。可是，氯代芳烃的反应性比溴代芳烃低，这意味氯代芳烃常常不能直接转化成格氏试剂。所以，在WO 98/02443的方法中，另加一种过渡金属的无机格氏试剂作为催化剂。这个方法一般应用于没有醛基的氯代芳烃。从对氯苯甲醛和N，N’-二苄基乙二胺制备的2-(4-氯苯基)-1，3-咪唑啉的格氏化是在WO 98/02443文献(其中实施例16)中仅有的一个。格氏化和接着的制备步骤都获得好收率。这种合成路线的缺点是采用三烷基化的乙二胺作为保护剂。这类二胺与其它保护剂相比是非常昂贵的，而且不能直接得到工业量的产品。保护基团保留在下一步反应的分子中，而在进一步地复杂反应步骤中又必须被移去。
因此试图采用通常的醛基保护剂来进行这种方法，首先对氯苯甲醛与原甲酸三乙酯反应生成对氯苯甲醛的二乙基乙缩醛，并对它进行格氏化。可是只有34％的对氯苯甲醛的二乙基乙缩醛转化成格氏试剂(见对比实施例1)。对氯苯甲醛与1，3-丙二醇产生2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环的反应没有给出产生对氯苯甲醛的格氏试剂的可采用的路线，因为二氧戊环证明不能进行格氏化(见对比实施例2)。由此可以得出结论，缩醛保护剂对于通过WO 98/02443的方法将氧化芳烃转化为格氏试剂是不适合的。
因此，仍然需要一种含有被保护的醛官能团的格氏试剂的制备方法，其中，不仅从含溴的，而且主要是从含氯的醛出发是可能的，并且能采用的保护剂是低成本、能工业量的得到，并能采用简单的方法再被裂解出。
现在我们已经发现了一种含有被保护的醛基的格氏试剂的制备方法，其特征是，首先一种卤代醛与仲单胺反应制备开链的缩醛胺(aminal)，然后采用金属镁使后者转化成格氏试剂。
对于本发明的方法，适合的仲单胺例如式(Ⅰ)所示
其中，R1和R2是相贩或不同的，各自为直链或支链的C1-C10烷基或烯基，或C1-C6芳基，该芳基可被多至3个C1-C4烷基任意选择取代。
适合的仲单胺也可以是式(Ⅱ)所示的环胺：
其中，m和n彼此独立地为0，1或2，m+n的和至少为1，和
X为氧或CH2基。
优选的式(Ⅰ)胺，其中，R1和R2是相同的直链C1-C4烷基或苯基，优选的式(Ⅱ)胺，其中m和n各为2。
特别优选的胺是二甲胺和吗啉。
仲单胺，特别是烷基仲胺，可任意选择采用其水溶液，优选浓水溶液。
对于本发明的方法，适合的卤代醛是例如含有1至3个卤原子的直链或支链的C2-C25烷基醛和含有1至3个卤原子的C6-C10芳基醛。卤原子可以是例如氯、溴和/或碘，优选是氯和/或溴，特别优选是氯。优选仅有一个卤原子存在于卤代醛中。作为卤代醛，优选苯甲醛，特别是氯代苯甲醛，更特别是对氯苯甲醛。
从卤代醛和仲单胺制备开链缩醛胺可以按照本来已知的方法(见，如J.Am.Chem.Soc.77,1114-1116(1955)和71,2271-2272(1949)和Synthesis 1993,705-713)，或类似的方法进行。一种可能的程序可能包括，例如，对于每摩尔卤代醛，使用至少2摩尔，优选2.1至5摩尔的仲单胺，并共沸蒸去反应生成的水和适当的溶剂，或采用吸水剂(例如碳酸钾或硼酐)将水除去。
适当的反应温度，例如在-30至+150℃，制得的开链缩醛胺可以采用各种方法，例如萃取、蒸馏或结晶的方法分离出来。
为了澄清，要指出“开链缩醛胺”一词的意义是两个氮原子不是互相连成桥的缩醛胺。例如式(Ⅲ)显示的开链缩醛胺，而式(Ⅳ)显示的是成桥的缩醛胺。
通过开链缩醛胺与金属镁反应转化成格氏试剂。对于更高反应性的开链缩醛胺，其中格氏化反应发生在溴原子或碘原子的情况下，通过本来已知的方法来制备格氏试剂是可能的，(见，如OrganiKum，16th Edition,VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften,Berlin1986,P.495 et seq.)。在此方法中，开链缩醛胺，例如可以在从-20℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下，优选在0℃和100℃之间，与在醚溶剂。或在醚与烃的混合溶剂中的镁屑或镁粉反应。适合的醚是，例如，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，乙醚，特丁基甲基醚和二甲氧基乙烷，适合的烃是，例如，甲苯，环己烷，己烷和庚烷。优选采用四氢呋喃或四氢呋喃/甲苯混合物。在格氏化发生在氯原子上的开链缩醛胺的情况下，例如在WO 98/02443中所叙述的方法中，催化活化镁是必须的。
为格氏反应用的镁以市面可买到的镁屑的形式或粉末的形式来使用，用量基于卤代化合物，为1.05至2摩尔当量。为了起动反应的适当的活化剂是，例如元素碘或低级代烷烃，优选溴乙烷或1，2-二溴乙烷。格氏试剂的制备一般在0℃和溶剂的沸点之间，通过加入卤代化合物控制计量的方法和有选择的后反应来进行。所得的格氏试剂的溶液或悬浮液(可以任选地除去过量的镁)可以不经进一步处理在下一步使用。
格氏试剂的制备，作为下一步反应通常接着与视电子试剂的反应。可能的视电子试剂是例如环氧化物，酰氯、酯、硼酸酯、酰胺，酸酐和三烷基氯硅烷，以及含有C=X多键的分子，例如醛、酮或腈(见，例如Handbook of Grignard Reagents,Marcel DekkerVerlag,New York,1996,Part V1)。
在格氏试剂的反应进行之后，开链缩醛胺的裂解与合成一样容易，结果重新形成醛官能团。格氏试剂与视电子试剂反应后，在水相中的水解处理过程中，设pH例如为5至1的弱酸性，缩醛胺可直接并完全地被裂解。在这一点上，这是很有好处的，不仅反应混合物的处理和保护基的裂解可以在同一步进行，而且消除了在弱酸性水相中胺的累积，而所需要的反应产品通常是在有机相中。在该方法中，有可能同时进行从反应混合物中分出产品和从产品中去除保护基。
因此，在一种实际理想的方法中，开链缩醛胺满足了对于保护剂的要求：它们是低成本的，容易接上也容易除去，以被保护化合物所需要的合成有好的收率。使用这样一种保护剂，甚至可以在没有如WO98/02443所述特殊活化的情况下，将被保护的对氯苯甲醛定量地转化成相应的格氏试剂。
非常惊奇的是采用本发明的方法时这些优点都可以实现，因为开链缩醛胺甚至在有时非常激烈的格氏化条件下仍然足够稳定。这种稳定性没有预料到，因为开链缩醛胺缺乏存在于已知桥型缩醛胺中的杂环的稳定作用。
在本发明的方法中，用于形成开链缩醛胺的仲单胺的回收是多余的，因为这些化学品可以低成本得到。在采用对称的乙二胺和形成桥型缩醛胺作为保护基的已知方法的情况下，这是不可能的，因为这儿对称的乙二胺由于成本的原因必须回收。
采用本发明的方法，这是可能的，以特别好的方法，将4-氯苯甲醛转变成相应的开链缩醛胺，再将后者定量地转变成相应的格氏试剂。在格氏试剂的各步反应中都可实现好的收率。
可以通过本发明的方法制备的许多格氏试剂是新的。因此本发明也涉及式(Ⅴ)和(Ⅵ)的格氏试剂。
其中，R1和R2与式(Ⅰ)中的含义相同，m，n和x与式(Ⅱ)中的含义相同。
Hal是氯或溴。
优选的式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物是其中所用的符号具有在式(Ⅰ)和式(Ⅱ)中分别给出的优选含义的化合物。
根据本发明的特别优选的格氏试剂是4-(二(二甲胺基)-甲基)-苯基氯化镁和4-(二吗啉基甲基)苯基氯化镁。
本发明的格氏试剂的制备方法以及它们的应用叙述于上面详细说明中和以下实施例中。
如果需要，式(Ⅴ)和(Ⅵ)化合物可以通过，例如过滤在冷却制备的反应混合物中形成的结晶沉淀而被分离。这些化合物一般可以制备过程中形成的反应混合物形成再使用。任意选择地接着除去过量的镁和用适当的溶剂稀释。
实施例
所有的制备反应和格氏试剂的反应都在干燥四氢呋喃(水含量低于0.02％，重量计)中，在氩气保护下进行。
实施例1
1-氯-4-(二吗啉基)甲基苯
在水分离器中，将在260g甲基环己烷中的70g对氯苯甲醛和105g吗啉加热至沸腾。经过45分钟，共沸分出8.4ml水。该混合物在缓慢搅拌下放置至冷却。在58℃，给该溶液接钟，极细的结晶慢慢沉淀析出。该混合物在冰浴中冷至+5℃搅拌后1小时之后，吸滤掉已经沉淀出的固体。白色产品用2×50ml甲基环己烷洗涤，并在20℃和100mbar的干燥箱中过夜。得到129.2g产品，为白色结晶(理论量的87％)。
以类似的方法，从4-溴苯甲醛和吗啉，以环己烷作溶剂得到1-溴-4-(二吗啉基)苯，收率94％。
实施例2
1-氯-4-(二(二甲胺基)甲基)苯
将373g60％(重量计)的二甲胺水溶液加到291g 4-氯苯甲醛中。将该混合物加热到50℃，此间所有的固体溶解，并在50-55℃搅拌3小时。然后将温度升至100℃(浴温)15分钟。搅拌下在2.5小时内令该混合物慢慢放置冷至室温。然后往所得反应混合物中加入150g碳酸钾，在加入450ml石油醚后分出上层有机相，水相用100ml甲苯萃取。合并的有机相用碳酸钾干燥，蒸去溶剂，残留物进行减压分馏。在80℃和0.8mbar蒸出产品。得到产品345.4g，为浅黄色油(理论量的78％)。
实施例3
4-(二(二甲胺基)甲基)苯基氯化镁
4g在20ml四氢呋喃中的镁粉(φ小于0.1mm)在60℃用0.25ml溴乙烷活化。然后，在1小时之内滴加在80ml四氢呋喃中的26.59gl-氯4-(二(二甲胺基)甲基)苯(在实施例2中得到)，该混合物在60℃再搅拌4小时。在冷却过程中，一些格氏试剂沉淀析出。
为了检查金属化作用，从所得的格氏试剂悬浮液中取出样品，并用1M盐酸水溶液水解，分出水相，用特丁基甲基醚萃取，合并的有机相用Na2SO4干燥，用GC分析。在此方法中，格氏试剂转变成苯甲醛，而未反应的缩醛胺被裂解回氯代苯甲醛。在GC分析中，仅发现苯甲醛，这说明已完全金属化。
实施例4
4-(二(二甲胺基)甲基)苯基溴化镁
4g镁屑用20ml四氢呋喃复盖，加入一颗碘结晶。然后在23℃，开始滴加42.66g 1-溴-4-(二(二甲胺基)甲基)苯在80ml四氢呋喃中的溶液。加入20ml溶液后，将混合物加热到60℃，再加入几滴溴乙烷，结果反应开始。在非经常的冷却下滴加剩余的溶液，以使温度保持在约40℃。当计量加料完成后，除去冷却浴，结果温度再升至58℃，该混合物再搅拌1小时，在此期间一些格氏试剂渐渐析出，为细橙色沉淀为了完全金属化作用。随后将混合物在50℃再搅拌一段时间。在水解样品的GC分析中，仅发现苯甲醛，正如在实施例3中所解释的，表示已完全金属化。
转化为格化试剂的结果，在7.45ppm缩醛胺的芳香基质子的1H-NMR信号(双峰，3JHH=8Hz，在附加毛细管中在1H-THF对D2O标准测定)位移7.0ppm。在7.8ppm的1H-NMR信号(双峰，3JHH约6.5Hz)实际上不变。由在1H-THF中的上请格氏溶液测定。
实施例5
4-(二吗啉基甲基)-苯基氯化镁
类似于实施例3，将3.35g在20ml四氢呋喃中的镁粉用0.25ml乙烷活化，然后在40℃激烈搅拌下加入375mg无水氯化铁。40分钟后，将混合物加热至60℃，然后在80分钟内滴加37.1g在85ml四氢呋喃中的1-氯-4-(二吗啉基甲基)苯(由实施例1得到)。接着再搅拌该混合物35小时。水解样品的GC分析展现91.1％面积的苯甲醛和3.1％面积的4-氯苯甲醛。金属化作用实际上已经完全。
实施例6
4-三甲基硅烷基苯甲醛
在35分钟内，冰冷却至20至28℃的情况下，将19.5ml三甲基氯硅烷在50ml四氢呋喃中的溶液滴加到在实施例5中得到的格氏试剂悬浮液中。放置该混合物，使之升至室温，然后搅拌16小时。用50ml冰水使所得的黑色溶液慢慢水解，然后用60g 2M硫酸水溶液将pH调节至4.5。分离所形成的各相，水相用50ml特丁基甲基醚萃取3次。合并的有机相用10ml饱和氯化钠水溶液洗涤，蒸去溶剂。得到22.1g红褐色油，根据GC-MS，该产品含有96％的4-三甲基硅烷基苯甲醛，相应于理论量的95％。
实施例7
4-甲酰基苯基硼酸
将在实施例3中得到的格氏试剂完全溶解在85ml二甲氧基乙烷中，从过量镁中倾倒出，并放在滴液漏斗中。在40分钟内，将该溶液滴加到恒温在-60℃，已加有14ml四氢呋喃的烧并中，同时加入14ml硼酸三甲酯在5ml四氢呋喃中的溶液。然后移走冷却浴，该混合物再搅拌1小时。用121g 2摩尔硫酸水溶液水解所得的糊状物。当反应混合物不再含有任何固体成分时，分出有机相，并通过蒸去溶剂浓缩至1/3，通过加入280g 1摩尔盐酸，在搅拌下沉淀出产品。过滤得到13.6g产品，为淡黄色粉末，根据HPLC，该产品含量为96％(重量计)，相应于理论量的70％的收率。
实施例8
1-(4-甲酰基苯基)丁醇-1
在40分钟内，15℃下，将9g丁醛在50ml四氢呋喃中的溶液滴加到实施例5所得格氏试剂的悬浮液中。然后放置该混合物使升温至室温，再搅拌16小时。然后在冰冷却下首先用50ml水水解反应混合物，然后用122g 2M硫酸水溶液将pH调节至3。从水相分出有机相，水相用50ml特丁基甲基醚萃取2次，合并有机相，用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂得到21．56g产品，为浅红色油。根据GC，产品含量占62％面积，相应于理论量的60％的收率。
对比实施例1
对氯苯甲醛的二乙基乙缩醛的格氏化
在20ml四氢呋喃中的6.5g镁粉用0.5ml溴乙烷活化，并在50℃、激烈搅拌下加入750mg Fe(Ⅱ)Cl2(无水)。1.5小时后，在2.5小时内滴加在150ml四氢呋喃中的56.67g 4-氯苯甲醛二乙基乙缩醛，然后该混合物在50℃再搅拌3小时。水解样品的GC分析显示苯甲醛含量34％，4-氯苯甲醛含量58％。这意味着只有34％的原料进行了格氏化。
对比实施例2
2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环的格氏化
在以对比实施例1类似的方法使2-(4-氯苯基)-1，3-二氧戊环金属化的试验中，要得到格氏化合物是不可能的。水解样品的GC分析显示仅有0.1％的苯甲醛。