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1、(10)授权公告号 CN 102060849 B (45)授权公告日 2013.04.03 CN 102060849 B *CN102060849B* (21)申请号 201110000628.8 (22)申请日 2011.01.04 C07D 403/12(2006.01) A61K 31/4178(2006.01) A61P 39/00(2006.01) (73)专利权人 中国人民解放军第四军医大学 地址 710032 陕西省西安市长乐西路 17 号 (72)发明人 文爱东 孙晓莉 郭国祯 王海波 秦向阳 陈惠 (74)专利代理机构 西安西达专利代理有限责任 公司 61202 代理人 谢钢。
2、 (54) 发明名称 双功能辐射损伤防护药物 (57) 摘要 本发明公开了一类针对电离辐射和非电 离辐射的双功能辐射防护药物， 该类药物合 成方法简便， 分子中含有氮氧自由基结构单 元， 能有效消除电离辐射和非电离辐射对机体 产生的有害影响， 具有双重防护和治疗作用。 (51)Int.Cl. 审查员 杨志培 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 9 页 1/1 页 2 1. 通式 （I） 表示的化合物， 结构中 R1R5以及 R1 R4 分别独立的选自 H、 OH、 OCH3、 NO2、 卤素。 2. 根据权利要。
3、求 1 所述的化合物， 其特征在于 ： R1R5中任意四个取代基为氢。 3. 根据权利要求 2 所述的化合物， 其特征在于 ： R1 R4 中至少任意三个取代基为氢。 4. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于 ： R1R5中任意三个取代基为氢。 5. 根据权利要求 4 所述的化合物， 其特征在于 ： R1 R4 中至少任意三个取代基为氢。 6. 根据权利要求 1 至 5 任意之一所述的化合物， 其特征在于 ： 卤素为 F、 Cl 或 Br。 7. 权利要求 1 所述化合物的合成方法， 包括下述步骤 ： 。 8. 权利要求 1 所述化合物在制备防治电离辐射及非电离辐射损伤药物中的应用。。
4、 9. 权利要求 1 所述化合物在制备治疗电离辐射及非电离辐射损伤药物中的应用。 10. 一种药物组合物， 其含有权利要求 1 至 5 任意之一所述的化合物， 以及一种或多种 药物载体或赋形剂。 权 利 要 求 书 CN 102060849 B 2 1/9 页 3 双功能辐射损伤防护药物 技术领域 0001 本发明提供一类双功能辐射损伤防护药物， 可用于多种民用领域以及军事领域的 辐射防护， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 电磁辐射又称电子烟雾， 是能量以电磁波形式从辐射源发射到空间的现象。电磁 辐射包括非电离辐射和电离辐射。电磁辐射所产生的能量， 取决于频率的高低。频率愈高， 能量愈。
5、大。频率极高的 X 光和 射线能使原子和分子电离， 故被称为电离辐射 ； 而频率较 低的电磁辐射不能破坏分子中的化学键， 故被称为非电离辐射。 随着现代科技的飞速发展， 电磁辐射广泛存在于许多领域， 成为的 “隐形污染源” ， 严重威胁着人类的健康。 0003 在军事医学领域 ： 未来战争的首要威慑是核武器， 除了瞬时的冲击波造成杀伤力 外， 核武器能发射出穿透力极强的 射线、 射线和中子流等会引起严重的急慢性 “射线 病” ， 如广岛、 长崎原子弹爆炸后， 十余万人在战后因患 “射线病” 相继死亡。核武器的辐射 防护是一个很难解决的军事医学课题。 0004 在航空航天领域 ： 太空存在着高能。
6、粒子组成的宇宙射线， 密度大、 穿透性极强。航 天飞行脱离了地球磁场的自然防护， 且宇航员要在太空深部空间滞留， 受到的辐射剂量更 大， 宇宙线辐射成为威胁宇航员健康甚至生命安全的至关重要的因素。 0005 在民用领域 ： 我国电磁辐射环境污染源严重， 可以说 “我们生活在一个巨大的微波 炉中。 ” 辐射的污染源包括 ： (1) 电脑、 电视、 音响、 微波炉、 电冰箱等 ； (2) 手机、 传真机、 通讯 站等通讯设备 ； (3)高压电线以及电动机、 电机设备等 ； (4)飞机、 电气铁路等; (5)广播、 电 视发射台、 手机发射基站、 雷达系统等 ； (6) 电力产业的机房、 卫星地面工。
7、作站等 ； (7) 应用 微波和 X 射线等的医疗设备等。 0006 人体生命活动对环境的电磁波非常敏感， 因此， 电磁辐射可以对人体造成影响和 损害。 轻度的电磁辐射会使人体出现头晕、 疲乏无力、 记忆力衰退、 食欲减退等临床症状 ； 长 时间、 大剂量的电磁辐射人体会发生病变 ：（1） 心血管疾病、 糖尿病、 癌突变、 的主要诱因 ； （2） 对人体生殖系统， 神经系统和免疫系统造成直接伤害 ；（3） 造成孕妇流产、 不育、 畸胎等 病变的诱发因素 ；（4） 影响儿童发育、 肝脏造血功能下降， 儿童患白血病 ；（5） 影响人体性功 能和生殖能力。因此， 辐射防护研究迫在眉睫。药物防护， 是。
8、一种经济、 方便、 行之有效的手 段。 0007 目前研究的辐射药物防护剂种类主要有 ： 氨巯基化合物、 雌激素类化合物、 天 然植物成份等， 但存在毒副作用大， 疗效不理想等问题。如美国 FDA 批准上市的氨磷汀 (WR2721)， 发挥疗效所需剂量接近于毒性剂量， 严重限制了其推广使用。迄今为止， 国内外 尚无一个理想的辐射防护剂。 0008 本发明提供了一类针对电离辐射非电离辐射的双功能辐射防护药物结构， 可用于 军事医学、 航天医学等特殊领域， 也可以用于射线诊疗、 核工业防护等领域， 具有重要的军 用、 民用意义。 说 明 书 CN 102060849 B 3 2/9 页 4 发明内。
9、容 0009 本发明的目的是提供一类针对电离辐射和非电离辐射的双功能药物及其合成方 法。 0010 通式 （I） 表示的药物结构， 0011 0012 结构中 R1R5以及 R1 R4 分别独立的选自 H、 OH、 OCH3、 NO2、 卤素。 0013 上述药物结构中， 一种优选的方案是 ： R1R5中任意四个取代基为氢， 例如R2为OH， R1、 R3、 R4、 R5 均为 H。同时， R1 R4 中至少任意三个取代基为氢。 0014 上述药物结构中， 另一种优选的方案是 ： R1R5中任意三个取代基为氢， 例如 R1 为 OH， R2 为 NO2， R3、 R4、 R5 均为 H。同时，。
10、 R1 R4 中至少任意三个取代基为氢。 0015 所述卤素为 F、 Cl 或 Br。 0016 上述述化合物在制备防治或治疗电离辐射及非电离辐射损伤药物中的应用。 0017 一种药物组合物， 其含有通式 （I） 表示的药物结构， 以及一种或多种药物载体或赋 形剂， 该药物可以制成片剂、 胶囊剂、 散剂、 丸剂、 颗粒剂或乳剂。 0018 上述化合物的合成按下式进行， 更换 R1R5取代的苯甲酰氯和 R1 R4 取代的对羟 基苯甲醛可得到系列衍生物。 0019 0020 药效学试验证明 ： 该类药物对电离辐射和非电离辐射损伤均具有明显的保护作 用， 药效与目前上市的防辐射药物 WR2721 相。
11、当， 且该药毒性低。 说 明 书 CN 102060849 B 4 3/9 页 5 具体实施方式 0021 0022 0023 实施例 1 ： 化合物 1 的合成 0024 说 明 书 CN 102060849 B 5 4/9 页 6 0025 在 250 mL 的三颈瓶中加入 3.0 g（30 mmol） 脯氨醇， THF 100 mL， 三乙胺 4.4 mL 冰浴下搅拌， 滴加含有 5.2 g 对硝基苯甲酰氯的 50 mL THF 溶液。滴加完毕后室温搅拌 8 h 后回流 2 h。用乙酸乙酯 100 mL 萃取， 饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、 除去溶剂后得白色 固体产物， 柱层析纯化得产物。
12、 5.9 g。 0026 将上述该产物 1.5 g (6 mmol)、 对羟基苯甲醛 0.61 g（5 mmol） 和三苯基磷 1.55 g（6 mmol） 溶于 70 mL 四氢呋喃。冰浴， N2保护， 滴加溶有 1.0 g（6 mmol） DEAD 的 15 mL THF室温反应12 h。 除去溶剂后加入50 mL无水乙醚， 过滤、 旋干， 柱层析纯化得产物1.57g。 0027 将上述产物 1.30 g（3.68 mmol） 、 2,3- 二羟胺 -2,3- 二甲基丁烷 0.54 g（3.68 mmol） 溶于 20 mL 甲醇中， 室温下搅拌反应 24 h， 除去溶剂， 将残渣悬浮于 。
13、40 mL CH2Cl2中， 冰浴， 滴加含有 NaIO4 0.71 g（3.35 mmol） 的 20 mL 水溶液， 反应结束后分离有机相， 干 燥， 柱层析纯化， 得产物 0.98 g， 产率 54.3%。HRMS(m/z): 482.53M+H+; IR(KBr): 1372, 1345, 1156 ( NO), 1396, 1372, 2882, 2979 ( CH3), 1696, 1282, 1251, 1112, 915, 858, 776; Anal. Calcd for C13H16N2O4: C, 62.36; H, 6.07; N, 11.64. Found: C, 6。
14、2.38; H, 6.04; N, 11.66. EPR (CH2Cl2): g factor, 2.0091; aN, 7.65。 0028 实施例 2 ： 化合物 2 的合成 0029 0030 在 250 mL 的三颈瓶中加入 3.0 g（30 mmol） 脯氨醇， THF 100 mL， 三乙胺 4.4 mL 冰浴下搅拌， 滴加含有4.4 g 间氟苯甲酰氯的50 mL THF溶液， 室温搅拌8 h， 回流2 h。 用 乙酸乙酯 100 mL 萃取， 饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相干燥、 除去溶剂， 柱层析纯化得产物 6.9 g。 0031 将上述产物 1.33 g (6 mmol)、 对。
15、羟基苯甲醛 0.61 g（5 mmol） 和三苯基磷 1.55 g（6 mmol） 溶于 70 mL 四氢呋喃。冰浴， N2保护， 滴加溶有 1.0 g（6 mmol） DEAD 的 15 mL THF 室温反应 12 h。除去 THF 后加入 50 mL 无水乙醚， 过滤、 旋干， 柱层析纯化得产物 1.69 g。 0032 将上述产物 1.20 g（3.68 mmol） 、 2,3- 二羟胺 -2,3- 二甲基丁烷 0.54 g（3.68 mmol） 溶于 20 mL 甲醇中， 室温下搅拌反应 24 h 后， 减压除去甲醇， 将残渣悬浮于 40 mL CH2Cl2中， 冰浴搅拌， 滴加含有。
16、 NaIO4 0.71 g（3.35 mmol） 的 20 mL 水溶液， 反应结束后分 离有机相， 干燥， 柱层析纯化， 得到产物 0.74 g， 产率为 43.5%。HRMS(m/z): 455.30M+H+; 说 明 书 CN 102060849 B 6 5/9 页 7 Anal. Calcd for C25H29FN3O4: C, 66.06; H, 6.43; N, 9.25. Found: C, 66.09; H, 6.44; N, 9.22. EPR (CH2Cl2): g factor, 2.0048; aN, 7.71。 0033 实施例 3 ： 化合物 3 的合成 0034。
17、 0035 在 250 mL 的三颈瓶中加入 3.0 g（30 mmol） 脯氨醇， THF 100 mL， 三乙胺 4.4 mL 冰浴下搅拌， 滴加含有 4.3 g 对羟基苯甲酰氯的 50 mL THF 溶液。滴加完毕后室温搅拌 8 h 后回流 2 h。用乙酸乙酯 100 mL 萃取， 饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、 除去溶剂后得白色 固体产物， 柱层析纯化得产物 6.1 g。 0036 将上述该产物 1.5 g (6 mmol)、 对羟基苯甲醛 0.61 g（5 mmol） 和三苯基磷 1.55 g（6 mmol） 溶于 70 mL 四氢呋喃。冰浴， N2保护， 滴加溶有 1.0 g（6 m。
18、mol） DEAD 的 15 mL THF室温反应12 h。 除去溶剂后加入50 mL无水乙醚， 过滤、 旋干， 柱层析纯化得产物1.65g。 0037 将上述产物 1.30 g（3.68 mmol） 、 2,3- 二羟胺 -2,3- 二甲基丁烷 0.54 g（3.68 mmol） 溶于 20 mL 甲醇中， 室温下搅拌反应 24 h， 除去溶剂， 将残渣悬浮于 40 mL CH2Cl2中， 冰浴， 滴加含有 NaIO4 0.71 g（3.35 mmol） 的 20 mL 水溶液， 反应结束后分离有机相， 干 燥， 柱层析纯化， 得产物 0.95 g， 产率 53%。HRMS(m/z): 45。
19、5.30M+H+; Anal. Calcd for C25H30N3O5: C, 66.35; H, 6.68; N, 9.29. Found: C, 66.32; H, 6.69; N, 9.31. EPR (CH2Cl2): g factor, 2.0067; aN, 7.56。 0038 实施例 4 ： 化合物 4 的合成 0039 0040 在 250 mL 的三颈瓶中加入 3.0 g（30 mmol） 脯氨醇， THF 100 mL， 三乙胺 4.4 mL 冰浴下搅拌， 滴加含有 4.8g 间甲氧基苯甲酰氯的 50 mL THF 溶液。滴加完毕后室温搅拌 8 h 后回流 2 h。用乙。
20、酸乙酯 100 mL 萃取， 饱和碳酸氢钠洗涤两次。干燥、 除去溶剂后得白色 固体产物， 柱层析纯化得产物 5.5 g。 0041 将上述该产物 1.4 g (6 mmol)、 对羟基苯甲醛 0.61 g（5 mmol） 和三苯基磷 1.55 g（6 mmol） 溶于 70 mL 四氢呋喃。冰浴， N2保护， 滴加溶有 1.0 g（6 mmol） DEAD 的 15 mL THF室温反应12 h。 除去溶剂后加入50 mL无水乙醚， 过滤、 旋干， 柱层析纯化得产物1.47g。 0042 将上述产物 1.25 g（3.68 mmol） 、 2,3- 二羟胺 -2,3- 二甲基丁烷 0.54 g。
21、（3.68 mmol） 溶于 20 mL 甲醇中， 室温下搅拌反应 24 h， 除去溶剂， 将残渣悬浮于 40 mL CH2Cl2中， 说 明 书 CN 102060849 B 7 6/9 页 8 冰浴， 滴加含有 NaIO4 0.71 g（3.35 mmol） 的 20 mL 水溶液， 反应结束后分离有机相， 干 燥， 柱层析纯化， 得产物 0.88g， 产率 52%。HRMS(m/z): 467.28M+H+; Anal. Calcd for C25H30N3O5: C, 66.93; H, 6.91; N, 9.01. Found: C, 66.90; H, 6.94; N, 9.03.。
22、 EPR (CH2Cl2): g factor, 2.0071; aN, 7.58。 0043 实施例 5 ： 化合物 1 的抗电离辐射药效学实验 0044 （1） 动物模型复制及给药 ： 将雄性昆明小鼠随机分为正常对照组、 照射对照组、 阳 性药物对照组和受试药物组， 将受试药物设置不同的 3 个给药剂量组。给药组于照射前 30min 腹腔或灌胃给药， 给药体积 0.5-1.0 毫升 （5%DMSO 溶解） ， 一次给药， 照射对照组给予 相同体积的生理盐水， 除正常对照组外， 其余各组动物接受一次性全身性照射。 0045 （2） 对急性放射病小鼠存活率的影响 ： 每天观察受照射小鼠的存活情。
23、况， 连续观察 30d， 记录小鼠状况、 死亡数、 死亡时间， 观察药物的抗辐射作用。 0046 （3） 结果 ： 结果显示正常小鼠体肌丰满， 运动快速有力， 眼睛鲜红而有精神， 被毛浓 密而有光泽。受到 60Co- 射线照射后的小鼠摄食减少， 活动减少， 被毛失去光泽、 蓬松， 眼 睛失去正常光泽， 有时有出血， 耳廓及尾部苍白， 部分小鼠耳廓出现出血斑， 腹泻， 肛门有粪 迹。与模型组相比照射前给予化合物能够显著提高照射小鼠 30 天存活率。 0047 0048 说 明 书 CN 102060849 B 8 7/9 页 9 0049 0050 实施实施例 6 ： 化合物 2-4 的抗电离辐。
24、射药效学实验 0051 说 明 书 CN 102060849 B 9 8/9 页 10 0052 实施例 7 ： 化合物 1 的抗非电离辐射药效学实验 0053 （1） 试验方案 0054 实验对象 ： Wistar 大鼠， 雌雄各半， 由第四军医大学实验动物中心提供。 0055 实验方法 ： 将大鼠按随机数字表法分为 4 组， 正常对照组、 微波辐射组、 药物对照 组、 微波辐射 + 药物治疗组， 每组 12 只。除正常对照组外， 各组大鼠均经微波照射 1 次， 时 间5 min。 微波辐射+药物治疗组大鼠于照射后8 h开始灌胃给药， 1次d， 分为高0.5mM/ kg、 中 0.25mM/。
25、kg、 低 0.1mM/kg 三个剂量组 （灌胃给药， 给药体积 0.5-1.0 毫升， 5%DMSO 溶 解） ， 连续用药 4 d 后处死。药物对照组按上述方式给药， 但不照射微波。各组大鼠均在第 4d处死， 采用200 gL乌拉坦麻醉， 腹主动脉取血， 分离血清， 测各组大鼠丙氨酸氨基转移 酶、 天冬氨酸氨基转移酶、 尿素氮等指标。 0056 （2） 实验结果 0057 如表5所示， 微波照射后， 与正常对照组相比， 辐射后4d组大鼠血清丙氨酸氨基转 移酶、 天冬氨酸氨基转移酶活性及尿素氮含量均显著升高 (P0.05)。微波辐射 + 药物治疗 4d 组大鼠血清丙氨酸氨基转移酶活性、 天冬氨酸氨基转移酶及尿素氮含量显著低于辐射后 4d 组 (P0.05)。 0058 说 明 书 CN 102060849 B 10 9/9 页 11 0059 实施例 8 ： 化合物 2-4 的抗非电离辐射药效学实验 0060 说 明 书 CN 102060849 B 11 。