新应用 【技术领域】
本发明涉及用于包装含尼古丁产品的材料。
【发明背景】
多年以来，吸烟一直是全球范围内的主要健康问题之一。现在已经认识到吸烟是导致例如高血压和肺癌的主要原因。然而，由于尼古丁具有成瘾性，因此让烟瘾很大的吸烟者完全停止吸烟是非常困难的。代替吸烟的可接受手段是以非吸烟的形式或方式提供尼古丁，例如含有尼古丁作为活性组分的口香糖，参见例如US 3,845,217。用作吸烟代用品的其它产品是含有尼古丁的片剂，参见例如US5,543,424，通过伸长管吸入尼古丁的装置，参见例如US5,501,236，含有尼古丁的鼻用喷雾剂，参见例如US 5,656,255，用于透皮给予尼古丁的贴剂，参见例如US 4,915,950等。
当包装药物和食品时，主要要求是，包装必须保护产品防止环境中的水分和氧的渗透。产品自身极少有问题。另一方面，尼古丁非常易于进入其环境中，并能穿过大多数已知材料迁移。尼古丁还具有非常强的吸温性，因此对水分很敏感，并且当暴露于氧气或空气中时，尼古丁会变成棕色。因为尼古丁具有毒性，并且对于含有尼古丁的产品来说，所希望的保存期是长至高达2年，因此包装工业中的常用材料例如聚丙烯、聚乙烯和聚氯乙烯不能用于包装含有尼古丁的产品。
满足使得氧、水分和尼古丁不可透过的要求的已知聚合物是商品名为Barex的市售产品，它是由丙烯腈和甲基丙烯酸甲酯制成的共聚物，并接枝到腈橡胶的主链上。由于和甲基丙烯酸甲酯共聚，该聚合物变得较软，并且能加工。市售Barex具有不同含量的腈橡胶，是无定形的，并且在室温是玻璃状聚合物。
然而，可加工Barex的温度范围非常窄，这使得该聚合物难以加工，导致产生大量废料。部分原因是Barex具有温度依赖性弹性。目前，Barex还具有高地价格。
Barex在尼古丁不能渗透的容器中的应用公开在US 5,501,236中。
发明概述
本发明的目的是提供Barex的替代材料，其具有良好的氧、水分和尼古丁不可透过性，并且不具有上述缺点。本发明提供了用于含尼古丁产品的尼古丁不可透过的替代包装材料，所述材料具有如权利要求书中所述的特征。
本发明材料包括聚-2，6-萘二甲酸亚乙基酯、聚-2，6-萘二甲酸亚丙基酯和/或液晶聚合物LCP，并具有优良的氧、水分和尼古丁不可透过性。由于温度范围，本发明聚合物易于加工，并具有合适价格。本发明材料自身是已知的，但是其优良的尼古丁屏障性是未知的。其在制备用于含尼古丁产品的包装中的应用也是未知的。
发明详述
本发明包装材料旨在用于治疗尼古丁成瘾性患者的含尼古丁产品。这样的产品的实例有口香糖、舌下含片、鼻用喷雾剂、尼古丁贴剂和尼古丁吸入装置，所有这些产品都是经由Pharmacia & Up-john销售的。这些产品都归为药物，因此对产品稳定性的要求很高。所希望的保存期是2年，在此期间组成、浓度和剂量不能有任何明显改变。允许变化的具体范围已经依据当局的要求，例如美国食品与药物管理局(FDA)的要求建立起来。
在口香糖中，尼古丁通常以与分配在胶基质中的不溶性阳离子交换剂的复合物形式存在，以被稳定。在片剂中，尼古丁通常以包埋复合物的形式存在。仅有少量(如果有的话)尼古丁与口香糖和片剂的包装接触，因此对于这些产品，对尼古丁屏障的要求较低。口香糖的pH通常稍微高于4。
在鼻用喷雾剂中，尼古丁存在于液体溶液中，该液体溶液的浓度约为10 mg/ml，pH约为7。鼻用喷雾剂是放置在对于尼古丁的攻击性呈惰性的玻璃瓶中。然而，其中的尼古丁溶液还与由聚合材料制成的封条和泵装置接触。
在贴剂和吸入装置中，主要是尼古丁蒸气与包装接触。其中的浓度取决于尼古丁的蒸气压，而尼古丁的蒸气压则随温度而变化。在室温，尼古丁在贴剂中的浓度为约250 mg/ml。在贴剂和吸入装置中，pH约为9-10。
当选择用于含尼古丁包装的的材料时，有多个重要因素。尼古丁必须不能透过包装材料和从该系统中消失，或者不能失控地积聚在包装材料中。而且，必须保护尼古丁使其不与氧接触，因为尼古丁在与空气或氧气接触时易于发解。当仅存在少量分解产物时，含尼古丁产品也会变成棕色或黄色，从而导致美观方面的缺点，远远不能通过稳定性限度。因此良好的氧屏障的是非常重要的。
对于含尼古丁产品的包装材料，除了上述良好尼古丁抵抗性和低氧渗透性的要求之外，所要考虑的其它重要因素是水和湿气渗透、可加工性、价格和环境影响。
在其中水分损失对产品浓度有重大影响的鼻用喷雾剂中，水屏障将尤其重要。在其它形式的分配中水屏障也很重要，因为水会影响聚合物的透过特征。还应当认真考虑可加工性，因为对于大规模工业化生产，即使小问题也会带来很大成本。
在寻找能满足上述要求的用于包装含尼古丁产品的包装材料这一目标的指引下，我们发现了两种不同类型聚合物。
第一种聚合物是PEN，即聚-2，6-萘二甲酸亚乙基酯：
PEN是基于2，6-萘二甲酸二甲酯或2，6-萘二甲酸单体的聚酯。2，6-萘二甲酸二甲酯和2，6-萘二甲酸单体是例如由Amoco分别以商品名NDC和NDA单体出售的。PEN是半晶体，并且在室温是玻璃状聚合物。
还有其它聚合物，例如基于相同单体的PTN(聚-2，6-萘二甲酸亚丙基酯)。PTN与PEN的不同之处仅在于亚乙基链换成了亚丙基链。还可以使用既包含2，6-萘二甲酸二甲酯单体又包含2，6-萘二甲酸单体的聚合物。
PEN与PET(聚对苯二甲酸亚乙基酯)不同，PET是另一种常用聚酯，二者不同之处在于PET分子中的苯环在PEN中换成了萘。这使得PEN结构比PET结构更坚硬，PEN的特征比PET的特征更有利于本发明。
本发明第二种尼古丁不可渗透聚合物是基于液晶聚合物LCP的聚酯。其中一个实例是具有下述结构的VectraA 530：
LCP构成了一组具有特征性分子结构的材料。LCP聚合物由坚硬棒状大分子组成，这些大分子在熔化时排成直线以产生液体状结构。与常规聚合物相比，这种特异性结构带来了显著改善的机械性能以及多种其它特殊性能。单体是羟基苯甲酸和羟基萘甲酸。代表性LCP聚合物，例如上述VectraA 530中填充着30％无机填料。LCP材料由于有高结晶性而具有密集结构，具有化学抵抗性，并且氧和水通过它的扩散速度非常低。
依据本发明，令人惊奇地发现，除了上述抗水和氧的屏障特性以外，PEN、PTN和LCP还表现出抗尼古丁的优良屏障特性。下表1中显示了Barex210、PEN 14991和VectraA 530的性质的比较。为了比较，再加上没有良好尼古丁不可透过性的聚合物Isoplast 2530(由于其具有高玻璃转化温度而具有比其它聚氨酯类要好的屏障特性的聚氨酯)。
Barex是由British Petroleum出售的，PEN是由Shell和Eastman出售的，Vectra是由Ticona出售的，Isoplast是由Dow出售的。
表1 材料性质材料Barex 210 PEN 14991Vectra A 530lsoplast 2530透明性形态结晶性渗透性氧cm3·mm/m2·天·atm水g·mm/m2·天尼古丁抵抗性加工挤出注塑真空成形吹塑应用膜层压品注塑细节吹塑细节发疱药透明无定形0.32.0优良+++++++++ 透明 半结晶 1.5 0.7 优良等同于Barex + + + + + + + + + 不透明 高度结晶 0.02 0.05 优良 等同于Barex + + - + + + -透明无定形 2.4 1.2 不可接受 比Barex差 + + + + + + +
用如下所述的吸附试验测定标题聚合物材料的尼古丁抵抗性。将各聚合材料片置于含有尼古丁溶液的玻璃瓶中，并在室温贮存1、2和4周。然后将吸附到各聚合物材料内的尼古丁从聚合物中提取出来，并通过UV、HPLC和GC测定所提取的尼古丁的量。Barex 210的值用作参照水平。
如上所述，经由Shell销售的PTN在化学上与PEN非常相似。在聚合物化学中，通常接受的原则是，接近的化学相似性意味着相似的物理/化学性质。因此上述关于PEN的良好结果意味着PTN也具有良好的尼古丁屏障性质。
本发明尼古丁不可透过聚合物PEN和PTN可单独用于薄膜应用中，或者可以与其它屏障材料联合用于层压品中以进一步改善包装材料的屏障特性。用于层压的适宜材料有金属、尤其是铝，箔和其它聚合物，例如聚丙烯腈(PAN)、聚酰胺(PA)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、和氟聚合物，所有这些材料都是良好的氧和水屏障物。其它合适的聚合物材料是乙烯乙烯醇共聚物(EVOH)和聚乙烯醇(PVA)，它们是优良的氧屏障物，和离子交联聚合物(即离子交联的热塑性聚合物，其实例是得自DuPont的Surlyn)、聚乙烯(PE)、和聚丙烯(PP)，它们具有优良的水屏障性质。
LCP最适于注塑应用。PEN、PTN和LCP可以与其它聚合物例如PET制成合金。然后可将这样的合金象PET一样加工，但是由于掺合了PEN、PTN或LCP，这样的合金具有比纯PET要好的屏障性质。
通过下述实施例进一步描述和举例说明本发明。但是应当注意，该实施例不应当理解为以任何方式对本发明的限制。
实施例1
将任选在一个面上层压有薄聚合物层例如聚乙烯或聚对苯二甲酸亚乙基酯层的环形铝箔片从存放卷上滚下来，并通过涂布器，该涂布器在铝箔或铝箔层压品的另一侧通过挤压贴胶装置涂布PEN、PTN或LCP连续层。铝箔的厚度为5-50μm，优选为8-20μm。所涂布的聚合物的量可以改变，但是其厚度优选是这样的，干燥后能形成整合良好且基本上完整的层。PEN、PTN或LCP的合适厚度为1-100μm，优选为8-50μm。
然后通过将层压品分成两片，形成贴剂包装袋的上和下部分来制备贴剂包装袋。之后通过真空装置将含尼古丁的贴剂置于一个薄片上，将另一个薄片置于贴剂上。最后将包装薄片沿着它们的边缘加热密封以形成小袋。
在实施例1中，使用尼古丁不可透过材料制备将含尼古丁产品全封闭的包装。本发明材料还可用于制备含尼古丁产品的部分封闭和/或密封包装。PEN、PTN和LCP还可用于目前使用Barex的所有其它应用。其中一个这样的应用是密封聚合物管，这样的管中装着含有尼古丁的聚合物塞子，并用于目前通过Pharmacia & Up-john销售的、且实质上在US 5,501,236中公开的尼古丁吸入装置。所述聚合物管也可以由本发明材料制成。这样的管可通过例如注塑法制得。本发明材料还可用于包装尼古丁口香糖或片剂的压泡中，和用于密封含有尼古丁鼻用喷雾剂的玻璃瓶。
本发明材料还适用于其中剂型例如片剂、锭剂或类似剂型直接模铸到包装内的包装。因此按照需要将包装成形为模子，欲形成片剂、锭剂或类似剂型的物质模铸到所述包装内，所述材料达到其最终形状并在包装中通过固化成形。在每一这样的包装中可例如模铸一个或多个片剂、锭剂等。模铸后，可将包装折叠等以提供模铸片剂、锭剂等的尼古丁不可渗透包装。如果需要的话，可向包装材料中加入一些材料或薄片以使模铸物质不会与包装材料粘着。