西地尼布的合成方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102603718 A (43)申请公布日 2012.07.25 CN 102603718 A *CN102603718A* (21)申请号 201210027409.3 (22)申请日 2012.02.08 C07D 403/12(2006.01) (71)申请人 武汉嘉特利佰联创科技有限公司 地址 430056 湖北省武汉市武汉经济技术开 发区高科技产业园 16 栋 4 层 (72)发明人 李宏松 张淑娴 欧贤飞 程哲超 (74)专利代理机构 武汉凌达知识产权事务所 ( 特殊普通合伙 ) 42221 代理人 宋国荣 (54) 发明名称 西地尼布的合成方法 (57)。

2、 摘要 本发明公开了西地尼布的制备方法， 以三氟 硝基苯为原料， 经上乙酰甲基， 取代， 环合， 保护 等得到片段 1 ； 再以香草酸甲酯为原料， 经苄溴保 护， 上硝基， 还原， 独特的环合方法， 氯代， 得到片 段 2 ； 两个片段通过亲核取代反应， 脱保护等， 最 终得到 Cediranib 最终产物。本发明方法与其他 方法相比， 原料易得， 反应条件温和， 产率高， 具有 规模化放大的优势。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 11 页 1/2 页 2 1. 西地尼布的合成。

3、方法， 其合成步骤如下 ： 1） 以四氢呋喃为溶剂， 乙酰乙酸乙酯和三氟硝基苯在碱性催化剂存在下， 于 040反 应 28 小时得到 2-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯 ； 乙酰乙酸乙酯和三氟硝 基苯的摩尔比为 1-3:1 ； 2） 2-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯在浓盐酸和冰醋酸组成的体积比为 0.51.5:1 的混酸条件下， 60120反应 1020 小时， 得到 1-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） 丙 基 -2 酮 ； 2-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯和混合酸的比例为 1mol:1-2L ； 3。

4、） 1-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2 酮和苄醇， 在碱性催化剂氢氧化钠作用下， 于 80120反应 2-4h， 得到 1- （3- （苯甲氧基） -2- 氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2- 酮 ； 1- （2,3- 二 氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2 酮和苄醇的摩尔比为 1:2-4 ； 4） 1-（3-（苯甲氧基） -2- 氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2- 酮溶于乙醇， 然后加入浓度为 1-3mol/L 的连二亚硫酸钠水溶液， 在 5-10mol/L 碳酸钾水溶液催化剂存在下， 于 0-40条 件下反应 410 小时， 得到 5-（苯甲氧基） -4- 氟 -2- 。

5、甲基 -1H- 吲哚 ； 其中 1-（3-（苯甲氧 基） -2- 氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2- 酮、 连二亚硫酸钠和碳酸钾的摩尔比例为 1 ： 2-4 ： 3-5 ； 5） 以甲醇为溶剂， 在 Pd/C 催化作用下， 5-（苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚常压 加氢脱保护得到 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚 ； 6） 香草酸甲酯用乙醇溶解， 然后加入苄溴， 在碱性催化剂氢氧化钠存在下， 0-40反应 4-8 小时， 得到 4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯 ； 香草酸甲酯和苄溴的摩尔比为 1:1-1.5 ； 7） 4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲。

6、酸甲酯在冰醋酸溶剂中， 加入过量的质量浓度为 65%-68% 浓硝酸并升温至 50-80， 反应 0.52 小时， 得到 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸甲 酯 ； 4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯和浓硝酸的摩尔比例为 1:2-5 ； 8） 5-10mol/L 碳酸钾水溶液做碱性催化剂， 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸甲酯 溶于乙醇中， 加入浓度为 1-3mol/L 连二亚硫酸钠水溶液， 常温反应 2-8 小时， 得到 4- 苄氧 基 -3- 甲氧基 -2- 氨基苯甲酸甲酯 ； 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸甲酯、 连二亚硫 酸钠和碳酸。

7、钾的摩尔比例为 1 ： 2-4 ： 3-5 ； 9） 4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯和醋酸甲脒在异丙醇溶剂中， 60100下 反应 48 小时， 得到 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4 （3H） - 酮 ； 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 氨 基苯甲酸甲酯和醋酸甲脒的摩尔比为 1:1-2 ； 10） 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 酮在三氯氧磷作用下于 90-110脱水反应 得到 7- 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉 ； 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 酮与三氯 氧磷的用量比为 1g ： 2-4ml ； 11） 7。

8、- 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉和 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚在 DMF 溶剂 中， 碱性催化剂碳酸钾存在下， 避光并氮气保护， 于 60100反应 1020 小时， 生成 7- 苄氧 基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉 ； 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧 基喹唑啉和 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚的摩尔比为 1-1.5:1 ； 12） 7- 苄氧基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉在 N- 甲 基吡咯烷酮中， Pd/C 催化加氢脱保护。

9、得到 7- 羟基 -4- （4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧 基） -6- 甲氧基喹唑啉 ； 13） N-(3- 氯丙基 ) 四氢吡咯烷由下法制得 ： 以甲苯为溶剂， 1- 溴 -3 氯丙烷和四氢吡 权 利 要 求 书 CN 102603718 A 2 2/2 页 3 咯 40-60反应 28 小时， 得到 N-(3- 氯丙基 ) 四氢吡咯烷， 1- 溴 -3 氯丙烷和四氢吡咯的 当量比为 1 ： 2-3 ； 14） 7- 羟基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉和 N-(3- 氯 丙基 ) 四氢吡咯烷， 在碱性催化剂碳酸。

10、钾存在下， 升温至 60-100反应 2-4 小时， 得到目标 产物 4-(4- 氟 -2- 甲基吲哚 -5- 基氧基 )-6- 甲氧基 -7-3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 喹 唑啉 ； 7- 羟基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉和 N-(3- 氯丙 基 ) 四氢吡咯烷的摩尔比为 1:1-1.5。 2. 如权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 1） 中， 碱性催化剂为乙醇钠。 3. 如权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 2）的浓盐酸的浓度为 20wt%-36wt%。 4. 如权利要求 1 所。

11、述的合成方法， 其特征在于， 步骤 3） 中反应 2h 即终止反应 ； 后处理 采用二氯甲烷 ： 石油醚 =1:0.52 的体积比例即可高产率析出固体产品。 5. 如权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于， 步骤 5） 所述 Pd/C 催化剂为 10wt%Pd/C ； Pd/C 催化剂用量为 5-（苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚的 0.5-2wt%。 6. 如权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于， 步骤 12） 所述 Pd/C 催化剂为 10wt%Pd/ C ； Pd/C 催化剂的用量为 7 - 苄氧基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基。

12、氧基） -6- 甲氧 基喹唑啉重量的 5-10%。 权 利 要 求 书 CN 102603718 A 3 1/11 页 4 西地尼布的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及西地尼布 （Cediranib） 的制备， 属于药物化学合成领域。 背景技术 0002 Cediranib（暂定商品名称 Recentin） ， 也称为 AZD2171， 是一种泛血管内皮生长因 子 （pan-VEGF） 受体酪氨酸激酶的强效抑制剂。这是阿斯利康公司正在开发的一种可能用 于治疗癌症的口服化疗药物。 0003 在抗肿瘤治疗中， 化学治疗是应用较广泛的全身治疗， 既可以单独应用， 又可与其 他方法联合应用， 甚。

13、至对无法进行手术治疗的中、 晚期癌症仍可进行治疗。近年来， 化疗药 理学和细胞分子生物学迅速发展， 化疗药物正由传统的细胞毒类药物向多环节、 新靶点的 新型抗癌药物过度， 出现了癌细胞分化诱导剂、 端粒酶抑制剂、 肿瘤基因治疗等方法。肿瘤 的转移是一个复杂的过程， 但大多数转移的形成及发展均需依赖血管的形成。因此抑制肿 瘤血管形成， 切断肿瘤生长和转移所依赖的 “命脉” ， 成为重要的抗癌战略。参见福克曼 . 通 过攻击其血液供应系统战胜癌症 . 美国科学 .1996,2-5.（Folkman, J. Fighting Cancer by Attacking its Blood Supply.。

14、 Sci. Am. 1996,2-5.） 。 0004 Cediranib 的作用机理主要也是通过抑制 VEGFR-1、 VEGFR-2、 VEGFR-3 和 PDGFR。 研究发现它能同时抑制 3 种因子的活性， 对血管生长占重要地位的 VEGFR-2 受体的抑制作 用更强。目前在进行脑胶质瘤、 肺癌、 乳腺癌、 肝癌、 结肠癌、 前列腺癌等一期或二期临床试 验， 据说对脑转移也有效果。但是阿斯利康公司近期定放弃递交 cediranib（Recentin） 作 为结肠癌一线治疗药的新药申请。因为这项名为 HORIZON II 的临床研究比较了本品联合 化疗和单用化疗的疗效， 结果显示本品联合。

15、化疗可延长患者疾病无进展生存期， 但患者总 体生存期较单用化疗组没有改善。 0005 尽管在结肠癌一线治疗上遭遇挫折， 本品对其它癌种的治疗信息仍在进行。在 网站 http:/clinicaltrials.gov/ct2/resultsterm=AZD2171 可以看到很多这个药物 的临床信息， 例如正在进行一项与全脑放疗对比治疗脑转移的一期试验， 见 ： http:/ clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00937482。还有一个是在中国由孙燕院士主持的药代 动力学试验 http:/clinicaltrials.gov/ct2/sh . =AZD2171&rank=。

16、7。 0006 关于此化合物的制备， 专利 WO2000047212 叙述了使用原甲酸三甲酯形成缩酮的 保护方法合成 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚， 多了保护和脱保护的步骤， 并且方法中需要 对多步的中间体进行提纯和分离， 因此导致工艺困难且产率相对降低。WO2004009542 提出 了另一条方法 ： 利用甲醇钠亲核取代， 后脱除甲基的方法引入羟基， 工艺需要在高温 180 长时间反应才能完成， 能量消耗较高 ； 或者用苄醇引入羟基， 环合的同时脱除苄基， 得到 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚。专利 WO2008053221 叙述了采用 Triton B （。

17、 N,N,N- 三甲 基苯甲铵氢氧化物） 的方法引入羟基， 后采用连二亚硫酸钠还原硝基， 同时环合， 得到关键 中间体 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚。在水解并脱羧的工艺中使用的是硫酸水溶液， 高 温下容易发生碳化的情况。 说 明 书 CN 102603718 A 4 2/11 页 5 0007 另一关键的中间体7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉的制备 ： 文献 （J.Med.Chem. 2003, 46, 4910-4925） 中以香草酸为原料， 经苄基保护后， 用发烟硝酸和醋酸酐上硝基， 并 用锌粉还原， 甲酰胺为环合试剂得到产物。 此方法使用的锌粉还原， 后处理困难且产。

18、生大量 固体残渣， 用甲酰胺做环合试剂需要高温 （190） 长时间反应， 容易使产物碳化产生杂质。 WO2006117552A1 是采用铁粉来还原， 同样是采用甲酰胺为环合试剂， 都会导致后处理困难 且产品不容易纯化。 发明内容 0008 为弥补现有技术的不足， 本发明在于提供一种西地尼布 （Cediranib） 的合成方法， 该方法产率较高， 成本较低， 适合工业化生产。 0009 本发明提供的技术方案是 ： 西地尼布的合成方法， 其合成步骤如下 ： 1) 以乙醇钠为碱性催化剂， 四氢呋喃为溶剂， 乙酰乙酸乙酯和三氟硝基苯 （两者摩尔比 例为 1-3:1） 于 040反应 28 小时得到 2。

19、-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯。 0010 2)2-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯在浓盐酸 （20%-36%）和冰醋 酸组成的混酸 （体积比为 0.51.5:1） 条件下， 60120反应 1020 小时， 得到 1-（2,3- 二 氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2 酮。2-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯和混合酸的 比例为 1mol:1-2L ； 3)1-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2 酮和苄醇 ( 两者摩尔比为 1:2-4)， 在氢氧化钠 为碱性催化剂的作用下， 于 80120反应 2-。

20、4h， 得到 1-（3-（苯甲氧基） -2- 氟 -6- 硝基苯 基） 丙基 -2- 酮 ； 4)1-（3-（苯甲氧基） -2- 氟 -6- 硝基苯基）丙基 -2- 酮溶于乙醇， 然后加入浓度为 1-3mol/L 的连二亚硫酸钠水溶液， 在碳酸钾水溶液 （5-10mol/L） 催化存在下， 于 0-40条 件下反应 410 小时， 得到 5-（苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚。其中 1-（3-（苯甲氧 基） -2- 氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2- 酮、 连二亚硫酸钠和碳酸钾的摩尔比例为 1 ： 2-4 ： 3-5 ； 5) 以甲醇为溶剂， 在 Pd/C 催化作用下， 。

21、5-（苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚常压 加氢脱保护得到 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚。其中所述 Pd/C 催化剂为 10wt%Pd/C ； Pd/C 催化剂用量为 5-（苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚的 0.5-2wt% 6) 香草酸甲酯用乙醇溶解， 然后加入苄溴 （香草酸甲酯和苄溴的摩尔比为 1:1-1.5） ， 在碱性催化剂氢氧化钠存在下， 0-40反应 4-8 小时， 得到 4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲酸甲 酯 ； 7)4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯在冰醋酸溶剂中， 加入过量的浓硝酸 （质量浓度为 65%-68%。

22、） 并升温至 50-80， 反应 0.52 小时， 得到 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸 甲酯。4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯和浓硝酸的摩尔比例为 1:2-5 ； 8) 碳酸钾水溶液 （5-10mol/L） 做碱性催化剂， 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸甲 酯溶于乙醇中， 加入连二亚硫酸钠水溶液 （浓度为1-3mol/L） ， 常温反应2-8小时， 得到4-苄 氧基 -3- 甲氧基 -2- 氨基苯甲酸甲酯 ； 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸甲酯、 连二亚 硫酸钠和碳酸钾的摩尔比例为 1 ： 2-4 ： 3-5 ； 9)4- 苄氧基 。

23、-3- 甲氧基 -2- 氨基苯甲酸甲酯和醋酸甲脒 （两者摩尔比例为 1:1-2） 在异 说 明 书 CN 102603718 A 5 3/11 页 6 丙醇溶剂中， 60100下反应 48 小时， 得到 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 酮 ； 10) 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 酮在三氯氧磷作用下于 90-110脱水反 应得到 7- 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉 ； 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 酮与三 氯氧磷的用量比为 1g ： 2-4ml ； 11) 7- 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉和 4- 。

24、氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚 （两者摩尔 比例为 1-1.5:1） 在 DMF（N,N- 二甲基甲酰胺） 溶剂中， 碱性催化剂碳酸钾存在下， 避光并氮 气保护， 于 60100反应 1020 小时， 生成 7- 苄氧基 -4- （4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基 氧基） -6- 甲氧基喹唑啉 ； 12) 7- 苄氧基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉在 N- 甲 基吡咯烷酮中， 钯碳催化加氢脱保护得到 7- 羟基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧 基） -6- 甲氧基喹唑啉 ； 其中。

25、所述 Pd/C 催化剂为 10wt%Pd/C ； Pd/C 催化剂的用量为 7 - 苄 氧基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉重量的 5-10%。 0011 13) N-(3- 氯丙基 ) 四氢吡咯烷由下法制得 ： 以甲苯为溶剂 ， 1- 溴 -3 氯丙烷和 四氢吡咯 40-60反应 28 小时， 得到 N-(3- 氯丙基 ) 四氢吡咯烷， 1- 溴 -3 氯丙烷和四氢 吡咯的当量比为 1 ： 2-3。 0012 14) 7- 羟基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉和 N-(3- 氯丙基。

26、 ) 四氢吡咯烷 （两者摩尔比例为 1:1-1.5） ， 在碱性催化剂碳酸钾存在下， 升 温至 60-100反应 2-4 小时， 得到目标产物 4-(4- 氟 -2- 甲基吲哚 -5- 基氧基 )-6- 甲氧 基 -7-3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 喹唑啉。 0013 在上述步骤 3） 中反应 2h 即终止反应 ； 后处理采用二氯甲烷 ： 石油醚 =1:0.52 的 体积比例即可高产率析出固体产品。 0014 下面对上述合成方法的优选的具体步骤分别进行说明。 0015 1） 2-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯 (X1) 的化学合成 四氢呋喃做溶剂， 乙醇钠。

27、为碱性催化剂， 乙酰乙酸乙酯和三氟硝基苯的摩尔比为 1-3:1， 于 040反应 28 小时。稀盐酸水溶液破坏， 乙酸乙酯萃取， 干燥， 旋去溶剂即可得 到 2-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯 (X1)。 0016 反应方程式为 ： 2） 1-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2 酮 （X2） 的化学合成 2-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯 (X1) 在浓盐酸和冰醋酸 （体积比 0.51.5:1） 组成的混合溶剂条件下， 于 60120反应 1020 小时得到 1- （2,3- 二氟 -6- 硝 基苯基） 丙基 -2 酮 （X。

28、2） 。 0017 反应方程式为 ： 说 明 书 CN 102603718 A 6 4/11 页 7 3） 1-（3-（苯甲氧基） -2- 氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2- 酮 (X3) 的化学合成 氢氧化钠为碱性催化剂， 1- （2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2 酮 (X2) 和苄醇 （2-4eq） ， 无溶剂条件下， 与80120温度下反应2-4h。 产物稀盐酸水溶液洗涤后， 采用二氯甲烷 ： 石 油醚 （体积比） =1:0.52 的比例析出固体产品 -（3-（苯甲氧基） -2- 氟 -6- 硝基苯基） 丙 基 -2- 酮 (X3)。 0018 反应方程式为 ： 4） 5。

29、-（苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 (X4) 的化学合成 碳酸钾水溶液做碱性催化剂， 1- （3- （苯甲氧基） -2- 氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2- 酮 (X3) 用乙醇溶解， 滴加连二亚硫酸钠 （3-8eq） 的水溶液， 0-40条件下反应 410 小时， 旋掉乙 醇， 乙酸乙酯萃取， 干燥， 旋去溶剂得到还原并环化的 5- （苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲 哚 (X4)。 0019 反应方程式为 ： 5） 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚 (X5) 的化学合成 5-（苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 (X。

30、4) 在溶剂甲醇中，（10%Pd） /C 做催化剂， 常压加氢脱保护得到 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚 (X5)， 粗产品在乙醇溶剂中用活性炭 脱色， 石油醚和乙醇做混合溶剂重结晶得到白色针状晶体产品。 0020 反应方程式为 ： 6） 4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯 （Y1） 的化学合成 说 明 书 CN 102603718 A 7 5/11 页 8 氢氧化钠做碱性催化剂， 乙醇溶解香草酸甲酯， 滴加苄溴 （香草酸甲酯和苄溴的摩尔比 为1:1-1.5） ， 0-40条件下反应得到苄基保护的4-苄氧基-3-甲氧基苯甲酸甲酯 （Y1） 。 石 油醚重结晶， 得到白色晶体。

31、纯品。 0021 反应方程式为 ： 7） 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸甲酯 (Y2) 的化学合成 4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯 (Y1) 在冰醋酸溶剂中， 滴加过量的浓硝酸并升温至 50-80， 反应0.52小时。 得到浅黄色固体4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(Y2)。 0022 反应方程式为 ： 8） 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 氨基苯甲酸甲酯 (Y3) 的化学合成 碳酸钾做碱性催化剂， 乙醇和水的混合体系为溶剂， 4-苄氧基-3-甲氧基-2-硝基苯甲 酸甲酯 (Y2) 和连二亚硫酸钠 （3-8eq） 常温反应 2-8 小时， 得到浅黄色的。

32、固体 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 氨基苯甲酸甲酯 (Y3)。 0023 反应方程式为 ： 9） 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 酮 (Y4) 的化学合成 4-苄氧基-3-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(Y3)和醋酸甲脒 （1-2eq） ， 在异丙醇溶剂中， 升温至 60100下反应 48 小时， 反应关环得到 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 酮 (Y4)。 0024 反应方程式为 ： 10） 7- 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉 (Y5) 的化学合成 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 酮 (Y4) 在过量三氯氧磷的。

33、作用下， 升温回流反 说 明 书 CN 102603718 A 8 6/11 页 9 应得到 7- 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉 (Y5)。 0025 反应方程式为 ： 11） 7- 苄氧基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉 (X6) 的 化学合成 7- 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉 (Y5) 和 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚 (X5)（摩 尔比为1-1.5:1） 在DMF溶剂中， 碳酸钾做碱性催化剂， 避光并氮气保护， 于60100亲核取 代反应 1020 小时， 生成白色固体产品 7- 苄氧基 。

34、-4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧 基） -6- 甲氧基喹唑啉 (X6)。 0026 反应方程式为 ： 12） 7- 羟基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉 (X7) 的化学合成 7- 苄氧基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉 (X6) 在 N- 甲 基吡咯烷酮中， 10% 的钯炭催化下， 常温常压加氢脱保护得到 7- 羟基 -4-（4- 氟 -2- 甲 基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉 (X7)。 0027 反应方程式为 ： 13） 。

35、1-（3- 氯丙基） 四氢吡咯的化学合成 1- 溴 -3 氯丙烷在甲苯体系中， 和四氢吡咯 （2-3eq） 升温 40-60反应 28 小时， 得到 1-（3- 氯丙基） 四氢吡咯。 0028 反应方程式为 ： 14） 目标产物 4-(4- 氟 -2- 甲基吲哚 -5- 基氧基 )-6- 甲氧基 -7-3-( 吡咯烷 -1- 基 ) 丙氧基 喹唑啉 （X8） 的化学合成 说 明 书 CN 102603718 A 9 7/11 页 10 7- 羟基 -4- （4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉 （X7） 和制备好的 1-(3-氯丙基)四氢吡咯烷 （2-。

36、10eq） ， 在碳酸钾为碱性催化剂的条件下， 升温至60-100反 应 2-4 小时， 最终得到土黄色目标产物。 0029 反应方程式为 ： 本发明的技术效果 ： 本发明改变并优化了西地尼布的合成方法， 反应过程没有苛刻的反应条件， 原料易得， 后处简便。例如 ： 步骤 （2） 中避免使用浓硫酸， 减轻了碳化和环境污染 ； 步骤 （3） 产物发粘 不易提纯， 省去了过柱的步骤， 控制石油醚和二氯甲烷的精确比例， 可以方便高产率的得到 产品 ； 步骤 （4） 和步骤 （8） 避免了使用铁粉、 锌粉在盐酸存在下还原硝基的高污染和难以后 处理的方法， 方便的使用了连二亚硫酸钠常温反应高产率得到产品。

37、 ； 步骤 （9） 中采用了醋 酸甲脒而不是甲酰胺， 具有反应温度低， 产率高， 产品颜色好的特点。两个关键的中间体化 合物 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚 (X5) 和 7- 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉 (Y5) 的 产率提高至 44% 和 72%， 终产物的产率也提高至 75%。本发明适合西地尼布的规模化放大和 成产。 具体实施方式 0030 实施例 1 ： 1） 2-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯 (X1) 的化学合成 乙醇钠 68g（1mol） 溶于无水四氢呋喃 300ml， 机械搅拌降温至 10， 加入乙酰乙酸乙 酯 130g。

38、 （1mol） ， 1 小时左右内滴加完毕， 控温低于 35。将 1,2， 3- 三氟 -4- 硝基苯 88.5g （0.5mol） 溶于 200mlTHF， 冰浴条件下滴加进入上述反应溶液中。自然升至室温搅拌反应 5h， TLC 监测反应完毕。 0031 倒入 500ml1N 的盐酸水溶液淬灭， 乙酸乙酯 （1L*3） 萃取， 合并有机相， 饱和食盐水 洗涤有机相， 旋干得 241g 产品， 产率 ： 84%。 0032 产物结构经核磁证实 ： 1H NMR Spectrum(CDCl3): ppm 13.21(s,1H),7.87(m,1H),7.30(t,1H),4.2(m,1H), 4。

39、.0(m,1H),1.885(s,3H),1.13(t,3H). 2） 1-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2 酮 （X2） 的化学合成 将 2-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） -3- 乙酰乙酸乙酯 (X1)201g（0.70mol） ， 加入至由浓 盐酸 （0.8L） 和冰醋酸 （0.8L） 组成的混合酸中， 升至 100反应 12 个小时， TLC 监测反应完 毕。 0033 旋去并回收大部分的浓盐酸和冰醋酸， 余下产物用碳酸氢钠水溶液调节 PH 为 6， 乙酸乙酯萃取三次， 合并有机相， 水洗， 饱和食盐水洗涤有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤旋 说 明 书 CN 10。

40、2603718 A 10 8/11 页 11 干， 得到浅黄色粘液 1-（2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2 酮 （X2） ， 冷却后变为浅黄晶体 118g。产率 ： 78%。 0034 产物结构经质谱检测证实 ： m/z ： 212 (M-H)- 经核磁证实 ： 1H NMR Spectrum(CDCl3): ppm 7.85（m， 1H） ,7.12(m,1H),3.90(d,2H),2.32(s,3H). 3） 1-（3-（苯甲氧基） -2- 氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2- 酮 (X3) 的化学合成 将 1- （2,3- 二氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2 酮 (X2。

41、)38g （176mmol） ， 苄醇 28.5g （264mmol） ， 和氢氧化钠 11.3g（283mmol） 混合， 油浴升至 110温度下反应 3h。 0035 冷却至室温， 加入 120ml 二氯甲烷， 稀盐酸水溶液洗涤两次有机相， 有机相加入石 油醚 （180ml） ， 析出黄色固体产品 -（3-（苯甲氧基） -2- 氟 -6- 硝基苯基） 丙基 -2- 酮 (X3)， 干燥后 42.3g， 产率 79.3%。 0036 产物结构经质谱检测证实 ： m/z ： 302 (M-H)- 4） 5-（苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 (X4) 的化学合成 碳酸钾 3。

42、8g（0.28mol） 溶于 40ml 水中， 1-（3-（苯甲氧基） -2- 氟 -6- 硝基苯基） 丙 基 -2- 酮 (X3)26g（0.086mol）用 200ml 乙醇溶解， 滴加连二亚硫酸钠 52g（0.3mol）的 150ml 水溶液， 25条件下搅拌反应 4 小时。旋掉大部分乙醇， 乙酸乙酯萃取， 干燥， 旋去溶 剂得到浅黄液体 5-（苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 (X4)25.6g， 产率 ： 98%。 0037 产物结构经质谱检测证实 ： m/z ： 254 (M-H)- 5） 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚 (X5) 的化学合成 5。

43、- （苯甲氧基） -4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 (X4)23.6g （0.092mol） 溶于 200ml 甲醇中， 加 入0.3g （10%Pd） /C做催化剂， 常压加氢反应15小时， 得到脱保护的4-氟-2-甲基-1H-5-羟 基吲哚 (X5) 粗品。粗产品在乙醇溶剂中活性炭脱色， 旋干， 石油醚和乙醇 （体积比 6:1） 混 合溶剂重结晶得到白色针状晶体产品 13.2g， 产率 87%。 0038 产物结构经质谱检测证实 ： m/z ： 166 (M+H)+ 经核磁证实 ： 1H NMR Spectrum(DMSO-d6): ppm 10.86(br,s,1H),8.75(。

44、s,1H),6.86(d,1H),6.65(t,1H),6.04(m,1H),2.25(s,3H). 6） 4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯 （Y1） 的化学合成 香草酸甲酯 150g（0.823mol） 溶于 700ml 乙醇， 加入氢氧化钠 44g， 滴加苄溴 117ml（香 草酸甲酯和苄溴的摩尔比为 1:1.2） ， 25条件下搅拌反应 6 小时。 0039 加入 1L 水， 乙酸乙酯萃取， 水洗有机相， 无水硫酸镁干燥， 旋干得到浅黄液体。石 油醚重结晶， 得到 213g 苄基保护的 4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯 （Y1） ， 白色晶体， 产率 95%。 0040 产物。

45、结构经质谱检测证实 ： m/z ： 273(M+H)+ 7） 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸甲酯 (Y2) 的化学合成 4- 苄氧基 -3- 甲氧基苯甲酸甲酯 (Y1)8g（0.0294mol） 溶于 50ml 冰醋酸， 滴加 7ml 浓 硝酸， 升温至 60， 搅拌反应 1 小时。 0041 倒入 300ml 水中， 二氯甲烷萃取， 碳酸氢钠水溶液洗涤， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 旋 说 明 书 CN 102603718 A 11 9/11 页 12 干得到浅黄色固体 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸甲酯 (Y2)8.9g， 产率 ： 95.4%。 0042。

46、 产物结构经质谱检测证实 ： m/z ： 318(M+H)+ 8） 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 氨基苯甲酸甲酯 (Y3) 的化学合成 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 硝基苯甲酸甲酯 (Y2)6g（0.0189mol） 溶于 40ml 乙醇中， 加 入碳酸钾 13.1g， 连二亚硫酸钠 13.2g（4eq） ， 常温搅拌反应 6 小时， 得到浅黄色的固体 5.1 g 的 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 氨基苯甲酸甲酯 (Y3)， 产率 93%。 0043 产物结构经质谱检测证实 ： m/z ： 288(M+H)+ 9） 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 。

47、酮 (Y4) 的化学合成 4- 苄氧基 -3- 甲氧基 -2- 氨基苯甲酸甲酯 (Y3)4.38g（15.2mmol） ， 醋酸甲脒 3g （28.8mmol） ， 溶于异丙醇 35ml 中， 升温至 98下反应 6 小时 . 降至室温， 过滤， 异丙醇洗涤 固体产物， 得到米黄色的晶体 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 酮 (Y4)， 共 3.82g， 产 率 89%。 0044 产物结构经质谱检测证实 ： m/z ： 283(M+H)+ 10） 7- 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉 (Y5) 的化学合成 7- 苄氧基 -6- 甲氧基喹唑啉 -4（3H） - 酮。

48、 (Y4)1.6g（5.7mmol） ， 加入 5ml 三氯氧磷， 升 温回流反应 3 小时， 冷至室温， 旋掉多余的三氯氧磷， 倒入稀氢氧化钠水溶液中， 过滤， 得到 黄白色絮状产品， 共 1.64g， 产率 ： 96%。 0045 产物结构经质谱检测证实 ： m/z ： 301(M+H)+ 经核磁证实 ： 1H NMR Spectrum(CDCl3): ppm 8.66(s,1H),7.35-7.50(m,7H),5.34(s,2H),4.08(s,3H). 11） 7- 苄氧基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉 (X6) 的 化学合成。

49、 7- 苄氧基 -4- 氯 -6- 甲氧基喹唑啉 (Y5)6.6g（0.04mol） 溶于 40mlDMF 中， 加入 27.6g 碳酸钾， 避光充氮气保护。将 4- 氟 -2- 甲基 -1H-5- 羟基吲哚 (X5)12g（0.04mol）溶于 30mlDMF 中， 升至 80反应 16 小时。倒入 400ml 水中破坏， EA 萃取， 旋干， 乙醇溶解， 活性炭 脱色， 旋干得到白色固体产品 7- 苄氧基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲 氧基喹唑啉 (X6) 共 15.7g， 产率 ： 91.4%。 0046 产物结构经质谱检测证实 ： m/z ： 428(M-H)- 产物结构经质谱检测证实 ： m/z ： 430(M+H)+ 12） 7- 羟基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉 (X7) 的化 学合成 7- 苄氧基 -4-（4- 氟 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -5- 基氧基） -6- 甲氧基喹唑啉 (X6)14.4g （33.5mmol） 溶于 80mlN- 甲基吡咯烷酮中， 加入 1g10% 的钯炭， 常温常压加氢反应 5 小时， 过滤出钯炭催化剂， 少量 N- 甲基吡咯烷酮洗涤后合并， 得到 7- 羟基 -4-（4- 氟 -2。