排尿困难的预防或治疗剂 【技术领域】
本发明涉及新的排尿困难预防或治疗剂，更具体地说，涉及含有下述式(Ⅰ)所示的苯磺酰胺衍生物作为活性成分的排尿困难预防或治疗剂。
背景技术
随着老年人口的增加，前列腺增生有逐年增加的倾向，当前列腺增生进展时，前列腺尿道压就随之升高，其结果是伴随着前列腺增生会出现诸如排尿困难之类的临床症状。目前在治疗由于前列腺增生而伴随的排尿困难症时通常采用具有降低前列腺尿道压活性的药剂，例如，α1受体拮抗剂如坦洛新盐酸盐(化学名：5-[2-[[2-(乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺盐酸盐)。
近来，关于内皮素对前列腺的生理作用人们已经作了各种研究，已有报导说一种具有强血管收缩活性的肽，即内皮素-1显示出增加前列腺尿道压的活性，还有报导说内皮素-1的活性并未受到α1受体拮抗剂的抑制(参见Journal of Urology(尿学杂志)，158卷，第253页，1997)。
有报导说下式的环状肽化合物抑制了由内皮素-1引起的肥大的前列腺瘤平滑肌的收缩作用(Journal of Japanese Urology Society(日本尿学学会杂志)，84卷，第9号，1649-54页，1993)。
此外，有人提出，一种特定的苯氧基苯乙酸衍生物(即N-(4-异丙基苯磺酰基)-α-(4-羧基-2-正丙基苯氧基)-3，4-亚甲二氧基苯基乙酰胺二钾盐)显示出抑制由内皮素-1引起的前列腺收缩地活性，因此所述苯氧基苯乙酸化合物可用于治疗由于前列腺增生而伴随的排尿困难(JP-A-8-508034)。
另一方面，已知本发明的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕显示出优异的内皮素受体拮抗活性，可用于治疗诸如高血压、肺高血压、肾高血压雷诺氏病、心肌梗塞、动脉粥样硬化等循环疾病(JP-A-9-59160)，但迄今为止还没有有关所述化合物显示出改善由于前列腺增生而伴随的排尿困难的活性的报导。
发明公开
本发明的一个目的是提供一种预防或治疗排尿困难的新药剂，该药剂含有作为活性成分的苯磺酰胺衍生物。
本发明的发明人进行了深入的研究，发现某些类型的苯磺酰胺衍生物能有效地抑制由内皮素-1引起的前列腺尿道压增加，因而完成了本发明。
即，本发明涉及一种排尿困难的预防或治疗剂，该药剂含有作为活性成分的式〔Ⅰ〕化合物，或其药物上可接受的盐：其中环A是羟基-低级烷基-取代的苯基，环B是低级烷基取代的苯基，Alk是低级亚烷基，R是有取代或无取代的含氮6-元芳族单杂环基。
实施本发明的最佳形态
在本发明的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕中，含氮6元芳族单杂环基是，例如，吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基等。所述芳族单杂环基的取代基是，例如，卤素原子(如溴原子、氯原子、氟原子)等。
本发明的上述活性成分〔Ⅰ〕的例子是式〔Ⅰ〕化合物，其中环A是羟基-C1-6烷基取代的苯基，环B是C1-6烷基取代的苯基，Alk是C1-6亚烷基，R是含氮6元芳族单杂环基(例如嘧啶基等)，可任选地被卤原子(如溴原子等)等取代。
在上述活性成分中，优选的是，例如，如下定义的式〔Ⅰ〕化合物，其中环A是羟基-C1-4烷基取代的苯基(如2-羟基-1，1-二甲基乙基苯基)，Alk是亚乙基，环B是C1-4烷基取代的苯基(如甲基苯基)，R是溴嘧啶基。
在这些化合物中，特别优选的化合物是4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N-〔6-{2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺或其药物上可接受的盐(例如碱金属盐，如钠盐)。
本发明的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕在临床上可以以游离态或以其药物上可接受的盐的形式使用。药物上可以接受的盐可以是一种与无机酸或有机酸的酸加成盐，或是一种与无机碱、有机碱或氨基酸形成的盐，包括，例如，盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如镁盐、钙盐等)、三乙胺盐和与赖氨酸形成的盐。
此外，本发明的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐还可以包括其内盐、加合物、复合物、水合物或溶剂合物。
本发明的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐可以经口或非经肠给药，且可以与药物上可接受的载体或稀释剂一起配制成药物制剂如片剂或注射剂。
口服给药用的剂型可以是固体制剂如片剂、粒剂、胶囊、粉剂，或液体制剂如溶液制剂和悬浮液制剂。用于口服制剂的药物上可接受的载体或稀释剂可以是传统的载体或稀释剂，例如，粘结剂(如浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶、聚乙烯基吡咯烷酮等)、赋形剂(如乳糖、白糖、玉米淀粉、磷酸钾、山梨醇、甘油等)、润滑剂(如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、二氧化硅等)、崩解剂(如土豆淀粉等)和润湿剂(如十二烷基硫酸钠等)。
另一方面，非经肠给药的剂型优选是注射制剂或滴注制剂，使用注射用蒸馏水、生理食盐水或葡萄糖水溶液。
本发明的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐的剂量依给药途径、患者的年龄、体重或状况、或要治疗的疾病的严重性的不同可以有所不同，但其日剂量通常为约0.01mg-100mg，优选为0.01mg-10mg。
本发明的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐对内皮素引起的尿道阻力增加显示出优异的抑制活性，因此可用于预防或治疗由内皮素引起的排尿困难疾患(如由于前列腺增生而伴随的排尿困难)。
例如，正如下面所述的实验1所显示，通过对事先以0.4nmol/kg的剂量进行静脉给药内皮素-1使其尿道阻力增加的狗进行十二指肠给药4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N-〔6-{2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺钠盐(1.5水合物)，其剂量为1mg/kg，就可以完全抑制由内皮素-1引起的尿道阻力的增加。
从这结果来看，苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐，如上面的化合物对于治疗由内皮素-1引起的排尿困难是有效的。
本发明的活性成分苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐可以例如按照JP-A-9-59160中所述的传统方法来制备，即，使式〔Ⅱ〕的化合物：其中环A是低级烷基取代的苯基，而其中所述低级烷基是被受保护的羟基取代的，其它符号如前所述，或其盐，如与无机酸形成的盐如盐酸盐、硫酸盐、碱金属盐如钠盐、碱土金属盐如钙盐等，与式〔Ⅲ〕的化合物：
X1-R 〔Ⅲ〕其中X1是反应性基团，R的定义如前所述，在一种酸受体如碱金属氢化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物等的存在下进行反应，然后用传统方法从环A上受保护的羟基中脱除保护基，例如羟基的传统保护基如四氢吡喃基等，以及，必要时将产物转化成其药物上可接受的盐。
上面化合物〔Ⅲ〕中的反应基团X1是，例如卤原子如氯原子等。
上面化合物〔Ⅱ〕或其盐与化合物〔Ⅲ〕的反应是在适当的溶剂如四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺等中，在室温至150℃，优选室温至100℃的温度下进行。
实验
对由内皮素-1引起的尿道阻力增加的抑制活性：
方法：
将聚乙烯管插入事先禁食一夜的、用戊巴比妥(30mg/kg，静脉注射)麻醉的雄性成年杂种狗(4只狗：10～14kg)的两侧股静脉中。从所述聚乙烯管连续输注戊巴比妥(4.5mg/kg)以维持麻醉，用动物呼吸器给这些狗换气(20次/分钟，15ml/kg/换气)。然后将用于试验化合物给药的聚乙烯管插进十二指肠中，并使膀胱和邻近的尿道暴露出来。为了避免尿液倒回到膀胱内，在输尿管两侧插入1根含有硅氧烷管的聚乙烯管，作为从体内排尿的专用管子。此外，为了测定腹侧和背侧的前列腺尿道阻力，将膀胱尖头割开，通过膀胱体将2端开孔的导管(12Fr，CLINY公司制造)插入到前列腺尿管中。将所述导管绑在邻近的尿道和膀胱体上，其一端通过一个三通旋塞与压力传感器和注射泵(SP-25，Terumo公司制造)相连。然后通过载波放大器(AP-621G，Nihon Kohden公司制造)将由于通过该导管连续输注生理食盐水(37℃，3ml/小时)而引起的输注压变化(即尿道阻力变化，mmHg)记录在一台线性记录仪(linearcorder，WR-3701，Graphtec公司制造)。
为了增加尿道阻力，在上述操作之后经过60分钟或更长的时间后，通过静脉注射按规定剂量(体积：0.1ml/kg)对这些狗给药脱羟肾上腺素(α1激动剂)或内皮素-1在生理食盐水中的溶液。
用4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N-〔6-{2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺钠盐1.5水合物作为试验化合物，该化合物在溶解于5％羟丙基-β-环葡聚糖中之后给药。
结果：
如下面表1所示，在剂量为0.3μg/kg或更高时，在麻醉后的狗中前列腺尿道阻力随脱羟肾上腺素(静脉注射)剂量的增加而增加，在脱羟肾上腺素的剂量为30μg/kg时前列腺尿道阻力的平均增加值为4.9mmHg。
另一方面，如下面表2所示，内皮素-1(静脉注射)显示出在剂量为0.05nmol/kg或更高时前列腺尿道阻力随剂量的增加而增加的活性，且在剂量为0.4～0.8nmol/kg时显示出前列腺尿道阻力的最大增加值。可见内皮素-1的活性比脱羟肾上腺素更长效。在内皮素的剂量为0.4nmol/kg时，尿道阻力的平均增加值为18.9mmHg，此值比剂量为30μg/kg的脱羟肾上腺素引起的增加值高约4倍。
此外，经十二指肠输注给药1mg/kg剂量的试验化合物完全抑制了由给药0.4nmol/kg剂量的内皮素-1引起的尿道阻力增加。从这些结果可以看出，本发明的苯磺酰胺衍生物〔Ⅰ〕或其药物上可接受的盐在治疗由于前列腺增生而伴随的排尿困难方面是有效的。
表1
在被麻醉的狗中脱羟肾上腺素增加尿道阻力的活性剂 量(μg/kg) 0.3 1 3 10 30尿道压力(mmHg) 0.8 2.1 3.3 4.6 4.9
表2在被麻醉的狗中内皮素-1增加尿道阻力的活性剂 量(nmol/kg) 0.05 0.1 0.2 0.4 0.8尿道压力(mmHg) 2.2 4.5 14.3 18.9 15.4
制备
(1)将钠(35.65g)逐步加入到23-75℃的乙二醇(1.3升)中，然后在4℃往其中加入N-〔6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕-4-〔2-(2-四氢吡喃氧基)-1，1-二甲基乙基〕苯磺酰胺(160g)。混合物在100℃搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应混合物倒入到在冰冷却下的饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠和活性炭干燥。通过硅藻土层过滤，除去固体物质，滤液在减压下浓缩。残留物从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶，得到N-〔6-(2-羟基乙氧基)-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕-4-〔2-(2-四氢吡喃氧基)-1，1-二甲基乙基〕苯磺酰胺(80.26g)无色结晶。此外，将母液浓缩，浓缩物从乙酸乙酯/二异丙醚中重结晶后得到上述化合物的结晶(73.1g)。
熔点：137.0-138.0℃。
(2)将上述(1)得到的产物(80.0g)溶解在四氢呋喃(330ml)和二甲基乙酰胺(132ml)的混合物中，然后在冰冷却下将混合物滴加到氢化钠(60％油悬浮液，17.72g)在四氢呋喃(330ml)中的悬浮液中。在同一温度下往该混合物中加入5-溴-2-氯-嘧啶(40.0g，溴大利亚化学杂志，第17卷，794页，1964年)，在室温下将混合物搅拌16小时。将反应混合物倒入到冰和饱和氯化铵水溶液的混合物中。然后用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并用活性炭进行处理。所得物质通过硅藻土层过滤，除去固体物质。滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱法精制(洗脱液∶氯仿∶乙酸乙酯=30∶1-20∶1)，然后从乙酸乙酯/二异丙醚中结晶，得到N-〔6-{2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)乙氧基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕-4-〔2-(2-四氢吡喃氧基)-1，1-二甲基乙基〕苯磺酰胺(91.83g)无色结晶。
熔点：138.0-139.0℃。
(3)将上述(2)中得到的产物(120g)、对甲苯磺酸一水合物(39.21g)和四氢呋喃(950ml)、甲醇(190ml)和水(95ml)的混合物混合在一起，所得混合物在室温下搅拌17小时。由此得到的反应混合物再搅拌3小时，在此期间使混合物保持在40-60℃。将反应混合物冷却至室温，往其中加入对甲苯磺酸一水合物(26.16g)。混合物在室温下搅拌2小时，往其中加入甲醇(250ml)，然后回流15分钟。将反应混合物冷却至室温，往其中加入碳酸氢钠(29.58g)水溶液，然后减压浓缩。往所得残留物中加入二异丙醚和水，过滤收集沉淀出的结晶，将其溶解在氯仿和四氢呋喃的混合物中，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩。将残留物溶解在甲醇中，冷却，过渡收集沉淀出的结晶，得到4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N-〔6-{2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺(67.67g)无色结晶。
熔点：181.0-182.0℃。
(4)在干冰-丙酮浴中用2小时的时间往上面(3)得到的产物(107.0g)在四氢呋喃(1000ml)和甲醇(200ml)的混合物中的悬浮液中滴加28％甲醇钠的甲醇(32.3g)溶液和甲醇(200ml)的混合物。混合物在35℃减压浓缩，往残留物中加入甲醇。将混合物回流，所得溶液减压浓缩直至结晶开始沉淀。该溶液在室温下搅拌16小时，过滤收集沉淀出的结晶。所得结晶在70℃减压干燥，得到4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N-〔6-{2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺钠盐的0.8甲醇合物(70.7g)(熔点：218-234℃(分解))。随后将由此得到的产物在75-80℃减压干燥4.5天，在室温常压下令其静置一夜，得到4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-N-〔6-{2-(5-溴嘧啶-2-基氧基)乙氧基}-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕苯磺酰胺钠盐1.5水合物(70.74g)无色结晶。
熔点：202-243℃(分解)。
湿含量(卡尔费歇尔法)：4.34％。
参考例1
在5-20℃往(2-乙酰氧基-1，1-二甲基乙基)苯(有机化学杂志，第23卷，920页，1958)的二氯甲烷溶液中滴加发烟硫酸，再在10-12℃往其中滴加亚硫酰氯，然后在室温下将混合物搅拌18小时。将反应混合物倒入到冰水中，往其中加入乙酸乙酯。蒸馏脱除二氯甲烷，往残留物中加入乙酸乙酯。混合物用乙酸乙酯萃取，有机层用氯化钠水溶液洗涤。在10-18℃往有机层中滴加氨水，混合物在同样的温度下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，往残留物中加水。混合物用浓盐酸酸化，过滤收集沉淀出的结晶，用水洗涤，然后减压浓缩，残留物从氯仿中结晶后得到4-(2-乙酰氧基-1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺。
熔点：156-158℃。
参考例2
(1)将4，6-二氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶(10.0g)、4-(2-乙酰氧基-1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺(11.58g)、碳酸钾(14.45g)和二甲基亚砜(50ml)的混合物在75℃(整体温度)搅拌3小时，再往其中加入4-(2-乙酰氧基-1，1-二甲基乙基)苯磺酰胺(0.34g)。混合物在70-75℃搅拌1.5小时，将反应混合物冷却，然后倒入到冰(100g)和浓盐酸(60ml)的混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层洗涤、干燥，及减压浓缩。残留物从乙酸乙酯和二异丙醚的混合物中结晶后得到4-(2-乙酰氧基-1，1-二甲基乙基)-N-{6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基}苯磺酰胺(14.97g)无色针状结晶。
熔点：188.0-189.0℃。
(2)将上述(1)中得到的产物(20.0g)悬浮于四氢呋喃(60ml)和甲醇(60ml)的混合物中，然后在冰/水浴中往其中滴加4N氢氧化钠水溶液(52.8ml)。混合物在同样温度下搅拌1小时，用浓盐酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤、干燥，及减压浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，所得溶液在常压下浓缩。浓缩后的溶液用己烷稀释，让其在室温下静置。过滤收集沉淀出的结晶，经洗涤后得到N-{6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基}-4-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)-苯磺酰胺(17.31g)无色针状结晶。
熔点：227-228℃。
(3)在室温下往上述(2)中得到的产物(142.89g)在二氯甲烷中的悬浮液中加入二氢吡喃(39ml)和樟脑-磺酸(1.54g)，然后在同样温度下将混合物搅拌30分钟。往反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(9ml)，通过蒸馏脱除溶剂。往残留物中加入乙酸乙酯(2升)，过滤收集沉淀出的结晶，用水洗涤。将上述的乙酸乙酯层进行水洗、干燥，及减压浓缩。将残留物和上面得到的结晶合并，然后将其溶解在氯仿和四氢呋喃的混合物中，干燥后进行减压浓缩。残留物从氯仿和二异丙醚的混合物中结晶，得到N-〔6-氯-5-(4-甲基苯基)嘧啶-4-基〕-4-〔2-(2-四氢吡喃氧基)-1，1-二甲基乙基〕苯磺酰胺(158.59g)无色结晶。
熔点：141.0-143.5℃。
产业上利用的可能性
本发明的排尿困难预防或治疗剂对由内皮素引起的尿道阻力增加显示出优异抑制活性，因此可用于预防或治疗由内皮素引起的排尿困难疾患。