发明领域
本发明是有关一种新型组合物，它包含环糊精的环氧丁烯(EpB) 衍生物(HBenCD)或者环糊精的混合醚，其中至少有一个醚取代基 是环氧丁烯(HBenRCD的R取代基是除了环氧丁烯之外的醚取代 基)。本发明还涉及到环糊精醚的两个新颖的制备方法。本发明还公 开了有关HbenCD或者HBenRCD与客体分子形成包合配合物。这种 包合配合物在制药、化妆品和食品工业中用途广泛。而且，本发明还 涉及到HBenRCD、HbenCD或者它们的包合配合物在热塑性材料、 纺织和膜工业中的应用。
发明背景
环糊精(CD)是葡萄糖的环状低聚物，典型结构为含有6、7、8 个葡萄糖单元彼此由α-1，4糖苷键连接而成。这些低聚体通常分别 叫做α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。目前已经知道有达到12个 葡萄糖单元的低聚体，但是它们的制备相当困难。
环糊精改性的所属领域的技术人员会理解众多方法可以将环糊精 分子改造成何种程度。环糊精的每个葡萄糖单元在2，3，6位都有三 个羟基是可以利用，因此α-环糊精有18个羟基或者说有18个可以取 代的位点，其最大取代度(DS)为18。与之相类似，β-环糊精、γ- 环糊精的最大DS分别为21和24。
通常，DS是用平均DS来表示，即定义为每个葡萄糖单元所具有 的取代基的数目。例如，β-环糊精的DS为21，那么平均DS为3 (21/7＝3)。正如所属领域的技术人员所理解的那样，DS可以反映所 运用的分析技术。例如，用NMR测定DS会只给出一个值。相反， 用基质辅助激光解吸附电离-飞行时间质谱仪(MALDI-TOF MS)测 定结果事实上反映出这些产品实际上是具有各种取代度的物质的混合 物，(参见图3)。这种分布呈正态分布(高斯分布)，DS的值一般反 映的是平均DS值。
从结构上来看，环糊精是一种环状物，其伯位羟基位于较小的圆 周上，而仲位的羟基位于大的圆周上。由于这种排列，使得内部的环 面是疏水的，而外层亲水性足以使环糊精溶解于水。由于内层与外层 界面的差异，使得环糊精可以作为主体分子来与客体分子形成包合配 合物，条件是只要这个客体分子有合适的大小来结合环糊精空腔。环 糊精包合配合物能够溶在水里，因此可以介导一些不溶水或者微溶于 水的客体分子进到含水环境中。环糊精的这种特性使得它在制药、化 妆品和食品工业中特别有用。有关环糊精配合物的综述请参见Chem Rev.，1997，1325-1357和Supramolecular Chemistry，1995，6， 217-223。
环糊精的生产包括：首先将淀粉用α-淀粉酶部分分解成小分子量 的淀粉，接着用环糊精葡糖基转移酶处理，形成环状结构。在选择性 地存在某些有机物进行反应，(例如甲苯)，就会形成晶体的环糊精配 合物，这有助于分离具有确定的环状大小的环糊精。该生产过程在 Szejtli等的综述中有详尽描述(Compr.Supramol.Chem，1996，3， 41-56)。这步过程生成了上述提到的最初的环糊精。表1列举了环糊 精的一些物理特性。
表1α-、β-和γ-环糊精的物理特性 特性 α-环糊精 β-环糊精 γ-环糊精 萄萄糖单元的数目 6 7 8 分子量(无水) 972 1135 1297 溶解度(水，g/100ml，25℃) 14.5 1.9 23.2 旋光度αD(水) 150.5 162.0 177.4 空腔直径约值(埃) 5.2 6.6 8.4
正如表1所述，相对于α-环糊精和γ-环糊精而言，β-环糊精的 空腔很大，是非常优选的，而且是目前应用最广泛的环糊精，但是不 幸的β-环糊精在水中的溶解度是异常的低。许多研究者发现这个困难 可以通过制备低取代度的衍生物而在某种程度上得以克服(通常低于 7)。
尽管环糊精有许多已知的衍生物，但是优选通过卤代反应(US 4, 638,058)或者环氧化物开链反应(US4,727,064)制备环糊精醚。
在一些特殊情况下，醚的形成可以进行聚羟基化(EP486445 A2)。通过环氧化物开链反应而形成醚的优选方法在US3,459,731 和US4,727,064中进行了描述。优选的环氧化物是环氧乙烷(EO) 和环氧丙烷(PO)。需要强调指出的是环氧化物开链反应可以产生 一个新的伯羟基(来自EO)或者仲羟基(来自PO)。这些新形成 的羟基反过来可以与环氧化物反应，以及形成低聚侧链。这种衍生 物的特征在于其摩尔取代数(MS)，也就是指相对于每个羟基连接 在环糊精上的环氧基团总数。因为链的延伸，所以MS可以超过DS。 除了环氧化物开链形成的羟基外，这些侧链通常不含有适于进一步 反应的官能团。研究者已经可以通过并入一些阴离子性或者阳离子 性的基团作为初始环氧化物的一部分，从而克服了这一局限(US3, 453,257)。
除了在制药、化妆品和食品工业中的应用，环糊精还开始在塑料、 纺织工业中有所作为。例如，US5,603974中公开了一种隔离膜组合 物，其含有热塑性塑料和取代的环糊精。为了获得与热塑性塑料足够 的相容性，因此环糊精必须被取代。发明还进一步要求被取代的环糊 精在包合物复合体包合配合物中基本上是游离的，这就意味着在膜中 的大部分分散的环糊精衍生物都不含有客体分子。这种膜层作为屏障 来阻止水、脂肪烃和芳香烃、羧酸、醛等的通过。
与之相类似，WO97/30122公开了一个用于饮料瓶的刚性聚合物 饮料瓶的热塑性塑料/环糊精的组合物。理想优选的热塑性塑料是聚对 苯二甲酸乙二酯(PET)，并且理想优选的环糊精衍生物是乙酰基化 并三甲硅烷基化作用得到的环糊精。正如US5,603,974所说的那样， 这个发明要求在化合之前，客体分子不能够被环糊精主体附着。
在EP186,146中，公开了环糊精配合物与香料、杀虫剂或者杀 真菌剂形成的配方以及将它们加入聚乙烯中。JP88-265,926公开了 一种透明塑料，这种塑料里含有缓释包合配合物，它是通过聚酯与香 料、杀虫剂等形成的麦芽环糊精配合物混合而制备的。根据报道麦芽 环糊精配合物的透明度比由α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精制备的 相应配合物的透明度要高。
JP01-149,884公开了以片状、条带状或者纤维状形式持续释放 的杀虫剂、空气清新剂以及除臭剂。将合适的环糊精配合物与塑料材 料以及吸水性的聚合物形成这些可持续释放的材料。JP02-240,166 公开了在塑料产品(例如垃圾袋)生产过程中除臭剂和环糊精配合物 的制备和应用。
3，4-环氧-1-丁烯(EpB)是由丁二烯单环氧化形成的(US4,897, 498)。在酸性条件下，用低级脂肪醇将该环氧化物开链，导致了2-烷 氧基-3-丁烯-1-醇的形成。在碱性条件下，形成1-烷氧基-3-丁烯-2-醇 是理想的。这些丁烯醇能够进一步与丙烯酸和甲基丙烯酸反应，形成 丙烯酸酯，它们可以用于随后的聚合反应。(US2,504,082)
而且，在Pd(0)配合物催化剂的存在下，3，4-环氧-1-丁烯与 一个氧亲核体反应导致了1，4-二氧-2-丁烯的形成(US 5,189,199)。 而且，在四氢呋喃的存在下(一种酸性催化剂)，3，4-环氧-1-丁烯发 生聚合反应并且提供一个亲核引发剂促使了新颖的聚醚化合物的形成 (US 5,502,137)。所有这些反应的产物都是不饱和的，因此提供 在进一步的反应中有用的官能团。例如，US5,502,137公开了一种 不饱和的聚醚，其能够被氢还原产生一种独特的、完全饱和的聚醚， 具有很多有用的特性。
考虑到环糊精广泛的用途，因此有必要制备新颖的环糊精的衍生 物，其可以在包合配合物生成过程中使用。这种包合配合物可以用来 输送客体分子，或者通过捕获那些不需要的分子而形成包合配合物。 如果这些新颖的环糊精衍生物可以被加入型材中，那么是很有利的。 如果环糊精衍生物所具有的官能团能够进一步精制那么它们就会非常 有用。我们已经发现这些衍生物可以通过3，4-环氧-1-丁烯与α-环糊 精、β-环糊精或γ-环糊精反应获得。
发明概述
本发明涉及到新颖组合物，合成这些新颖组合物的方法、包含新 颖组合物和客体分子的包合配合物，以及包括新颖组合物和客体分子 的包合配合物的型材。特别要指出的是，该发明涉及：
1.水溶性主体分子，其含有环糊精的羟丁烯基衍生物 (HBenCD)或者至少有一个醚取代基是羟丁烯基的环糊精 的混合醚(HBenRCD的R取代基为除了羟丁烯基之外的醚 取代基)，主体分子特征在于其DS大约在0.02到9.0并具有 形成主体-客体分子配合物的能力。
2.与有机溶剂可以溶混混溶的主体分子，其包含环糊精的羟丁 烯基衍生物(HBenCD)或者是至少有一个醚取代基是羟丁 烯基的环糊精的混合醚(HBenRCD的R取代基是除了羟丁 烯基之外的醚取代基)，主体分子的特征在于其DS的范围大 约在9.0到18-24(取决于所使用的环糊精的类型)并具有形 成主体-客体分子配合物的能力。
3.制备环糊精醚的新方法。
4.包合配合物，其含有水溶性的HbenCD或者HBenRCD和存 在于HBenCD或者HBenRCD中的客体分子(其中R取代 基是除了环氧丁烯之外的醚取代基)，其特征在于DS在约0.02 到约9.0之间。
5.包合配合物，其包含可以与有机溶剂混溶的HBenCD或者 HBenRCD和存在于HbenCD或者HBenRCD中的客体分子 (其中R取代基是除了羟丁烯基之外的醚取代基)，其特征 在于DS大约在9.0到大约18-24(取决于所使用的环糊精的 类型)。
6.型材，其含有约0.01％到10％的一种或多种包合配合物，该 包合配合物含有HBenCD或者HBenRCD和客体分子。
附图简述
图1显示的是α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的化学结构。
图2显示的是环糊精与EpB反应，生成了伯醇或者仲醇产物。
图3显示的是Hben-β-CD的基质辅助激光解吸附电离-飞行时间 质谱，所测定的MS值范围在2-11，中心MS在6.4。
图4显示的是Hben-β-CD的基质辅助激光解吸附电离-飞行时间 质谱，所测定的MS值范围在8-21，中心MS在13.5。
图5显示的是在含水介质中氢化可的松在等温条件下的溶解度(在 MS为6.0和6.5的羟丁烯基-β-环糊精(HBen-β-CD)和羟丙基-β- 环糊精(HP-β-CD)存在的情况下)。
图6显示氢化可的松与MS为6.0和6.5的羟丁烯基-β-环糊精 (HBen-β-CD)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的表观结合常数 的计算。
图7显示的是布洛芬在等温条件下在含水介质中的溶解度(在 MS为6.0和6.5的羟丁烯基-β-环糊精(HBen-β-CD)和羟丙基-β- 环糊精(HP-β-CD)存在的情况下)。
图8显示的是布洛芬与MS为6.0和6.5的羟丁烯基-β-环糊精 (HBen-β-CD)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的表观结合常数 的计算。
图9显示的是格列本脲在等温条件下在含水介质中的溶解度(在 羟丁烯基-β-环糊精(HBen-β-CD)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) 存在的情况下)。
图10显示的是格列本脲与羟丁烯基-β-环糊精(HBen-β-CD) 和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的表观结合常数的计算。
图11显示的是甲苯在等温条件下在含水介质中的溶解度(在羟 丁烯基-β-环糊精(HBen-β-CD)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) 存在的情况下)。
图12显示的是甲苯与羟丁烯基-β-环糊精(HBen-β-CD)和羟 丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的表观结合常数的计算。
图13显示的是水杨酸在等温条件下在含水介质中的溶解度(在 羟丁烯基-β-环糊精(HBen-β-CD)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) 存在的情况下)。
图14显示的是水杨酸与羟丁烯基-β-环糊精(HBen-β-CD)和 羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的表观结合常数的计算。
图15显示的是柠檬醛在等温条件下在含水介质中的溶解度(在 羟丁烯基-β-环糊精(HBen-β-CD)和羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) 存在的情况下)。
图16显示的是柠檬醛与羟丁烯基-β-环糊精(HBen-β-CD)和 羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的表现结合常数的计算。
发明详述
一方面发明涉及一种新组合物，它包含环糊精的环氧丁烯衍生物 (HBenCD)和至少有一个醚取代基是羟丁烯基的环糊精的混合醚 (HBenRCD的R取代基为除了羟丁烯基之外的醚取代基)。这些新 颖的HBenCD醚衍生物是由环糊精和3，4-环氧-1-丁烯之间的碱催化 反应而形成的。混合醚(HBenRCD)可以通过类似的方法制备，即 环氧丁烯与其它的醚化试剂同时或者先后反应，从而生成HBenRCD。
在本发明中起作用的环糊精包括任何由葡萄糖通过α-1，4糖苷 键连接而成的环状低聚物。优选的是那些包含6个、7个或者8个葡 萄糖单体的环糊精，正如图1所示。最为优选的环糊精是那些包含6 或者7个葡萄糖单体的环糊精(α-环糊精或者β-环糊精)。在本发明 中α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精混合物也是有用的。在这些混合 物中，α-环糊精所占的重量范围可为1-99％，β-环糊精可以占到重 量的1-99％，而γ-环糊精所占的重量范围也可为1-99％。优选的混 合物的组成是α-环糊精占10-90重量％，β-环糊精占10-90重量％， 而γ-环糊精占10-90重量％。
3，4-环氧-1-丁烯和环糊精与EpB反应生成的产物的结构在图2 中列出。平均MS(或者x)在大约0.01到100之间，其中平均MS 为MS除以脱水葡萄糖单元的数目。优选的平均MS在约0.05到10 之间。最优选的平均MS在约0.1到7之间。
正如图2所示，环氧化物与环糊精的羟基反应可以产生一个新的 伯醇(如果反应发生在EpB的C3)或者仲醇(如果反应发生在EpB 的C4)。现有发明表明，在碱性条件下，与醇的反应通常发生在C4， 而在酸性条件下发生在C3(US2,504,082)
当选用α-环糊精时，DS的值范围可以为约0.01到18。而对于β -环糊精，DS的值可以为约0.01到21；对于γ-环糊精，DS的值可以 为约0.01到24。优选的DS取决于最终用途。
如果在应用时使得产物的水溶性增加，这对于制药工业应用是有 利的，优选的DS为约0.02到9.0。更优选的DS是约1.0到7.0。
如果最终的应用是要求在有机溶剂里或者热塑性材料中具有更好 的溶解度，那么优选有较高的DS。更优选的DS值的范围为约9.0到 18-24，取决于所使用的环糊精的类型(α-环糊精、β-环糊精或γ-环 糊精)。甚至更为优选的范围是约12到18-24，取决于所应用的环糊 精的类型。
所属领域的技术人员非常明白只有将所选用的环糊精的类型、MS 和DS与每一个特定的用途相匹配，才能得到最为优选的DS和MS。 在这个范围内，可以考虑广泛的DS和MS值。
正如以前提到的，本发明的另一个方面是基于环糊精的混合醚的 新组合物，其中至少有一个醚取代基是羟丁烯基(HBenRCD的R取 代基为除了羟丁烯基之外的醚取代基)。环氧化物是一种O-烷基化剂， 可以用来制备的混合醚HBenRCD，包括低级环氧烷类例如环氧乙烷、 环氧丙烷、环氧丁烷、四氢吡喃和缩水甘油。其它环氧化物包括芳基 取代的或者卤代的环氧烷类，例如氧化苯乙烯或者表氯醇。本发明中 也可以使用这些环氧化物的混合物。优选的低级环氧烷类包括环氧乙 烷和环氧丙烷，其中环氧丙烷是最为优选的环氧化物。环糊精与这些 环氧化物的反应与上述的反应一样，具有许多相同的要求。
在制备环糊精的混合醚时，没有必要通过环糊精与环氧化物反应 而得到其它的醚基R。这些醚基R可以通过环糊精与非环氧化物的O- 烷基化剂反应而得到。合适的非环氧化物O-烷基化剂包括烷基、羟烷 基、芳基烷基、羧烷基、(烷氧羰基)烷基、烯丙基或者乙烯基卤化 物，磺酸盐或者重氮甲烷。非环氧化物的O-烷基化剂的混合物也可以 被使用。非环氧化物的O-烷基化剂的具体例子包括氯代甲烷、甲基碘、 溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代丁烷、丙甲基磺酸酯、氯乙酸 甲酯或乙酯、氯乙酸钠、氯乙酸、卞基溴、硫酸二甲酯、1-N，N-二 烷基氨基-2-氯乙烷等。优选的非环氧化物O-烷基化剂是氯代甲烷、 溴代乙烷和氯乙酸钠。
在制备至少有一个醚取代基是羟丁烯基的环糊精混合醚时，可以 在环糊精加上其它取代基，即通过同时加入环氧丁烯和一种或者多种 环氧化物和/或其它O-烷基化剂，或者通过顺序添加环氧丁烯和一种 或者多种环氧化物和/或其它O-烷基化剂)。所属领域的技术人员认识 到环氧化物/O-烷基化剂的添加顺序能够影响取代方式，因此影响它 们的物理性质。
所有已知的制备环糊精醚的方法都涉及到在碱性条件下将环糊精 与O-烷基化剂的反应。尤其是有两种方法可以实践。尽管这两种方法 都可以用来制备本发明的HBenCD和HBenRCD化合物，但是事实 证明这些方法都不如本发明的方法。
在第一个已知方法中，我们称其为“水法”，环糊精溶解在水里， 向溶液中添加碱性的金属氢氧化物(典型的是NaOH或KOH)，然后 添加O-烷基化剂。该方法也可以任选使用有机共溶剂。反应接触温度 可以在0-140℃之间。尽管该反应也可以在加压容器中进行，但是一 般选择在大气压力下进行。
水法有一些优点但也有一些缺点。一个优点是可以提高控制DS、 MS和取代形式的能力。该方法不利的地方在于(1)无机盐浓度有可 能过高，必须从反应混合物中去除，(2)O-烷基化剂与水而不是与环 糊精反应，(3)环氧化物与水的开链反应促使聚醚二醇的形成，以及 (4)产物从水中的分离。
但是在本发明中这样一种方法仍然可以被用来制备所介绍的新组 合物。例如，如果环糊精和EpB在碱性水溶液中反应，该水溶液任选 包含一种有机共溶剂，那么通过控制温度(0-140℃)和碱的浓度就可 以获得位置选择性。在低温和低碱浓度下，在C2上发生的反应多于 在C6上的，而在低温和高碱浓度下，在C6上的反应多于在C2上的。 该方法在WO90/12035、EP 0536318 B1、US 4,870,060、US4,764, 604以及US5,173,481中都有所描述；因此这些文献的全部内容都 可以引入作为参考。其中要注意的是这些参考中没有一个提到环糊精 的羟丁烯基衍生物或者一个取代基为羟丁烯基的环糊精的混合醚。
我们很吃惊的发现，当环糊精与环氧丁烯的反应在较高的温度和 压力下进行时，在反应混合物已经加热到反应温度后再向混合物中添 加环氧丁烯，具有一些明显的优点。第一，反应非常迅速，在US 3459731 和US 5173481中提到了环糊精与环氧丙烷(比EpB更活跃的环氧化 物)的反应时间是很长的，通常超过18个小时。利用我们的步骤， 反应时间缩短到不到2小时，并通过检测反应容器的压降可以判断化 学反应的完成。而且不需要有共溶剂。
第二并且是更为重要的是，化学反应更为连续，来自于环氧丁烯 与水和其它环氧丁烯分子反应产生的副产物更少。为了对EpB和β- 环糊精反应过程产生的杂质直接比较，我们进行了两个实验。第一， 在反应混合物被加热到反应温度之前添加EpB，第二，在反应混合物 被加热到反应温度之后添加EpB。定量计算每一混合物中的丁烯二醇 的量。前一反应中丁烯二醇的含量占溶液重量的6.0％，而后者的丁 烯二醇所占溶液的重量只有3.9％。而EpB低聚物的所占重量的百分 比也很低，分别为0.5％和0.74％。两种情况下所得到的DS值是相似 的。
由于这些副产物与产物一样，都是水溶性的，因此它们很难从产 物中去除，纯化工作变的非常困难。然而本步骤所产生产品的副产物 很少，所以不需要很多纯化，很容易以更高的产量分离出去。用一种 与水不相混溶的有机溶剂通过液-液萃取的方法将HBenCD或者 BenRCD水溶液中的副产物去除。合适的有机萃取溶剂可以包括烃类 (例如庚烷或己烷)、芳香族(例如苯、甲苯或者二甲苯)、酮类(例 如甲乙酮或者甲基异丁酮)、氯化溶剂(氯仿或者二氯甲烷)或者酯 类(例如乙酸乙酯、乙酸丙酯等)。这个萃取过程中优选的溶剂是酯 类，最优选的溶剂是乙酸乙酯。
因此，制备本发明环糊精醚的第一种方法包括将含有环糊精、水 和碱性的金属氢氧化物的反应混合物加热达到高温；在该高温下将O- 烷基化剂添加到反应混合物中形成环糊精醚。优选的高温是约50-200 ℃，更优选是约100-140℃。优选的反应压力范围为0.1到10个大气 压，更优选为1.0到5个大气压。对于碱性的金属氢氧化物，我们所 指的是碱金属或者碱土金属氢氧化物。氢氧化钾是本方法中优选的碱 性的金属氢氧化物。碱性的金属氢氧化物的化学配比范围可以在0.1 到20摩尔当量之间，优选0.1到10摩尔当量，尤其优选范围是0.1 到1摩尔当量。优选的O-烷基化剂是EpB。
所属领域的技术人员认识到产物的DS很大程度上取决于所采用 的EpB的化学配比。为制备低DS的HBenCD，那么EpB的用量为 每个环糊精分子0.1到20个当量的EpB，优选为每个环糊精0.1到10 个当量的EpB，而最优选为每个环糊精分子5-8个当量的EpB。
在这些条件下EpB与环糊精反应得到的产品组成使环糊精的DS 值的范围从2到11，中心位置在约DS 6。这些环糊精醚具有很好的 水溶性(见表4)。很难将也存在于反应混合物中的水溶性副产物与 HBenCD分离开。去除这些副产物的最为有效的方法是将它们萃取到 一种有机溶剂里，然后将含水介质和有机介质分离。由于产物具有很 高的水溶性，所以只有很少量产物丢失在有机层里，因此产物的分离 产率是很好的。那些在有机化合物纯化领域的技术人员认识到所分离 产物的纯度取决于相对于所存在的含水物质的有机溶剂的体积、进行 萃取的次数和萃取的温度。
所用溶剂的量可以占所存在的水相介质体积的10％到500％，萃 取次数可以是1到10次。进行萃取的温度可以是10℃到刚刚低于溶 剂沸点的温度。最优选的溶剂量是与反应混合物的体积比是1∶1，优 选的萃取次数是6次，而最为优选的温度是70℃。
当副产物用有机溶剂通过萃取去除以后，将产物通过水分与有机 溶剂的共同蒸发从水相中分离出来。为达到这个目的，适用的溶剂包 括能与水形成低沸点的共沸物的任何有机溶剂，这包括醇类、酯类、 芳香族和酮类。优选的溶剂是醇类，最优选的溶剂的乙醇。产物以粘 性油分离，它可凝固成为白色粉末。MALDI-TOF质谱显示，产物实 际上是环糊精环的不同取代度的许多化合物的混合物(见图3)。
制备低DS的环糊精的方法不能产生DS超过10.5-11的材料。当 准备制备高DS(目标DS为14)的羟基丁烯基化-β-环糊精衍生物时， 我们失望地发现从反应中获得的产物始终是低于我们所期望的取代度 值。增加反应温度，增加反应时间，增加金属碱的当量，增加EpB的 当量，或者同时增加上述条件的组合，都没有使取代度达到期望的水 平。这些尝试所得材料的DS值都没有超过10.5-11。
然而，我们惊奇的发现通过添加等量的有机共溶剂到合水介质 中，同时将金属碱的当量从0.25增加到1.0使得产物具有更高的取代 水平(参见例4)。可以使用的合适溶剂包括那些能与水共混溶的有机 溶剂，例如醇类、酮类和酯类。优选的溶剂是醇类，并且最为优选的 溶剂是异丙醇。
通过MALDI-TOF质谱来分析反应混合物，显示有DS值为14.5 的物质存在(DS的范围为8到21)。这个产物被分离后DS值有轻微 的降低(DS13.5，参见图4)，这可能是由于在分离过程中高取代物质 的损失从而导致了最终产物的DS轻微下降。
高取代度的羟基丁烯基化-β-环糊精难以用纯化低取代产物的萃 取方法来纯化它。由于它在有机介质中溶解性很好，使其与反应副产 物一起被萃取到有机相中，导致产率损失很多。所以，这种衍生物要 通过透析来纯化。透析也是一个纯化衍生化的环糊精的方法(US 5, 173,481；其全部内容可以引入作为参考)。
制备环糊精醚的第二种方法是“非水法”。在非水法中，环糊精 悬浮于包含O-烷基化剂的反应介质中，并且在合适的温度下进行反 应。
类似于水法，非水法也有一些优点，同时存在一些缺点。这个方 法的优点是不管所选用的催化剂或者溶剂是什么类型，通过与环糊精 三个羟基的每一个进行反应都可以获得较高的DS和MS值。该方法 的缺点包括(1)无机盐浓度高，而无机盐需要从反应混合物中清除， (2)O-烷基化剂与醇反应而不与环糊精反应，(3)由于环氧化物与 醇的开环反应，产生了聚醚二醇和(4)不能对DS、MS和取代方式 进行控制。
但是在本发明中这样一种方法仍然可以被用来制备所介绍的新组 合物。该类方法在US3,459,731中有所公开；该文献的全部内容 可以引入作为参考。尽管在US3,459,731中提到氧化丁二烯作为可 能的环氧化物用于反应，但是氧化丁二烯没有被明确提出作为环糊精 的醚化剂，并且没有提供足够的细节来帮助本领域普通技术人员来重 复他们的发明，以制备水溶性的、低DS的环糊精衍生物。而且，US3, 459,731的发明涉及是制备高DS和MS的环糊精醚衍生物，这些醚 用于合成聚氨酯泡沫。发明人没有推测或者期望使用环糊精醚作为主 体分子来生成包合配合物，也没有推测这些醚可以溶解在水里或者热 塑性树脂中。事实上，US3,459,731的实践不能产生可溶于水或者 热塑性材料的环糊精醚，并且也不适合于配合物的形成。
我们惊奇的发现环糊精的碱性盐可以在非水环境中与EpB、环氧 化物或者其它O-烷基化剂反应，产生很多比以前描述的非水法的明显 优点。本发明方法比以前公知方法的优点在于(1)去除了过多的无 机盐，不必进行太多的纯化过程，(2)使那些产生聚醚二醇的副反应 减少到最低以及(3)减少了反应混合物中的水。碱性的环糊精盐如 下生成：首先是将环糊精溶解在含有碱金属或者碱土金属(统称为碱) 氢氧化物的水溶液中，接着通过把环糊精盐结晶从适合的溶剂中分离 出来，清洗以除掉过多的碱性的金属氢氧化物，干燥除去结晶的溶剂。
优选的碱性的金属氢氧化物包括NaOH、KOH、LiOH和 Ca(OH)2。最优选的金属碱为KOH和NaOH。用于溶解环糊精碱性 金属氢氧化物的含量范围可以为1-75重量％。最为优选的碱性的金属 氢氧化物含量范围为30-50重量％。
优选的结晶溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔 丁醇。溶剂可以选择性地含有1-30％的水。最优选的结晶溶剂是乙醇。
然后将环糊精的碱性盐悬浮在包含所需量的EpB或者EpB/O-烷 基化剂的有机溶剂中。这个反应最好在高温下进行，如果需要，压力 也要升高。优选的温度范围是在约50℃到250℃之间。更为优选的温 度是在约80℃到150℃之间。优选的压力为约大气压到200psi(1379.0 kPa)。更为优选的压力是约10psi到100psi(68.9-689.5kPa)。
优选的有机溶剂包括正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。最为优 选的有机溶剂是异丙醇和叔丁醇。添加到反应混合物中的EpB或者 EpB/O-烷基化剂的量取决于所要达到的DS和MS值。在这个范围内， 可以考虑大范围的EpB或者EpB/O-烷基化剂。
在希望的温度和压力下经过了充分的接触时间，将反应混合物冷 却、过滤去除任何固体。通过减压法将惰性有机溶剂去除得到所希望 的产物。所得产物可以用本领域公知的方法进行进一步纯化。
本发明的另外一个方面涉及含有HBenCD或者HBenRCD和客 体分子的包合配合物。这些包合配合物可以根据它们的用途大致分为 两类。本发明的这个方面的基础是惊奇地发现HBenCD和HBenRCD 衍生物在水中(DS范围大约为0.02到9.0)和热塑性中(DS范围大 约从9到18-24，这取决于所采用的环糊精的种类)的溶解度非常高。 而且，我们发现HBenCD和HBenRCD衍生物可以与许多客体分子 形成包合配合物。这些客体分子的表观结合常数大于其它环糊精衍生 物。这些HBenCD和HBenRCD/客体分子的配合物在水中很容易溶 解。
第一类是用于制药、化妆品、食品和相关工业领域，它们的用途 主要基于这些包合配合物可以比母体疏水性客体分子具有增加的水溶 性，因此为那些不溶于水或者微溶于水的客体分子进入含水环境提供 了一个途径。而且，客体分子形成复合物可以稳定药物分子并降低其 挥发性。一般来说，用于这类包合配合物的HBenCD和HBenRCD 衍生物的优选的DS为约0.02到9.0。
客体分子的实例包括抗病毒制剂、抗肿瘤制剂、治疗神经系统疾 病的制剂、抗细菌和抗真菌剂、甾体、非甾体类抗风湿制剂、强心苷、 寡核甘酸以及苯并二氮杂草衍生物、苯并咪唑、哌啶、哌嗪、咪唑或 者三唑。对于形成本发明的包合配合物特别有用的客体分子包括叠氮 胸腺嘧啶(AZT)、前列腺素、布洛芬、氢化可的松、洛索洛芬钠、 睾酮、吡罗昔康、贝奈克酯、碘、地塞米松、硝化甘油、盐酸海克西 替头孢替安、thyaprofenic、氯氮、伊曲康唑、大蒜油和托吡酯。在 制药工业中，这种复合物可以用于口服制剂、眼科用药、鼻腔给药、 透皮制剂或者肠道制剂。
第二类包合配合物用于热塑性型材。该用途需要环糊精醚能够在 热塑性中溶解，因此优选DS的值较高。在这种情况下，优选的DS 范围从大约9.0到18-24之间，取决于所使用的环糊精的类型。更为 优选的环糊精的范围是从大约12到18-24，取决于所采用的环糊精类 型。这些型材优选含有0.01-10重量％的这种包合配合物，更优选为1-5 重量％的包合配合物。
对于这一应用，可以使用的客体分子有香料、矫味剂、杀真菌剂、 抗细菌剂、胺、二胺、除臭剂、杀虫剂等。发明中特别有价值的是在 香料、矫味剂和杀真菌剂。香料和矫味剂的实例包括(但是不局限于) 檀香油、柠檬、花旗松、广藿香、草莓、香子兰。杀真菌剂的实例包 括(但是不局限于)铜盐、锌盐、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸、甲醛 和异噻唑啉。在发明中，异噻唑啉和铜、锌或者乙二胺四乙酸(EDTA) 的结合十分有用。
适合与环糊精形成包合配合物的热塑性包括(但是不局限于)聚 烯烃、芳香聚脂、乙烯基聚合物、丙烯酸聚合物、聚腈类、聚酰胺、 脂肪族聚脂、芳香-脂肪族共聚酯、C1-C10的纤维素酯、聚苯乙烯、 聚碳酸酯、聚乳酸酯、聚合羟基丁酸酯、聚合羟基丁酸酯-戊酸酯共聚 物、聚己内酯、玻璃纸以及基混合物。优选的热塑性材料包括聚乙烯、 聚丙烯、聚乙烯-丙烯共聚物、聚对苯二甲酸乙二酯、聚萘二甲酸乙二 酯、聚对苯二甲酸乙二酯-聚萘二甲酸乙二酯共聚物，其中对苯二甲酸 二羧酸所占的摩尔百分比的范围在1-99摩尔％之间，聚己二酸丁二醇 酯-对苯二甲酸酯共聚物中芳香族二羧酸酯所占的摩尔百分比的范围在 10-60摩尔％之间，醋酸纤维素、乙酸-丙酸纤维素、乙酸-丁酸纤维素、 乙酸-苯二甲酸纤维素、丙酸纤维素、丁酸纤维素、聚乳酸、聚氯乙烯、 聚苯乙烯、聚乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯-乙烯醇共聚物以及其 混合物。
本发明的配合物可以通过任何本领域公知方法产生。例如根据 Chem Rev.，1997，97，1325-1357和Supramolecular Chemistry，1995， 6，217-223中描述的技术产生这种复合物。文章的内容在此可以引入 作为参考。
本发明通过其优选实施方案的下列实施例进一步描述，但应理解 为这些实施例只是为了更好地描述，除非特别指出，这些实施例并不 限制发明的范围。除非特别说明，原材料都是市场上可以买到的。除 非特别说明，所有的比例都是用重量表示。
实施例
羟基丁烯环糊精用高压液相色谱(HPLC)进行分析。使用Hewlett Packard 1100液相色谱，其带有一台内置泵、自动取样器、二极管矩 阵式探测器。Sedex 55型蒸发光散射检测器与二极管矩阵式探测器串 联连接。二极管矩阵式探测器(紫外光210nm，带宽16nm，狭缝8nm) 用来测定主要的杂质，光散射检测器用来检测HBenCD。使用Shodex Asahipak GS-220 HQ分析柱(300×7.6mm，6μ)，其带有一个Shodex Asahipak GS-2G 7B保护柱(50×7.6mm)。样品注射体积为20μL， 流动相为比值为35/65的乙腈/水，流速为0.6mL/min。标准品和样品 均用50/50的乙腈/水配制。
产物的MS和MS的范围用MALDI-TOF质谱来测定(PerSeptive Biosystems Voyager Elite DE MALDI-Time-of-Flight Instrument)。样 品的平均MS通过样品的所有成分的重量平均而得到。样品的盐含量 用Philips PW2400型带有铬靶管的X射线荧光分光光度计测定。数 据用Omega数据系统UniQuant文件包分析处理。
实施例1.β-环糊精的碱金属盐的制备
β-环糊精的盐是通过将3.0摩尔的β-环糊精溶解在12L的软化 水中，并且添加66摩尔的NaOH或者KOH颗粒制备而成。β-环糊 精的钠(或者钾盐)在室温下通过缓慢添加20升无水乙醇，并不断 搅动，从而使产物逐渐沉淀出来而分离。浆料搅动一夜使产物结晶。 产物通过过滤分离，滤饼用无水乙醇清洗。干燥后可以获得2.7摩尔 的产物。
实施例2.有机溶剂里制备高MS的羟基丁烯-β-环糊精(HBen- β-CD)
1升搪玻璃压力反应器装入β-环糊精的钾盐(0.75摩尔)和254g 的叔丁醇。EpB(1.7摩尔)加到反应容器中后密封该容器。反应混合 物加热到113-120℃，容器的压力上升到3.4bar。反应混合物在113-120 ℃搅动7小时。然后将反应混合物冷却到室温，压力降低到大气压， 然后将样品从容器中取出。将反应混合物转移到滤器漏斗上，通过过 滤将固体去除。固体然后用叔丁醇清洗，将滤过液与母液合并。合并 后的溶液在80℃真空浓缩，产生63g的琥珀油。MALDI-TOF质谱证 实了MS范围的中心在19的EpB/β-环糊精加合物的存在。
实施例3.高温度和压力的情况下制备低MS的羟基丁烯β-环糊 精(HBen-β-CD)
水(400ml)、β-环糊精(280g，0.25摩尔)和KOH(3.46g，0.062 摩尔)装入一个压力反应器中，一边搅拌一边加热到100℃。将3，4- 环氧-1-丁烯(EpB)(140.2g，2.0摩尔)装入反应容器中，添加时间 为35-45分钟，容器内压力不断上升，达到1.5bar。EpB很快被消耗， 根据是蒸汽压力在15分钟内很快降低到添加前的水平。反应混合物 保持在100℃再反应1小时以确保完全反应。然后将反应混合物冷却 到低于50℃，并用HCl中和。用乙酸乙酯萃取水层将反应副产物去 除。将水与乙醇共同蒸发，使灰白色晶体产物生成，产率为80-85％。 将最终产物进行真空干燥后，进行MALDI-TOF质谱、HPLC和元素 分析表征。根据这些基本步骤，制备了6个样品，分析结果在表2中 描述。
表2 HBen-β-CD的数据分析概述 样品 重量％ 分析1 重量％ 丁烯二醇1 平均 MS2 MS的 范围2 重量％ KCl3 熔点 (℃) 1 95.4 3.9 6.02 2-10 1.10 175-200 2 94.2 3.2 6.28 2-10 0.97 178-204 3 95.6 2.9 6.37 1-11 0.98 165-185 4 94.15 2.8 6.47 2-10 1.05 179-206 5 94.8 2.7 5.72 2-10 1.05 168-205 6 102.5 3.1 6.6 2-11 1.08 171-208
1由HPLC检测，2由MALDI-TOF质谱检测，使用乙腈-水作为基质 溶剂，3由元素分析得到
实施例4.水/有机溶剂系统中制备高MS的羟基丁烯β-环糊精 HBen-β-CD
水(200ml)异丙醇(200m1)，β-环糊精(252g，0.22摩尔)和 KOH(12.54g，0.22摩尔，1当量)装入压力反应器中，一边搅拌一 边加热到100℃。将3，4-环氧-1-丁烯(EpB)(350ml，311.5g，4.44 摩尔)装入反应容器中，添加时间为35-45分钟，使容器内压力不断 上升，达到3.0bar。EpB很快被消耗，蒸汽压力在1小时内降低到 添加前的水平。反应混合物保持在100℃再反应2小时以确保完全反 应。然后将反应混合物冷却到低于50℃，并用HCl中和。一部分反 应混合物用透析纯化。将溶剂去除后，生成灰白色粉末状的产物。进 行MALDI-TOF质谱测定证实产物的MS值为13.5。
实施例5.制备羟丁烯基-α-环糊精(HBen-α-CD )
水(400m1)、α-环糊精(280g，0.29摩尔)和KOH(4.10g，0.25 摩尔)装入压力反应器中，一边搅拌一边加热到100℃。将3，4-环氧 -1-丁烯(EpB)(162.6g，2.32摩尔)泵入反应容器中，时间为35-45 分钟，容器内压力不断上升，达到大约1.5bar。EpB很快被消耗， 蒸汽压力在15分钟内降低到添加前的水平。反应混合物保持在100℃ 再反应1小时以确保完全反应。然后移走热源，将反应混合物冷却到 50℃以下，并用HCl中和。溶液在70℃时用乙酸乙酯萃取将副产物 去除。将水与乙醇共同蒸发，使灰白色晶体产物生成，产率为80-85％。 分离结束后，将最终产物在50℃真空干燥72小时，然后进行 MALDI-TOF质谱、进行HPLC和元素分析表征。根据这些基本步骤， 制备了4个样品，分析结果在表3中描述。
表3 HBen-α-CD样品的分析 样品 重量％ 分析1 重量％ 丁烯二醇1 MS2 MS的 范围2 重量％ KCl3 熔点 (℃) 1 101.5 4.0 6.01 2-10 1.06 160-180 2 98.3 2.7 5.61 2-10 1.38 160-200 3 95.8 3.2 5.05 1-10 0.62 158-182 4 98.3 3.4 5.41 1-10 1.15 158-177
1由HPLC检测，2由MALDI-TOF质谱检测，使用乙腈-水作为基质 溶剂，3由元素分析得到
实施例6.HBen-β-CD的溶解度分析
HBen-β-CD在特定溶剂中的溶解度是通过在装有300mg的 HBen-β-CD的试管中加入150μL所研究的溶剂来确定的。样品在 25℃超声处理10分钟。再继续添加150μL的溶剂直到固体完全被溶 解为止。
表4详细列举了MS为6.0和6.5的羟基丁烯-β-环糊精(HBen- β-CD)在水中、乙醇-水混合物以及丙二醇中的溶解度。在所有三个 溶剂体系中，该物质都显示了很好的溶解度。只有一个溶剂(96％的 乙醇)中，MS6.0和MS6.5的材料的溶解度有些轻微差别。并且，与 母体环糊精相比，这些产物在水中的溶解度显著提高(表1)。
表4羟基丁烯-β-环糊精(HBen-β-CD)在各种溶剂中的溶解度 溶剂 MS为6.0的 HBen-β-CD 的溶解度 外观 MS为6.5的 HBen-β-CD 的溶解度 外观 水 ≥50％ 潮湿的；粘稠 的，淡黄色溶液 ≥50％ 潮湿的；粘稠 的，淡黄色溶液 15％的乙醇 ≥50％ 潮湿的；粘稠 的，淡黄色溶液 ≥50％ 潮湿的；粘稠 的，淡黄色溶液 30％的乙醇 ≥50％ 非常潮湿；粘稠 的，淡黄色溶液 ≥50％ 非常潮湿；粘稠 的，淡黄色溶液 60％的乙醇 ≥50％ 非常潮湿；粘稠 的，淡黄色溶液 ≥50％ 非常潮湿；粘稠 的，淡黄色溶液 96％的乙醇 ≥40％ 非常潮湿；粘稠 的，淡黄色溶液 ≥50％ 非常潮湿；粘稠 的，淡黄色溶液 丙二醇 ≥40％ 非常潮湿；粘稠 的，淡黄色溶液 ≥40％ 非常潮湿；粘稠 的，淡黄色溶液
实施例7.羟基丁烯-β-环糊精的溶解度分析
羟基丁烯-β-环糊精(HBen-β-CD)和羟丙基-β-环糊精(HP- β-CD)在等温条件下的溶解度如下测定：将过量的客体分子加入到 5.0cm3的HBen-β-CD和HP-β-CD溶液中，浓度分别为0％、0.5％、 1.0％、5.0％、10.0％和20％。悬浮液在25℃搅拌24小时。不溶解的 残渣用0.22μM的滤器去掉。溶液用1∶1的水/乙醇混合物稀释，客体 分子的浓度用HP 8542二极管矩阵式分光光度计采取分光光度法测 定。客体分子的溶解度表达为环糊精衍生物浓度的函数。表观结合常 数由等温条件下溶解度的斜率计算得到。被评价的客体分子为与水不 相混溶的药物、香料和其它有机分子。这包括氢化可的松、布洛芬、 格列本脲、甲苯、水杨酸和柠檬醛(柠檬油的主要的香气成分，是顺 式和反式柠檬醛的混合物)。
不同浓度的HBen-β-CD和HP-β-CD中这些材料的溶解度显示 在图5、7、9、11、13和15中。这些图中所示的资料表明，除了氢 化可的松，HBen-β-CD比HP-β-CD的溶解这些客体分子的能力更 强，目前在市场上出售的环糊精衍生物中，HBen-β-CD常被选择用 来溶解与水不相混溶的材料。
表5总结了HBen-β-CD和HP-β-CD的表观结合常数，它们是 根据图6、8、10、12、14和16的结果计算出来的。结合常数越高表 示环糊精与客体分子的结合效率越高。HBen-β-CD的两个样品 (MS＝6.5和6.0)在复合物形成的能力方面没有什么显著性差异(参 考图5和7，客体分子是氢化可的松和布洛芬)。除了氢化可的松之外， HBen-β-CD的结合常数高于HP-β-CD的结合常数。在HBen-β-CD/ 氢化可的松形成复合物时，结合常数的大小表明HBen-β-CD与氢化 可的松可以有效地结合。
表5.客体分子/环糊精衍生物复合物的表观结合常数 材料 Kc(HBen-β-CD)/M-1 Kc(HP-β-CD)/M-1 氢化可的松 629 1373 布洛芬 520 376 格列本脲 136 62 甲苯 1111 773 水杨酸 183 149 柠檬醛 312 158
尽管参考优选实施方案和实施例具体地描述了本发明，但是对于 那些在所属领域的技术人员，可以对本发明进行变化和改进是显而易 见的。这种变化和改进应被视为在本发明范围内，本发明范围由所附 的权利要求限定。