促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)是一种多肽，W.Vale等人在
1981年(Science，1981，213，1394-1397)表征了其41个氨基酸的
序列。CRF是与下丘脑-垂体-肾上腺轴(释放促肾上腺皮质激素：ACTH)
及其病理以及由其引起的抑郁综合症的调控有关的主要内源性因
子。CRF还引起β-内啡肽、β-促脂素和皮质甾酮的分泌，因此，CRF是
促肾上腺皮质激素(ACTH)的分泌调节剂，更一般地是由丙酰黑皮质素
(POMC)衍生得到的多肽的分泌调节剂。CRF除了位于下丘脑中外，还
广泛地分布于中枢神经系统以及神经外的组织例如肾上腺和睾丸
中。也已经证明CRF存在于炎症过程中。
许多动物试验已经表明，给中枢神经施用CRF会引起各种焦虑，
例如在总体上改变行为：例如引起大鼠的厌新症、性感受力减小、食
品消耗和慢波睡眠的减少。向脑静脉内注射CRF还增大了青色位点的
去甲肾上腺神经元的兴奋度，这种青色位点常常与动物的焦虑相关
联。给大鼠的中枢神经或周围神经服用CRF或类似的多肽(例如尿皮
质素或蛙皮降压素)时，除了使中枢神经受影响外，还会升高清醒度和
对环境的情感反应性，使胃酸的排放、酸的分泌、肠道传送和粪便的
分泌发生改变，还会引起紧张。CRF还与复杂的炎症反应的调控有关，
首先与某些动物模型的前炎症作用有关，其次作为由炎症后血管通透
性增大引起的症状的抑制剂。
使用多肽拮抗剂一α-螺旋CRF(9-41)(α-CRF)或特异性的抗体
(Rivier J.等人，Science，1984，224，889-891)证实了这种多肽
在所有这些症状中的作用。这些试验还证实了在生理、精神或免疫应
激期间观察到，就神经内分泌和内脏以及行为方面来说，CRF在人的
复杂反应的整合中起着重要作用(Morley J.E.等人，Endocrine
Review，1987，8，3，256-287；Smith M.A.等人，Horm.Res.，1989，
31，66-71)。另外，临床数据提供了CRF有效参与由多种应激条件引
起的疾病的论据(Gulley L.R.等人，J.Clin.Psychiatry，1993，54，
1，(suppl.)，16-19)，例如：
-人体中存在CRF的试验(静脉给药)使得有可能证明在患有抑郁症
的病人中ACTH反应发生了改变(Breier A.等人，Am.J.Psychiatry，
1987，144，1419-1425)；
-在某些疾病中发现内源性CRF分泌过多，例如在患有抑郁症或痴
呆症如早老性痴呆症而且没有得到医治的病人中发现头部脊柱液中
CRF的水平升高了(Nemeroff C.B.等人，Science，1984，226，4680，
1342-1343；Regul.Pept.，1989，25，123-130)，或者在自杀而亡
者的皮质中CRF受体的浓度下降了(Nemeroff C.B.等人，Arch.Gen.
Psychiatry，1988，45，577-579；
-在重症例如早老性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病和肌萎缩
单侧硬化症中甚至暗示了CRF依赖型神经元功能紊乱(De Souza E.B.，
Hospital Practice，1988，23，59)。
给许多种动物的中枢神经施用CRF，对它们的行为产生了影响，
这种影响与在人处于应激条件下得到的相似。重复多次后，这些影响
会导致各种疾病，例如：疲劳症、高血压、心脏病和紧张症、胃酸引
流或粪便排泄的病变(结肠炎、过敏性肠炎)、酸分泌的病变、高血糖
症、生长迟缓、食欲缺乏、厌新症、偏头痛、生殖疾病、免疫抑制(炎
症过程、多重感染和癌症)和各种神经精神疾病(抑郁症、食欲缺乏、
神经病和焦虑)。
向大脑室内注射参考多肽拮抗剂--α-CRF能预防由服用外源性
CRF或使用应激诱发剂(乙醚、约束、噪音、电击、戒除乙醇后的症
状或外科手术)而产生的影响，这些应激诱发剂本身能引起内源性
CRF水平的升高。这些结果已经被关于与CRF结构相似并且作用时间
比α-CRF更长的多种多肽拮抗剂分子的研究所证实(Rivier J.等人，
J.Med.Chem.，1993，36，2851-2859；Menzaghi F.等人，J.
Pharmacol.Exp.Ther.，1994，269，2，564-572；Hernandez J.F.
等人，J.Med.Chem.，1993，36，2860-2867)。
这种CRF拮抗剂多肽化合物已经在例如US5,109,111、
US5,132,111和US5,245,009和WO92/22576和96/19499中作了描
述。
另外，初步的研究表明，三环的抗抑郁剂能调节大脑中CRF的水
平和CRF受体的数量(Grigoriadis D.E. 等人，
Neuropsychopharmacology，1989，2，53-60)。同样地，苯并二氮
杂卓抗焦虑剂能抵消CRF的影响(Britton K.T.等人，
Psychopharmacology，1988，94，306)，然而这些物质的作用机制
还没有完全弄清楚。如果需要的话，这些结果强化了CRF受体对非肽
拮抗剂分子日益增大的需要。
指出慢性应激条件的三种可能的后果即免疫抑郁症、生育疾病和
发展成糖尿病也是重要的。
CRF通过与特异性的膜受体相互作用而发挥作用，已经对多种物
种(小鼠、大鼠和人)的垂体腺和大脑以及心脏、骨骼肌(大鼠和人)
和怀疑期间子宫肌层和胎盘中的特异性的膜受体作了表征。
已经知道有大量的2-氨基噻唑衍生物。专利申请EP462264描述
了2-氨基噻唑衍生物，其中2-位的叔胺含有两个取代基，每个取代基
至少含有一个杂原子并且包括一个胺衍生基团。这些化合物是血小板
活化因子的拮抗剂(PAF-acether)，并且可用于治疗哮喘、某些过敏症
或炎症、心血管疾病、高血压和各种肾病或用作避孕药。
专利申请GB2,022,285描述了对免疫反应具有调节作用并且具
有消炎性能的化合物。这些化合物是2-位被仲胺基团取代的噻唑衍
生物。
在专利申请EP432040中已经描述了一些2-乙酰基氨基噻唑衍生
物，这些化合物是缩胆囊素和胃泌素的拮抗剂。
具有消炎性能的2-氨基-4，5-二苯基噻唑衍生物也是已知的(专
利申请JP-01,75,475)。
用作制备2，2-diarylchroménothiazole衍生物的合成中间体的
2-氨基-4-(4-羟基苯基)噻唑衍生物也是已知的(专利申请
EP205069)。
在J.Chem.Soc.Perkin，Trans.1，1984，2，147-153和
J.Chem.Soc.Perkin，Trans.1，1983，2，341-347中还描述了
2-(N-甲基-N-苄基氨基)噻唑衍生物。
专利申请WO94/01423描述了2-氨基噻唑衍生物，这些化合物可
用作杀虫剂，在它们的杂环的5-位上没有取代基。
相似地，专利申请WO96/16650描述了从2-氨基噻唑衍生得到的
化合物，这些化合物被用作抗生素。
专利申请EP283390描述了其它噻唑衍生物，2-(N-烷基-N-吡啶
基烷基氨基)噻唑衍生物，其中2-位的胺被一个不带支链的吡啶基烷
基取代。
这些化合物对于中枢神经胆碱能递质具有激发作用，因此它们可
用作蝇覃碱受体的拮抗剂，可用于治疗记忆性疾病和老年性痴呆。
在EP576350和EP659747中描述了其中2-位的胺是带有一个支
链烷基或芳烷基取代基的2-氨基噻唑衍生物，这些衍生物对CRF受体
具有亲和力。这些化合物在其噻唑核的2-位上都没有取代的苯基作
为叔胺的取代基。
US5,063,245描述了CRF拮抗剂，该拮抗剂能在1μM左右的浓度
下在试管中取代CRF与其特异性受体结合。从那时到现在已经公开了
许多有关非肽分子的专利申请，例如WO94/13643、WO94/13644、
WO94/13661、WO94/13676、WO94/13677、WO94/10333、WO95/00640、
WO95/10506、WO95/13372、WO95/33727、WO95/33750、WO95/34563、
EP691128或EP729758。
已经发现，根据本发明，作为本发明主题的某些带支链的氨基噻
唑衍生物具有优良的针对CRF受体的亲和力。而且，就其结构来说，
这些化合物在治疗上常用的能赋予它们药理活性的溶剂或溶液中具
有良好的分散性和/或溶解度，还使得能够容易地制备口服和非肠胃
给药用的药剂。
这是出人意料的和意想不到的，因为本发明的化合物在体内的活
性比相似结构的化合物更高，特别是对由丘脑-垂体-肾上腺轴中CRF
引起的反应具有更显著的抑制作用。
本发明的一个主题是外消旋体或纯粹的对映体形式的下式化合
物、其加成盐、水合物和/或溶剂化物：
![]()
其中：
R1和R2可以相同或不同，各自独立地代表卤素原子；羟基(C1-C5)
烷基；(C1-C5)烷基；芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)的芳基，烷基部
分是(C1-C4)烷基；(C1-C5)烷氧基；三氟甲基；硝基；腈基；基团-SR，
其中R代表氢(H)、(C1-C5)烷基或芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)的
芳基，烷基部分是(C1-C4)烷基；基团-S-CO-R，其中R代表(C1-C5)烷基
或芳烷基，其中芳基部分是(C6-C8)的芳基，烷基部分是(C1-C4)烷基；
基团-COORa，其中Ra代表H或(C1-C5)烷基；基团-CONRaRb，其中Ra
和Rb的定义与上述Ra的定义相同；基团-NRaRb，其中Ra和Rb的
定义与上述Ra的定义相同；基团-CONRcRd或NRcRd，其中Rc和Rd
与跟它们相连的氮(N)原子一起构成一个5-7员杂环；或基团-NHCO-NRaRb
，其中Ra和Rb的定义与上述Ra的定义相同；
R3代表H，或者与上述R1和R2的定义相同；
或者当R3取代5-位的苯基时，R2与R3一起构成基团-X-CH2-X-，
其中X独立地代表CH2，氧(O)或硫(S)原子；
R4代表H、(C1-C5)烷基；羟甲基；甲酰基、卤素原子；或(C3-C5)
环烷基；
R5代表3至6个碳原子的链烯基；3至6个碳原子的炔基；(C1-C6)
氰基烷基；(C1-C4)烷氧基；
R6代表(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基；(C3-C5)环烷基；
(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷硫基(C1-C3)烷基；(C1-C6)烷基
磺基氧基(alkylsulfoxy)(C1-C3)烷基；(C1-C6)烷基磺基二氧基(C1-
C3)烷基；
R7代表未取代的、单-、二-或三-取代的苯基，它在3，4或5-位
可以被卤素取代；被(C1-C5)烷基取代；被苯基的两个相邻的碳原子
上的基团-O-CH2-O-取代；被-CF3、-NO2或-CN取代；被基团-COOR8
或-CONR8R9或基团-CH2OR8取代，其中R8和R9代表(C1-C3)烷基；被OR10
取代，其中R10代表(C1-C5)烷基；或者R7代表吡啶基、噻吩基、吡唑
基、咪唑基、(C3-C5)环烷基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基。
在本发明的说明书中，烷基和烷氧基是直链的或支链的。
术语“卤素原子”是指氟、氯、溴或碘原子。
R7定义中的杂环可以选择性地被苯基上的同样的取代基取代。
根据本发明的一个方面，本发明涉及外消旋体或纯粹的对映体形
式的式(I)化合物、其加成盐、水合物和/或溶剂化物，其中：
R1和R2可以相同或不同，各自独立地代表卤素原子、(C1-C5)烷基
或(C1-C5)烷氧基；
R3代表H或者与上述R1和R2的定义相同；
R4代表(C1-C5)烷基；
R5代表3至6个碳原子的链烯基；3至6个碳原子的炔基；
R6代表(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基(C1-C3)烷基；(C3-C5)环烷基；
(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基；
R7代表未取代的、单-或二-取代的苯基，它在3-或4-位可以被卤
素、(C1-C5)烷基、基团-CH2OR8取代，其中R8代表(C1-C3)烷基；或者
在3，4-位被基团-O-CH2-O-取代；或者R7代表(C3-C5)环烷基。
根据本发明的另一个方面，本发明的一个主题是外消旋体或纯粹
的对映体形式的下式化合物、其加成盐、水合物和/或溶剂化物：
![]()
其中R1、R2、R3、R5、R6和R7如上述式(I)所定义。
在这些化合物中，更特别优选的是外消旋体或纯粹的对映体形式
的下式(I.2)化合物及其加成盐、水合物和/或溶剂化物：
![]()
其中R1、R2、R3、R6和R7如上述式(I)所定义。
本发明还涉及外消旋体或纯粹的对映体形式的式(I)、(I.1)和
(I.2)的化合物及其加成盐、水合物和/或溶剂化物，其中R3在苯基的
5-位上。
根据本发明的另一个方面，本发明涉及下列化合物：
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1R)-(1-(3-
氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例31)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯
基丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例33)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环
丙基-1-苯基乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例34)、
[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-
苯基乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例35)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环
丙基-1-(4-氟苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例36)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-苯
基戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例37)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1R)-(2-甲
氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例
40)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-
甲氧基甲基苯基)戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例42)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-
氟苯基)戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例45)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(环丙
基苯基甲基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例47)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-
氟-4-甲基苯基)戊基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例49)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环
丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例
50)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(4-
氟苯基)丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例51)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-(3-
氟-4-甲氧基甲基苯基)丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例52)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环
丙基-1-(4-氯苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例53)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环
丙基-1-(4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例36)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环
丁基-1-(4-氟苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例55)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环
丙基-1-(4-溴苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例56)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环
丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施
例57)、
[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙基-1-
(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例58)、
[4-(2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙
基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例59)、
[4-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(2-环丙
基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例60)、
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基][(1S)-(1-
(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基)]丙-2-炔基胺盐酸盐(实施例61)
及其相应的碱、其它加成盐，其溶剂化物和/或水合物。
游离态的本发明化合物一般是弱碱性的，然而依赖于取代基的性
质，它们中的一些可以表现出酸性。
式(I)化合物与药学上可接受的酸或碱(当这种情况可能发生时)
的加成盐是优选的盐，但是能够使式(I)的化合物分离出来，特别是能
够被纯化或得到纯粹的异构体的那些盐也构成了本发明的一个目
的。
在用于制备式(I)化合物的加成盐的药学上可接受的酸中，可以
提到盐酸、氢溴酸、磷酸、富马酸、柠檬酸、草酸、硫酸、抗坏血酸、
酒石酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、乳糖酸、葡糖酸、葡糖二酸、丁
二酸、磺酸和羟基丙磺酸。
在用于制备式(I)化合物的加成盐的药学上可接受的碱(当这些
化合物是酸性的时候)中，可以提到氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵。
本发明的化合物及可用于制备本发明化合物的中间体可按照本
领域技术人员熟知的方法制备，特别是按照EP576350和EP659747的
方法制备。
下列反应方案说明了一种用于合成化合物(I)的制备方法。
方案1
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根据本发明的另一个方面，本发明的另一个目的是一种制备式(I)
化合物的方法，其特征在于：使一种式(III)的α-卤素衍生物，优选一
种α-溴或α-氯衍生物
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其中R1、R2、R3和R4如式(I)所定义，而Hal代表卤素原子，优选溴或
氯，
与一种下式的硫脲反应：
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其中R6和R7如式(I)所定义，
得到一种式(II)的化合物：
![]()
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7如式(I)所定义，
然后使其发生烷基化反应，得到化合物(I)。
上述方法中所用的烷基化反应在本领域技术人员熟知的常规条
件下进行，通过与一种合适的烷基化剂例如一种链烯基或炔基卤化物
在一种碱优选氢化钠存在下作用。
式(III)的衍生物可以从相应的下式的非卤代的酮得到：
![]()
其中R1、R2、R3和R4如式(I)所定义，通过
(i)用溴在一种合适的有机溶剂例如乙酸、四氯化碳或乙醚中进行作
用，或者
(ii)用三溴季铵盐按照Bull.Chem.Soc.Japan，1987，60，
1159-1160和2667-2668中所述的方法进行作用，或者
(iii)按照J.Org.Chem.1964，29，3451-3461的方法，用溴化铜
在一种有机溶剂例如氯仿和乙酸乙酯的混合物进行作用。作为上述方
法的一个变化方案，通过使2-溴丙酰溴作用于下式的取代苯
![]()
其中R1、R2和R3如式(I)所定义，
发生Friedel-Crafts反应，可以制得式(III)的化合物。
上面提到的酮一般是已知的产物或可以从商业上得到的产品。这
些化合物可以按照本领域技术人员熟知的方法，通过在一种路易士酸
存在下发生Friedel-Crafts反应而制得。
硫脲衍生物(IV)是以受保护的硫脲衍生物(V)为原料：
![]()
其中Prot代表保护基，例如苯甲酰基或新戊酰基，R6和R7如前面式(I)
所定义，
通过用碱优选氨、氢氧化钠或肼的水溶液在室温至反应混合物的回流
点的温度下进行处理，或者用一种酸优选盐酸进行处理而制得的。
式(V)的化合物是按照已知的方法，通过使一种异硫代氰酸酯例
如一种苯甲酰基异硫代氰酸酯或一种新戊酰基异硫代氰酸酯与相应
的式(VI)的胺反应而制得的：
H2N-CHR6R7 (VI)
其中R6和R7如式(I)所定义。
旋光活性的氨基噻唑即纯粹的对映体形式的产物的制备是以旋
光活性的伯胺为原料按照下列方案2进行的，该方法与上述方法相
同。
方案2
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上述式(I)化合物还包括其中一个或多个氢或碳原子被它们的放
射性同位素例如氚或C14替换的那些化合物。这些标记化合物可用于
研究、代谢或药理动力学的研究，或者作为受体配体用于生化试验。
已经对本发明的化合物作了生化和药理学研究，它们表现了很优
越的药理学性能。按照E.B.De Souza描述的方法(J.Neurosci.，
1987，7，1，88-100)，浓度小于10μM的本发明化合物可以替换CRF
或相关的碘代多肽(尿紧张素、毛皮(sauvagine))例如125I-酪氨酸
CRF与脑膜或培养基细胞上的受体结合。
本发明化合物的拮抗活性用它们抑制某些与CRF有关的活动的
能力来证明。具体地，式(I)的化合物能抑制由CRF诱导的促肾上腺皮
质激素(ACTH)的分泌。针对由CRF诱导的ACTH的分泌的研究是在清
醒大鼠的活体上，按照C.Rivier等人的方法(Endocrinology，1982，
110(1)，272-278)并加以调整而进行的。
CRF是一种能控制下丘脑-垂体-肾上腺轴活性的一种神经肽。这
种因子负责与应激有关的行为和内分泌反应。
具体地，已经证明，CRF能调节自主性神经系统的行为和某些功
能(G.F.Koob，F.E.Bloom，Fed.Proc.，1985，44，259；M.R.Brown，
L.A.Fisher，Fed.Proc.，1985，44，243)。更具体地，CRF能诱
导促肾上腺皮质激素(ACTH)、β-内啡肽和其它由丙酰黑皮质素衍生得
到的多肽的分泌(A.Tazi等人，Regul.Peptides，1987，18，37；
M.R.Brown等人，1986，16，321；C.L.Williams等人，Am.J.
Physiol.，1987，G582，253)。
因此，本发明的化合物可用于调节这些内源性物质的分泌，更特
别地，它们可用作用于减小应激反应(行为、情绪、胃肠道和心血管疾
病、免疫系统疾病)，更一般地，减小针对与CRF有关的疾病例如精神
病、焦虑、抑郁症、厌食、神经病、癫痫、性活动疾病和生育疾病、
早老性痴呆症等的反应的药物的活性组份。
本发明的化合物很稳定，因而特别适用于作为药物的活性组份。
本发明还延伸到包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐作为
活性组份，以及任选使用的一种或多种合适惰性赋形剂的药物组合
物。
在每个剂量单元中，式(I)的活性组份的含量为适合每日服用的
剂量。应当按照所针对的给药剂量和给药剂型例如片剂、胶囊等、囊
剂、安瓿液、糖浆等、滴液、透皮或透膜贴，对每个剂量单元作适当
调整，使得剂量单元含有0.5mg-800mg，优选0.5mg-200mg活性组份。
还可以把本发明的化合物与另一种用于所要的治疗的活性组份
例如抗焦虑剂、抗抑郁剂或食欲增进剂一起使用。
式(I)的化合物相对无毒，其毒性与其作为治疗上述疾病的药物
的用途是相容的。
可以把式(I)化合物配制成药物组合物，用以向包括人在内的哺
乳动物给药以治疗上述疾病。
这样得到的药物组合物优选以各种剂型例如注射用或饮用的溶
液、糖衣片剂、片剂或胶囊形式存在。含有至少一种式(I)的化合物
或其盐作为活性组份的药物组合物尤其可用于预防或治疗与应激有
关的疾病，更一般地用于预防或治疗任何与CRF有关的疾病，例如库
欣病、神经精神病例如抑郁症、焦虑、恐慌、观念与行为强迫性疾病、
情绪病、外伤后的应激病、行为疾病、好攻击性(侵占性)、厌食、
贪食症、高血脂、早产、危险怀孕、生长迟缓、睡眠疾病、癫痫和各
种抑郁症；早老性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈病；肌萎缩单侧
硬化症；血管、心脏和大脑疾病；性活动疾病和生育疾病；免疫抑郁
症、免疫抑制症、炎症、多重感染、风湿性关节炎、骨关节炎、葡糖
膜炎、牛皮癣和糖尿病；癌症；胃肠道功能紊乱和由其引发的炎症(过
敏性肠病和肠炎、腹泻)；有疼痛感的疾病、与睡眠疾病有关或无关
的纤维肌痛、疲劳或偏头痛；与酒精依赖性和戒除药物有关的综合
症。
剂量可以随病人的年龄、体重和健康状况、疾病的性质和严重程
度以及给药方式的不同而在很宽的范围内变化。该剂量包括每日服用
一剂或多剂，每剂大约为0.5mg-800mg，优选大约0.5mg-200mg。
在用于口服、舌下给药、皮下给药、肌肉注射、静脉注射、透皮
给药、透粘膜给药、局部给药或直肠给药的本发明的药物组合物中，
可以以单元给药剂型，以与常用的药用载体的混合物形式，给动物和
人类服用活性组份。合适的单元给药剂型包括口服剂型例如片剂、胶
囊、粉末、胶囊和口服溶液或口服悬浮液、舌下给药和含剂
(administration buccale)剂型、皮下给药、肌肉内给药、静脉
内给药、鼻腔给药或眼内给药剂型和直肠给药剂型。
以片剂形式配制一种固体组合物时，把主要的活性组份与药用载
体例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶等一起混合。
可以用蔗糖或其它合适的材料给片剂包衣，或者用其它方法处理片剂
使其具有持续释放或延迟释放的活性，使得它们能持续释放预定量的
活性组份。
通过把活性组份与一种稀释剂混合，然后把得到的混合物倒入软
胶囊或硬胶囊中而制得胶囊。
糖浆或酏剂制剂可以包含活性组份和一种甜味剂优选一种不产
热量的甜味剂、防腐剂对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及一
种调味剂和一种合适的着色剂。
可分散于水中的粉末或颗粒可以包含活性组份与分散剂或增湿
剂或悬浮剂例如聚乙烯吡咯烷酮以及甜味剂或香味剂的混合物。
用于直肠给药时，使用栓剂，它可以用能在直肠温度下熔化的粘
合剂例如可可油或聚乙二醇来制备。
含有药学上相容的分散剂和/或增湿剂例如丙二醇或丁二醇的水
性悬浮液、等渗的盐水溶液或无菌注射液可用于非肠胃给药、鼻腔给
药或眼内给药。
用于透粘膜给药时，可以在一种促进剂例如胆汁盐、一种亲水的
聚合物例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基
纤维素、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、果胶、淀粉、
明胶、酪蛋白、丙烯酸、丙烯酸酯及其共聚物、乙烯基聚合物或共聚
物、乙烯醇、烷氧基聚合物、聚氧化乙烯聚合物、聚醚或其混合物存
在下配制活性组份。
也可以选择性地使用一种或多种载体或添加剂把活性组份配制
成微胶囊制剂。
也可以用一种环糊精例如α-、β-或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊
精或甲基-β-环糊精把活性组份制成配合物。
以非限定方式给出的下列实施例用以详细说明本发明。
在制备方法中描述了用于获得本发明化合物的各种中间体的合
成方法。这些中间体都可以按照本领域技术人员熟知的方法得到。
熔点按照Micro-Kfler技术进行测定，用摄氏度表示。
除非另有指明，质子核磁共振光谱(1H NMR)是在CDCl3中，在
200MHz或300MHz的条件下得到的。化学位移用p.p.m.表示，偶合常
数用Hertz表示。
通过对从手性相HPLC色谱或超临界流体手性(SFC)色谱得到的
色谱图来评估对映体过剩(ee)。
旋光活性产物的旋光度用它们的[α]t°D(被分析溶液的浓度c用
g/100ml表示)表征。
下面所用的缩写意义定义：
s＝单重峰；m＝多重峰；d＝二重峰；t＝三重峰；q＝四重峰。
本发明化合物的元素分析值与理论值一致。
表3和5中所述的本发明化合物还给出了NMR谱，该谱与其结构
一致。
式(III)的α-溴代酮的制备
·2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.1)
在0℃下搅拌46g(280mmol)4-氯-2-甲氧基甲苯在150ml二氯
甲烷中的溶液，加入29.4g(280mmol)2-溴代丙酰溴。向混合物中滴
加39.2g(294mmol)三氯化铝，搅拌混合物的同时把温度逐渐升高到
室温。搅拌4小时后，把混合物缓慢倒在冰上。在搅拌下，向混合物中
加入50ml 1N盐酸和1L水，然后用1.2L叔丁基甲基醚萃取。有机相
用水、饱和的碳酸氢钠水溶液、水洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液
洗涤。通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。粗残留物通过硅胶色谱
纯化(溶剂：50/1的环己烷/乙酸乙酯)。得到67g化合物III.1。产
率＝82％。
1H NMR：7.44(s，Ar，1H)；6.86(s，Ar，1H)；5.41(q，
J＝5.35Hz，CH，1H)；3.90(s，OCH3，3H)；2.23(s，CH3，
3H)；1.91(d，J＝5.35Hz，CH3，3H).
用同样的方法合成了下列化合物：
·2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基苯基)丙-1-酮(化合物III.2)
·2-溴-1-(2，4-二氯-5-甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.3)
·2-溴-1-(2，4-二甲氧基-5-甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.4)
·2-溴-1-(4-甲氧基-2，5-二甲基苯基)丙-1-酮(化合物III.5)
式(VI)的外消旋胺的制备
第一种方法
a)2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(化合物1.1)
回流搅拌60ml(60mmol)1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液，然后分批
加入5g(29mmol)4-氟-DL-α-苯基甘氨酸(Fluka生产)。回流搅拌6
小时后，在0℃下搅拌反应混合物，然后缓慢加入2.5ml水、2.5ml 15％
的氢氧化钠水溶液和7.5ml水。得到的悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩
滤液，用300ml二氯甲烷浸取。用饱和的氯化钠溶液洗涤溶液，通过无
水硫酸钠干燥，然后蒸发至干，得到3.3g黄色的油状产物。产率
＝73％。
MS(MH+＝156)
1H NMR：7.23-7.33(m，Ar，2H)；6.95-7.07(m，Ar，2H)；
4.08(m，CH，1H)； 3.45-3.86(m，CH2O，2H)；2.03(s，NH2
和OH，3H).
b)1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.1)
把通过用戊烷洗涤2.2g油悬浮液而得到的0.94g(23mmol)氢化
钾悬浮于18ml四氢呋喃中，在10℃下搅拌，缓慢加入3.3g(21mmol)
化合物I.1在43ml四氢呋喃中的溶液。在室温下搅拌16小时后，用
1小时30分钟的时间加入1.3ml(20.8mmol)在25ml四氢呋喃中的溶
液。在室温下搅拌反应混合物3小时，然后倒入300ml含有盐的冰冷
的水中。用500ml叔丁基甲基醚萃取混合物。有机相用水洗涤，然后
用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干，得到
3.2g油状的胺。产率＝88％。
1H NMR：7.24-7.38(m，Ar，2H)；6.93-7.05(m，Ar，2H)；
4.16(m，CH，1H)； 3.45(dd，CH2，1H)； 3.36(s，OCH3，
3H)； 3.29(d，CH2，1H)；1.70(s，NH2，2H).
用同样的方式制得了
·2-甲氧基-1-苯基乙胺(化合物VI.2)。
第二种方法
a)取代的苯基酮的合成(化合物3)。
方法A：
·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3.1)
为了制备镁试剂，在碎玻璃存在下，在氩气气氛下搅拌
14g(583mmol，1当量)镁屑过夜。用400ml乙醚覆盖镁试剂，然后加入
一铲勺碘。缓慢加入110g(582mmol)4-溴-2-氟甲苯在700ml乙醚中
的溶液以保持温和回流，然后加热回流反应混合物3小时。加入39ml
甲氧基乙腈(610mmol，1.1当量)，让混合物反应2小时。反应完全后，
把反应混合物倒入1.5kg冰中，然后在搅拌下加入300ml浓盐酸。用
乙醚萃取混合物，通过硫酸钠干燥，蒸馏。回收得到77g化合物3.1，
该产物不需要纯化，直接用于第二步中。
以同样的方式制得了下列化合物：
·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3.2)
·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3.3)
·3-环丙基-1-(4-氟苯基)丙烷-1-酮(化合物3.4)
方法B：
·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙烷-1-酮(化合物3.5)
在-70℃下搅拌62g(308mmol)1-溴-4-甲氧基甲基苯在600ml
四氢呋喃中的溶液，缓慢加入200ml(320mmol)1.6M丁基锂的溶液。
在-70℃下搅拌反应混合物30分钟，然后缓慢加入50g(380mmol)2-
N-二甲氧基-N-甲基乙酰胺的溶液。搅拌混合物的同时逐渐把温度升
高到室温。搅拌4小时后，冷却到0℃，缓慢加入饱和的氯化铵水溶
液。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶
液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。得到的残留物通过硅胶
色谱纯化(溶剂：9/1然后是3/1的环己烷/乙酸乙酯)，得到32g酮。
产率＝53％。
1H NMR：7.89(d，J＝8.1Hz，Ar，2H)；7.40(d，
J＝8.1Hz，Ar，2H)；4.66(s，OCH2，2H)；4.48(s，OCH2，
2H)；3.47(s，CH3，3H)； 3.38(s，CH3，3H)
b)肟的合成(化合物4)
·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.1)
方法A：
把33g羟基胺盐酸盐(475mmol，1.6当量)与30ml水和100ml
乙醇一起混合，在0℃下加入用30ml乙醇稀释的54g(296mmol)化合
物3.1。加完后，加入60g预先压碎的氢氧化钠片(1.5mol，5当量)，
把温度保持在30℃以下。在室温下放置反应混合物过夜，然后在0℃
下放置，用浓盐酸中和(pH＜7)。然后用乙酸乙酯萃取混合物，有机相用
水洗涤，用饱和的氯化钠溶液洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，蒸馏。得
到的油状物通过硅胶色谱纯化，用1/9(v/v)的乙酸乙酯/环己烷混合
物洗脱。得到26g(Z)异构体和9g(E)异构体，即产率Y＝45％的(Z)+16％
的(E)。
方法B：
把47g羟基胺盐酸盐(676mmol，1.6当量)与275ml吡啶混合。
在0℃下加入77g(423mmol)化合物3.1。在室温下放置反应混合物5
小时，反应完全后，蒸去吡啶，然后用二氯甲烷萃取残留物。有机相用
水洗，然后用饱和氯化钠洗涤。有机相通过硫酸钠干燥，蒸发。得到
的油状物通过硅胶色谱纯化，用1/9(v/v)的乙酸乙酯/环己烷混合物
洗脱。得到42.5g化合物(Z)和14g化合物(E)，即产率Y＝51％的
(Z)+17％的(E)。
化合物Z的1H NMR：11.59(N-OH，s，1H)； 7.20-7.40
(Ar，m，3H)； 4.51(-O-CH2-，s，2H)；3.18(OCH3，s，3H)；
2.20(CH3-Ph，s，3H).
化合物E的1H NMR：11.30(N-OH，s，1H)；7.20-7.50
(Ar，m，3H)；4.21(-O-CH2-，s，2H)；3.17(OCH3，s，3H)；
2.22(CH3-Ph，s，3H).
按照与上述两种方法之-相同的方式制得了下列产物：
·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.2)
·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.3)
·1-苯基丁烷-1-酮肟(化合物4.4)
·1-(4-甲氧基甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.5)
·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮肟(化合物4.6)
·二环丁基酮肟(化合物4.7)
·1-苯基戊烷-1-酮肟(化合物4.8)
c)胺的合成(化合物VI)
·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.3)
在0℃下，把1g化合物4.1(5mmol)在15ml四氢呋喃中的溶液缓
慢加入10ml 1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(10mmol，8当量)中。把
反应混合物温热到室温，然后放置反应2小时，再回流1小时。把反应
混合物冷却到0℃，加入10ml水。水相用乙醚萃取。用2N的盐酸溶
液萃取合并后的有机相。在0℃下搅拌所得的酸性水相，加入35％的氢
氧化钠溶液。用二氯甲烷萃取所得的碱性溶液。用饱和的氯化钠溶液
洗涤有机相，然后通过硫酸钠干燥，蒸发至干。通过硅胶过滤，用
95/5(v/v)的二氯甲烷/甲醇混合物洗脱，得到0.6g化合物VI.3。产
率＝65％。
1H NMR：6.90-7.20(Ar，m，3H)；4.14(-CH-N，dd，J ＝ 4
and 8.5，1H)；3.47(-CH2-O，dd，J＝4and9，1H)；3.37
(OCH3，s，3H)；3.32(-CH2-O，dd，1H，J＝8.5and9)；
2.24(CH3-Ph，d，J＝1.8，3H)； 1.68(-NH2，s，2H).
用同样的方式制得了下列化合物：
·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.4)
·二环丁基甲胺(化合物VI.5)
第三种方法：
a)O-烷基肟的合成(化合物6)
方法A：
·1-苯基丁烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.1)
在0℃下，用1小时的时间把18g(0.45mol)55％氢化钠的油溶液
分批加入66g(0.40mol)1-苯基丁烷-1-酮肟(化合物4.4)在400ml
二甲基甲酰胺和四氢呋喃(1∶1)的混合物中的溶液中。加入
31ml(0.5mol)碘甲烷后，反应混合物渐渐变得很稠。加入50ml乙醇，
然后加入水，用4×250ml乙酸乙酯萃取反应混合物。有机相用饱和的
氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，然后在真空下蒸馏，得到75g淡黄
色油状物，它是一种几何异构体的混合物(7％的(Z)+93％的(E))。产率
＝94％(Z+E)。
这两种异构体可以通过硅胶色谱分离，用环己烷/乙酸乙酯混合
物洗脱。
1H NMR：7.56-7.93(m，Ar，2H)；7.24-7.40(m，Ar，3H)，
3.95[s，OCH3，(E)]；3.82[s，OCH3，(Z)]；2.71[m，CH2，
(E)]；2.50[m，CH2，(Z)]；1.41-1.64(m，CH2，2H)；0.84-
1.03(m，CH3，3H).
用同样的方式制得了下列烷基化的肟：
·1-苯基戊烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.2)
·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-苄基肟(化合物6.3)
·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙烷-1-酮O-甲基肟(化合物
6.4)
·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮O-甲基肟(化合物6.5)
方法B：
·环丁基-4-氟苯基酮O-苄基肟(化合物6.6)
在室温下搅拌15g(84mmol)环丁基-4-氟苯基酮在80ml乙醇中
的溶液，加入20.2g(126mmol)O-苄基羟基胺盐酸盐。然后把
8.4(210mmol)氢氧化钠分批加入混合物中，在室温下搅拌混合物4小
时。向混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机相直至
中性，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，蒸发至干，
得到28.4g异构体的混合物(58％的E，42％的Z)。
1H NMR(DMSO-d6)：7.15-7.48(m，Ar，9H)；5.07[s，OCH2，
(E)]；5.01[s，OCH2，(Z)]；3.68-3.82[m，CH cyclobutyl，
(E)]；3.36-3.52[m，环丁基的CH，(Z)]；1.58-2.30(m，
环丁基的CH2，6H).
用同样的方式制得了下列化合物：
·3-环丙基-1-(4-氟苯基)丙烷-1-酮O-苄基肟(化合物6.7)
b)胺的合成(化合物VI)
·1-苯基丁胺(化合物VI.6)
在氩气气氛下，把14.2g(0.085mol)1-苯基丁烷-1-酮O-甲基肟
(化合物6.1)在85ml四氢呋喃中的溶液滴加到85ml 1M氢化铝锂的
四氢呋喃溶液中，加完后，回流反应混合物1小时30分钟。在室温下
放置过夜，加入3.5ml水，然后加入3.5ml 15％氢氧化钠，然后加入
10.5ml水。过滤沉淀，用乙醚洗涤。用水洗涤四氢呋喃/乙醚滤液，然
后用1N盐水溶液萃取3次。合并酸性的水溶液，然后在0℃下用35％
氢氧化钠碱化。用二氯甲烷萃取后，用水洗涤，通过硫酸钠干燥，然后
在真空下蒸发，得到9.3g油状物。产率＝73％。
1H NMR：7.11-7.36(m，Ar，5H)；3.81-3.95(m，CH，1H)；
1.73(s，NH2，2H)；1.60-1.70(m，CH2，2H)；1.15-1.36(m，
CH2，2H)；0.95-0.98(m，CH3，3H).
以同样的方式制得了下列的胺：
·1-苯基戊胺(化合物VI.7)
·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI.8)
·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙胺(化合物VI.9)
·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁胺(化合物VI.10)
·环丁基-(4-氟苯基)甲胺(化合物VI.11)
·3-环丙基-1-(4-氟苯基)丙胺(化合物VI.12)
第四种方法
·1-(4-氟苯基)戊胺(化合物VI.13)
在0℃下搅拌1.21g(10mmol)4-氟苄腈(苯基氰)在10ml四氢
呋喃中的溶液，滴加10ml(10mmol)1M甲硼烷-四氢呋喃溶液。在室
温下搅拌混合物1小时30分钟，然后在搅拌下缓慢转移到已预先冷却
到-78℃的18.8ml 1.6M丁基锂的己烷溶液中，在-78℃下搅拌反应混
合物2小时，然后在该温度下用10ml 2N盐酸水解。用2N盐酸萃取有
机相。在0℃下通过缓慢加入35％氢氧化钠把酸性水相中和，然后用乙
酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无
水硫酸钠干燥，然后蒸发至干，得到0.95g油状的胺。产率＝53％。
1H NMR：7.21-7.31(m，Ar，2H)；6.93-7.05(m，Ar，2H)；
4.13(t，CH，1H)；1.59-1.75(m，CH2，2H)；1.49(s，NH2，
2H)；1.24-1.33 (m，CH2-CH2，4H)；0.85(t，CH3，3H).
以同样的方式制得了下列化合物：
·1-(3-氟-4-甲基苯基)戊胺(化合物VI.14)
第五种方法：
·1-(4-氟苯基)丁胺(化合物VI.15)
把一种碘结晶加入2.4g(100mmol)镁在30ml乙醚中的悬浮液中，
然后加入17.4g(100mmol)4-溴氟苯(稀释在70ml乙醚中)以达到温
和回流。回流反应混合物1小时，然后冷却到室温，加入5.75g(85mmol)
用30ml乙醚稀释的丁腈。回流反应混合物2小时，然后冷却，通过玻
璃纤维过滤。在室温下搅拌滤液，缓慢加入100ml(100mmol)1M氢
化铝锂的四氢呋喃溶液，回流反应混合物18小时，然后冷却到0℃，然
后依次加入3.8ml水、3.8ml 15％氢氧化钠和11.4ml水。混合物通
过硅藻土过滤，把滤液蒸发至干，得到的残留物通过硅胶过滤，用
98/1(v/v)的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到6.3g油状的产物。产率＝37％。
1H NMR：7.22-7.36(m，Ar，2H)； 6.92-7.05(m，Ar，2H)；
3.87(t，CH，1H)；1.45-1.65(m，CH2，2H)；1.12-1.40(m，
CH2，2H)；0.88(t，CH3，3H).
外消旋的硫脲的制备(化合物IV)
·N[1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV.1)
在0℃和搅拌下，把6.5ml(56.6mmol)苯甲酰氯加入
4.5g(58mmol)异硫代氰酸铵在115ml丙酮中的溶液中，30分钟后，缓
慢加入8.6g(56mmol)化合物VI.1在100ml丙酮中的溶液。在室温下
搅拌反应混合物2小时，然后在减压下浓缩。用200ml叔丁基甲基醚
和200ml浸取悬浮液。有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗
涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。把残留物溶于180ml乙醇中，
向得到的溶液中加入5.85ml(116ml)一水合肼。在室温下搅拌16小
时后，由于反应还不完全，再加入1.7ml肼。在室温下搅拌24小时后，
蒸馏反应混合物。把蒸馏残留物溶于500ml乙酸乙酯中。有机相用水
洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发
至干。蒸馏残留物通过硅胶色谱纯化，用1/1(v/v)的环己烷/乙酸乙
酯洗脱，得到8.5g(40mmol)白色的固体产物。产率＝69％；熔点＝154
℃。
1H NMR(DMSO-d6)：8.10(d，NH，1H)； 7.28-7.32(m，Ar，
2H)；7.08-7.17(m，Ar and NH2，4H)；5.45(m，CH，1H)；
3.54-3.62(m，CH-CH2，2H)； 3.24(s，OCH3，3H).
以同样的方式制得了下列表1中所述的硫代脲：
表1
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表1(续)
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NH噻唑(化合物II)的制备
·[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[1-(4-甲氧
基甲基苯基)丁基]胺(化合物II.1)
把1.92g(6mmol)2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)丙烷-
1-酮(化合物III.1)和1.5ml三乙胺加入1.4g(5.54mmol)1-(4-甲
氧基甲基苯基)丁基硫脲(化合物IV.7)在60ml乙醇中的溶液中。在
85℃下搅拌反应混合物3小时，然后在减压下浓缩。用100ml二氯甲
烷和50ml水浸取残留物。有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫
酸钠干燥，然后在真空下蒸发至干。粗残留物通过硅胶色谱纯化，用
9/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.35g氨基噻唑。产率＝96％。
MS(MH+)＝445
1H NMR：7.26-7.36(m，Ar，4H)； 7.10(s，Ar，1H)；6.83
(s，Ar，1H)；5.44-5.47(m，NH，1H)；4.43(s，OCH2，2H)；
4.17-4.33(m，CH，1H)；3.81(s，OCH3，3H)；3.39(s，
OCH3，3H)；2.14 (s，CH3，3H)； 2.05 (s，CH3，3H)；1.63-
1.88(m，CH2，2H)；1.23-1.48(m，CH2，2H)；0.90(t，CH3，
3H).
以同样的方式制得了下列表2中所述的产物：
表2
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表2(续1)
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表2(续2)
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表2(续3)
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表2(续4)
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N-取代的噻唑(化合物I)的制备
实施例1
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[1-(4-氟苯
基)-2-甲氧基乙基)丙-2-炔基胺(化合物I.1)
在0℃和搅拌下，把50mg 60％氢化钠的油溶液加入
500mg(1.2mmol)化合物II.2在6ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中。
在0℃下搅拌反应混合物20分钟，然后加入0.22ml(2mmol)80％炔
丙基溴的甲苯溶液。在10℃下搅拌反应混合物1小时，然后加入0.5ml
乙醇，然后加入10ml水。用50ml乙酸乙酯萃取混合物两次。有机相
用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，然后蒸发至于。粗
残留物通过硅胶色谱纯化，用9/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得
到400mg纯的预期产物。产率＝73％、盐酸盐半水合物：熔点＝94℃。
以同样的方式制得了下列表3中所述的产物：
表3
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表3(续1)
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表3(续2)
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实施例23
烯丙基-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-(2-甲氧基-
1-苯基乙基)胺
在0℃下搅拌1.95g(5mmol)氨基噻唑(化合物II.3)在25ml二甲
基甲酰胺中的溶液，加入320mg(8mmol)氢化钠(60％的油溶液)。在0
℃下搅拌20分钟后，加入0.86ml(10mmol)烯丙基溴，在室温下搅拌反
应混合物1小时，然后依次加入2ml乙醇和50ml水。用200ml乙酸乙
酯萃取混合物。有机相用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠
干燥，然后蒸发至干。得到的粗残留物通过硅胶色谱纯化，用9/1(v/v)
的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到1.25g(2.7mmol)纯粹的产物。产率
＝54％；MS(MH+)429；盐酸盐一水合物：熔点＝70℃。
实施例24
丁-2-炔基-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[2-甲氧
基-1-苯基乙基]胺
在0℃下搅拌2.8g(7.17mmol)氨基噻唑(化合物II.3)在35ml
二甲基甲酰胺中的溶液，加入400mg(10mmol)氢化钠(60％的油溶
液)。在0℃下搅拌20分钟后，加入1.33ml(10mmol)2-溴丁炔
(Ferchan生产)，在室温下搅拌反应混合物1 小时，然后依次加入2ml
乙醇和50ml水。用200ml乙酸乙酯萃取混合物。有机相用水和饱和
的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。得到的残
留物通过硅胶色谱纯化，用15/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到
2.34g纯产物。产率＝74％；MS(MH+)441；盐酸盐半水合物：熔点＝70
℃。
对映体形式的胺的制备(化合物VI’)
第一种方法：
a)(R)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙醇(化合物1’.1)
搅拌回流240ml(240mmol)1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液，然后滴
加20g(118mmol)(R)-(4-氟苯基)甘氨酸。搅拌回流反应混合物6小
时30分钟后，在0℃下搅拌，然后缓慢加入9.5ml水、9.5ml 15％氢氧
化钠溶液和28.5ml水。通过硅藻土过滤所得的悬浮液。浓缩滤液，
用1L二氯甲烷浸取。有机相用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫
酸钠干燥，然后蒸发至干。在异丙基醚中结晶后，得到
13.22g(85.2mmol)结晶产物。产率＝72％；熔点＝95℃；MS(MH+)：156。
1H NMR(DMSO-d6)：7.30-7.41(m，Ar，AH)；7.01-7.13(m，
Ar，2H)；4.73(s，OH，1H)；3.84(m，CH，1H)；3.35-3.45
(m，CH2O，2H)；1.82(s，NH2，2H).
b)(R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基胺(化合物VI’.1)
把通过用戊烷洗涤8.1g油状悬浮液而得到的3.64g(91mmol)氢
化钾悬浮于70ml四氢呋喃中，在10℃下搅拌。缓慢加入
13.22g(85mmol)化合物1’，1在175ml四氢呋喃中的溶液。在室温下
搅拌16小时，用2小时的时间加入5.2ml(83.5mmol)碘甲烷在105ml
四氢呋喃中的溶液，在室温下搅拌反应混合物3小时，然后倒入1L含
有盐的冰冷的水中。用1L叔丁基甲基醚萃取混合物。有机相用水和
饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。得到
11.87g(70mmol)油状的胺。产率＝82％。
1H NMR：7.24-7.38(m，Ar，2H)；6.93-7.05(m，Ar，2H)；
4.16(m，CH，1H)； 3.45(dd，CH2，1H)； 3.36(s，OCH3，
3H)； 3.29(d，CH2，1H)1.66(s，NH2，2H).
以(R)-苯基甘氨酸为原料，按照同样的方式制得了下列化合物：
·(R)-2-甲氧基-1-苯基乙胺(化合物VI’.2)
第二种方法
a)(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁烷-1-醇(化合物2’.1)
在0℃下搅拌600ml 3.0M苯基溴化镁(1790mmol)的乙醚溶液，
用300ml THF稀释，然后分批加入50g(298mmol)L-缬氨酸甲基酯盐
酸盐，同时保持温度低于10℃。在室温下搅拌3小时后，把反应混合
物缓慢倒入冰冷的氯化铵溶液中。向混合物中加入500ml乙醚和
500ml乙酸乙酯，然后在室温下搅拌过夜。静置分相后，用1L的
TBME(叔丁基甲基醚)再萃取水相。在0℃下搅拌合并后的有机相，用
大约40ml 35％的盐酸水溶液缓慢酸化。过滤生成的盐酸盐沉淀，用
TBME冲洗。用1L二氯甲烷和1L水浸取混合物，在0℃下用大约50ml
35％的苛性钠碱化。倾析分相后，用1L的二氯甲烷再萃取水相。合
并后的有机相用水洗涤，然后用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，浓缩。在
异丙基醚中结晶后，得到61g化合物2’.1(产率＝87％)。
[α]25D＝-127.8°(CHCl3，c＝0.639)。
1H NMR：7.00-7.60(Ar，m，10H)；5.24(-OH，s，1H)；3.66
(-CH-N，d，J＝1.5，1H)；1.53(-CH-，七重峰，J＝1.5
和7，1H)； 1.16(-NH2，s，2H)；0.81(-CH3，2d，J＝7，
6H).
以D-缬氨酸甲基酯盐酸盐为原料，按照相似的方式制得了下列
产物：
·(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁烷-1-醇(化合物2’.2)
把这些化合物用作O-苄基肟6’对映体选择性还原反应中的手性
助剂。
b)取代的苯基酮的合成(化合物3’)
方法A
·2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.1)
把50ml乙醚和一种碘结晶加入10.2g(418mmol)镁屑中，在室温
下搅拌混合物。用3小时的时间加入75.35g(398mmol)4-溴-2-氟甲
苯在370ml乙醚中的溶液以保持温和回流。然后把反应混合物回流1
小时30分钟，然后冷却，通过玻璃纤维过滤。在0℃和搅拌下，把得到
的溶液缓慢加入32.3g(398mmol)环丙基乙腈在230ml乙醚中的溶液
中。在室温下搅拌反应混合物过夜，然后在0℃下搅拌，缓慢加入
200ml 2N的盐酸。分离出乙醚相后，用乙酸乙酯萃取酸性的水相。合
并后的有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过无水
硫酸钠干燥，然后蒸发至干。粗萃取液通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：
20/1的环己烷/乙酸乙酯)，得到53.3g酮3’.1(产率＝70％)。
1H NMR：7.54-7.64(m，2H，Ar)； 7.22-7.30(m，1H，Ar)；
2.82(d，J＝6.7Hz，2H，CH2)；2.31(s，3H，CH3)；1.07-
1.20(m，1H，环丙基的CH)；0.55-0.65(m，2H，
环丙基的CH2)；0.15-0.21(m，2H，环丙基的CH2).
用同样的方法合成了下列酮：
·1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮(化合物3’.2)
·2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.3)
·2-环丁基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.4)
方法B
所述的方法用于合成化合物3.5(苯基锂试剂与一种Weinreb酰
胺反应)：
·2-甲氧基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.5)
·1-(4-甲氧基甲基苯基)戊烷-1-酮(化合物3’.6)
·1-(3-氟-4-甲基苯基)丁烷-1-酮(化合物3’.7)
·1-(3-氟-4-甲基苯基)戊烷-1-酮(化合物3’.8)
·1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮(化合物3’.9)
·2-环丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮(化合物3’.10)
·1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁烷-1-酮(化合物3’.11)
c)O-苄基肟的合成(化合物6’)
按照下列方法，通过把相应肟的O-苄基化来制备O-苄基肟(原料
肟是按照上述合成化合物4.1的两种方法之一从酮制得的)。
·1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-苄基肟Z异构体(化
合物6’.1)
在0℃下，搅拌42.5g(217mmol)(Z)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-
甲氧基乙烷-1-酮肟(化合物4.1)在100ml二甲基甲酰胺中的溶液，分
批加入15.6g(325mmol，1.5当量)氢化钠的50％油溶液。搅拌反应混
合物15分钟，然后缓慢加入30ml(280mmol，1.3当量)苄基溴在100ml
二甲基甲酰胺中的溶液，反应混合物在室温下搅拌2小时，然后冷却
到0℃，加入5ml乙醇和50ml水。用乙酸乙酯萃取所得的混合物。有
机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠水溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，然
后蒸发至干。得到的油状物通过硅胶色谱纯化(洗脱剂：7/3(v/v)的
环己烷/二氯甲烷)，得到39g化合物6’.1(Z).产率＝63％。
1H NMR：7.10-7.50(Ar，m，8H)；5.22(-O-CH2-Ph，s，2H)；
4.58(-CH2-O，s，2H)；3.28(OCH3，s，3H)；2.26(CH3-Ph，
d，J＝1.8，3H).
用同样的方式合成了下列化合物：
·1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-苄基肟(Z)(化合物
6’.2)
·1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-苄基肟(Z)(化合物6’.3)
·2-甲氧基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(Z)(化
合物6’.4)
·1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙烷-1-酮O-苄基肟(Z)(化合物6’.5)
·2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(Z)(化合物
6’.6)
·1-苯基丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.7)
·1-(4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.8)
·1-(4-甲氧基甲基苯基)戊烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.9)
·2-环丙基-1-苯基乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.10)
·2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.11)
·1-(4-氟苯基)戊烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.12)
·环丙基苯基酮O-苄基肟(E)(化合物6’.13)
·1-(3-氟-4-甲基苯基)丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.14)
·1-(3-氟-4-甲基苯基)戊烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.15)
·2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物
6’.16)
·1-(4-氟苯基)丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.17)
·1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物
6’.18)
·2-环丙基-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.19)
·2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.20)
·2-环丁基-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.21)
·2-环丙基-1-(4-溴苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.22)
·2-环丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙烷-1-酮O-苄基肟(E)(化
合物6’.23)
·1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁烷-1-酮O-苄基肟(E)(化合物6’.24)
d)对映体胺的合成
·(R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.3)
在低于30℃的温度下，搅拌86.5g化合物2’.1(330mmol)在
600ml四氢呋喃中的溶液，然后缓慢加入670ml 1M甲硼烷-四氢呋喃
溶液(670mmol)，用2小时的时间把温度升高到室温，然后在0℃下搅
拌反应介质，加入39g(132mmol)预先溶于100ml四氢呋喃中的化合物
6’.1。在室温下搅拌20小时后，把反应混合物冷却到0℃，加入1L 2N
盐酸。搅拌混合物16小时，在0℃下通过加入35％氢氧化钠碱化混合
物，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和的氯化钠水溶液洗涤，
然后通过硫酸钠干燥，蒸发至干。得到的残留物通过硅胶柱色谱纯化
(洗脱剂：95/5(v/v)的二氯甲烷/甲醇)，得到17g化合物VI’.3。产
率＝79％。
1H NMR：6.90-7.20(m，Ar，3H)；4.14(dd，J1＝4Hz，
J2＝8.5Hz，CHN，1H)；3.47(dd，J1＝4Hz，J2＝9Hz，
-CH2-O，1H)；3.37(s，OCH3，3H)；3.32(dd，J1＝8.5Hz，
J2＝9Hz，-CH2-O，1H)；2.24(d，J＝1.8Hz，CH3-Ph，
3H)；1.68(s，-NH2，2H).
手性HPLC：对映体％：产率＝99.5％ S＝0.5％ ee＝99.0％
一般评价：对映体过剩(ee)的评估是根据这些胺或其相应的硫脲IV’
的色谱图(HPLC或手性SFC)而作出的。
以同样的方式制得了下列化合物：
·(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.4，ee＝98.2％)
·(R)-1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.5，ee＝98.6％)
·(R)-2-甲氧基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙胺(化合物VI’.6，
ee＞99％)
·(R)-1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙胺(化合物VI’.7，ee＞99％)
·(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙胺(化合物VI’.8，
ee＞99％)
·(S)-(1-苯基)丁胺(化合物VI’.9，ee＝97.1％)
·(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)丁胺(化合物VI’.10，ee＝97.1％)
·(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)戊胺(化合物VI’.11，ee＝96.8％)
·(S)-2-环丙基-1-苯基乙胺(化合物VI’.12，ee＝95.8％)
·(S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙胺(化合物VI’.13，ee＝95.4％)
·(S)-1-(4-氟苯基)戊胺(化合物VI’.14)
·(S)-环丙基苯基甲胺(化合物VI’.15，ee＝90％)
·(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丁胺(化合物VI’.16，ee＞99％)
·(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)戊胺(化合物VI’.17，ee＞97％)
·(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙胺(化合物VI’.18，
ee＞99％)
·(S)-1-(4-氟苯基)丁胺(化合物VI’.19，ee＝98.4％)
·(S)-1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁胺(化合物VI’.20，ee＝90.5％)
·(S)-2-环丙基-1-(4-氯苯基)乙胺(化合物VI’.21，ee＞99％)
·(S)-2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙胺(化合物VI’.22，ee＞85.6％)
·(S)-2-环丁基-1-(4-氟苯基)乙胺(化合物VI’.23，ee＝98.5％)
·(S)-2-环丙基-1-(4-溴苯基)乙胺(化合物VI’.24，ee＝98.3％)
·(S)-2-环丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙胺(化合物VI’.25，
ee＝96.7％)
·(S)-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁胺(化合物VI’.26，ee＝84％)
第三种方法
为了改善对映体的过剩，可以用纯粹的对映体形式的有机酸(例
如N-乙酰基-L-亮氨酸)处理上述胺，并且重结晶：
·(S)-(1-苯基)丁胺(化合物VI’.9)
用N-乙酰基-L-亮氨酸进行成盐：
在60℃下搅拌10.4g(60mmol)N-乙酰基-L-亮氨酸在70ml无水
甲醇中的溶液，然后滴加9.0g(60mmol)(S)-(1-苯基)丁胺(化合物
VI’.9，ee＝97.1％)在30ml无水甲醇中的溶液。加完后，把甲醇溶液加
热到沸点(全部溶解)，放置过夜。过滤并且用20ml冷的无水甲醇冲洗
后，回收到7.7g结晶，把结晶溶于最少量的水中。用1N氢氧化钠碱化，
用二氯甲烷萃取。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，
在真空下蒸馏，得到3.4g油状的胺。
1H NMR：7.16-7.36(m，Ar，5H)；3.87(m，-CH-N，1H)；
1.57-1.69(m，-CH-CH2，2H)；1.47(s，NH2，2H)；1.15-1.40
(m，-CH2CH3，2H)； 0.88(t，-CH2CH3，3H).
手性HPLC：对映体％：S＝100％ 产率＝0％ ee＝100％
[α]25D＝-22.0°(c＝1.05，CHCl3)
对映体形式的硫脲的制备(化合物IV’)
第一种方法
·N[(R)-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.1)
在0℃和搅拌下，把4.23ml(36.6mmol)苯甲酰氯加入
2.83g(37.2mmol)异硫代氰酸铵在75ml丙酮中的溶液中，30分钟后，
缓慢加入6g(35.5mmol)化合物VI’.1在75ml丙酮中的溶液。在室温
下搅拌反应混合物2小时，然后在减压下浓缩。用200ml叔丁基甲基
醚和200ml浸取悬浮液。有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液
洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。把蒸发残留物溶于180ml
乙醇中，向得到的溶液中加入3.75ml(75ml)一水合肼。在室温下搅拌
24小时后，蒸发反应混合物。把蒸发残留物溶于200ml乙酸乙酯中。
有机相用水洗涤，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干
燥，然后蒸发至干。蒸发残留物通过硅胶色谱纯化，用1/1(v/v)的环
己烷/乙酸乙酯洗脱，得到5g(23mmol)白色的固体产物。产率＝63％；熔
点＝119℃。
1H NMR(DMSO-d6)：8.10(d，NH，1H)；7.28-7.32(m，Ar，
2H)；7.08-7.17(m，Ar and NH2，4H)；5.45(m，CH-N，1H)；
3.54-3.62(m，CH-CH2，2H)；3.24(s，OCH3，3H).
[α]D19＝+32.0°(C＝0.87 CH2Cl2).
超临界手性色谱ee＝100％。
以同样的方式制得了下列产物：
·N-[(R)-2-甲氧基-1-苯基乙基]硫脲(化合物IV’.2)
熔点＝140℃；[α]19D＝+4.6°(c＝1.0，CH2Cl2)。
·N-[(R)-1-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.3)
熔点＝133℃；[α]19D＝+25.7°(c＝1.04，CH2Cl2)。
·N-[(R)-2-甲氧基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基]硫脲(化合物
IV’.4)
熔点＝160℃；[α]19D＝+19.4°(c＝0.68，CH2Cl2)。
·N-[(R)-1-(4-乙基苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.5)
熔点＝116℃；[α]19D＝+20.0°(c＝0.93，CH2Cl2)。
·N-[(S)-1-苯基丁基]硫脲(化合物IV’.6)
熔点＝140℃；[α]19D＝+48.7°(c＝0.82，CH2Cl2)。
·N-[(R)-2-甲氧基-1-(4-甲氧基甲基苯基)乙基]硫脲(化合物
IV’.7)
1H NMR：7.25-7.36(m，Ar，4H)；6.85(m，NH，1N)；5.93
(m，NH2，2H)；4.78(m，CH-N，1H)；4.43(s，O-CH2，
2H)；3.58-3.65(m，O-CH2，2H)；3.38(s，OCH3，3H)；
3.35(s，O-CH3，3H).
[α]D19＝+20.5°(c＝0.95 CH2Cl2).
·N-[(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)戊基]硫脲(化合物IV’.8)
1H NMR：7.22-7.35(m，Ar，4H)； 6.71(m，NH，1H)； 5.63
(m，NH2，2H)；4.42(s，O-CH2，2H)；4.40(m，CH，1H)；
3.39(s，OCH3，3H)；1.68-1.79(m，CH2，2H)；1.14-1.30
(m，CH2-CH2，4H)；0.81-0.87(m，CH3，3H).
[α]D19＝+49.8°(c＝1.04 CH2Cl2).
·N-[(S)-1-(4-甲氧基甲基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.9)
1H NMR：7.20-7.40(m，Ar，4H)；6.69(m，NH，1H)；5.63
(m，NH2，2H)；4.41(s，O-CH2，2H)；4.40(m，CH，1H)；
3.39(s，OCH3，3H)；1.59-1.88(m，CH-CH2-CH2，2H)；
1.15-1.44(m，CH2-CH2-CH3，2H)；0.85-0.92(m，CH2-CH3，
3H).
[α]D19＝+43.9°(c＝1.17 CH2Cl2).
·N-[(S)-2-环丙基-1-苯基乙基]硫脲(化合物IV’.10)
熔点＝80℃；[α]19D＝+55.0°(c＝0.97，CH2Cl2)；ee＝95.8％
·N-[(R)-1-(3-氟-4-甲基苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物
IV’.11)
熔点＝149℃；[α]20D+30.3°(c＝0.97，CH2Cl2)。
·N-[(R)-1-(3-氟-4-氯苯基)-2-甲氧基乙基]硫脲(化合物IV’.12)
熔点＝110℃；[α]20D＝+29.1°(c＝1.04，CH2Cl2)。
·N-[(S)-1-(4-氟苯基)戊基]硫脲(化合物IV’.13)
熔点＝118℃；[α]20D＝-19.2°(c＝0.78，甲醇)。
·N-[(S)-环丙基苯基甲基]硫脲(化合物IV’.14)
1H NMR：7.25-7.41(m，Ar，5H)； 6.92(m，NH，1H)；5.58
(m，NH2，2H)；3.92(m，CH，1H)；1.08-1.25(m，CH，
环丙基，1H)；0.35-0.69(m，2CH2环丙基，
4H).
[α]D20＝+33.5°(c＝0.48甲醇)；ee＝90％
·N-[(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.15)
熔点＝129℃；[α]20D＝44.4°(c＝0.81，CH2Cl2)；ee＝99％
·N-[(S)-1-(3-氟-4-甲基苯基)戊基]硫脲(化合物IV’.16)
熔点＝124℃；[α]20D＝+4.6°(c＝1.4，CH2Cl2)；ee＝97％
·N-[(S)-2-环丙基-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基]硫脲(化合物
IV’.17)
熔点＝91℃；[α]22D＝+55.4°(c＝0.9，CH2Cl2)；ee＝99％
·N-[(S)-1-(4-氟苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.18)
1H NMR：7.21-7.28(m，Ar，2H)；6.99-7.09(m，Ar，2H)；
6.75(s，NH，1H)；5.71(s，NH2，2H)；4.35-4.60(m，
CH，1H)；1.65-1.85(m，CH2，2H)；1.18-1.45(m，CH2，
2H)0.86-0.93(m，CH3，3H).
[α]D22＝+49 °(c＝0.95CH2Cl2)；ee＝98.4％。
·N-[(S)-2-环丙基-1-(4-氯苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.19)
熔点＝93.7℃；[α]23D＝+53°(c＝0.5，CH2Cl2)；ee＝99.1％
·N-[(S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.20)
熔点＝104℃；[α]20D＝-21°(c＝1，甲醇)；ee＝98.5％
·N-[(S)-2-环丙基-1-(4-溴苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.21)
熔点＝130℃；[α]20D＝+57°(c＝0.67，CH2Cl2)；ee＝98.3％
·N-[(S)-2-环丙基-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)乙基]硫脲(化合物
IV’.22)
熔点＝125℃；[α]19D＝+63°(c＝0.75，CH2Cl2)；ee＝96.7％
第二种方法
a)通过色谱方法从富含一种对映体的硫脲生产对映体形式的硫脲
(ee＞99％)：
·N-[(S)-2-环丙基-1-苯基乙基]硫脲(化合物IV’.10)
以含有S对映体作为主产物的混合物(ee＝95.8％)为原料，通过在
Chiracel OJ相色谱上进行分离，用97/3的异己烷/乙醇洗脱，得到纯
粹的S对映体(ee＝100％)。
熔点＝84℃；[α]19D＝+59.3°(c＝1.06，CH2Cl2)。
·N-[(S)-2-环丙基-1-(4-氟苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.23)
熔点＝105℃；[α]22D＝+61. 0°(c＝0.53，CH2Cl2)；ee＝100％
·N-[(S)-1-(3-氟-4-甲氧基甲基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.24)
1H NMR：7.39-7.46(m，Ar，1H)；6.93-7.07(m，Ar，2H
and NH，1H)； 5.85(m，NH2，2H)；4.45(s，O-CH2，2H)；
4.35(m，CH，1H)；3.38(s，OCH3，3H)；1.59-1.88(m，
CH-CH2-CH2，2H)；1.18-1.40(m，CH2-CH2-CH3，2H)；0.85-
0.92(m，CH2-CH3，3H).
[α]D19＝+30.5°(c＝0.77 CH2Cl2)；ee＝100％.
·N-[(S)-2-环丙基-1-(4-甲基苯基)乙基]硫脲(化合物IV’.25)
1H NMR：7.10-7.20(m，Ar，4H)； 6.93(m，NH，1H)；5.75
(m，NH2，2H)；4.43(m，CH，1H)；2.30(s，CH3，3H)；
1.62-1.73(m，CH2，2H)；0.40-0.59(m，CH和CH2，
环丙基 ，3H)；0.04-0.13(m，CH2 环丙基，2H).
[α]19D＝+75.5°(c＝0.42，CH2Cl2)；ee＝100％
·N-[(S)-1-(3，4-亚甲基二氧基苯基)丁基]硫脲(化合物IV’.26)
熔点＝140℃；[α]20D＝+40.3°(c＝1.18，CH2Cl2)；ee＝100％
b)通过色谱从外消旋体硫脲生产旋光活性的硫脲(ee＞99％)。
·N-[(S)-1-苯基戊基]硫脲(化合物IV’.27)
以外消旋体N-(1-苯基戊基)硫脲为原料，通过在Chiracel OJ相
色谱上进行分离，用95/5的异己烷/乙醇洗脱后，得到对映体纯度为
99.8％的S对映体。
熔点＝147℃；[α]19D＝+46.0°(c＝1.00，CH2Cl2)。
对映体形式的NH氨基噻唑的制备(化合物II’)
·[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[(1R)-1-
(4-氟苯基)-2-甲氧基乙基]胺(化合物II’.1)
把4.23g(14.5mmol)2-溴-1-(2’-氯-4’-甲氧基-5’-甲基苯基)
丙烷-1-酮(化合物III.1)和4.2ml(30mmol)三乙胺加入
3.28g(14.3mmol)硫脲(化合物IV’.1)在70ml乙醇中的溶液中。在90
℃下搅拌反应混合物3小时，然后在减压下浓缩。用200ml二氯甲烷
和100ml水浸取残留物。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过无水
硫酸钠干燥，蒸发至干。粗萃取液通过硅胶柱色谱纯化，用4/1(v/v)
的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到5.27g(12.5mmol)化合物II’.1。产率
＝87％；MS(MH+)421。
1H NMR：7.34-7.44(m，Ar，2H)；7.0-7.09(m，Ar，3H)；
6.83(s，Ar，1H)；5.87(d，NH，1H)；4.57(m，CH，1H)；
3.81(s，OCH3，3H)；3.46-3.62(m，OCH2，2H)；3.35(s，
OCH3，3H)；2.14(s，CH3，3H)； 2.04(s，CH3，3H).
用同样的方式制得了下列中间体化合物：
表4
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表4(续1)
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表4(续2)
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表4(续3)
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表4(续4)
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表4(续5)
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表4(续6)
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表4(续7)
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对映体形式的N-取代的氨基噻唑的制备
实施例25
[4-(2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-[(1R)-1-(4-
氟苯基)-2-甲氧基乙基]丙-2-炔基胺
在0℃搅拌2.5g(5.9mmol)化合物II’.1在30ml二甲基甲酰胺中
的溶液，加入260mg(6.5mmol)氢化钠的60％油溶液。在0℃下搅拌反
应混合物20分钟，然后加入0.83ml(7.5mmol)80％炔丙基溴的甲苯溶
液。在10℃下搅拌反应混合物1小时，然后在0℃下加入2ml乙醇和
50ml水。混合物用200ml乙酸乙酯提取，有机相用水和饱和氯化钠
溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，然后蒸发至干。粗残留物通过硅胶柱
色谱纯化，用9/1(v/v)的环己烷/乙酸乙酯洗脱，得到2.14g胶状的
纯产物。产率＝80％；MS(MH+)459。
1H NMR：7.37-7.46(m，Ar，2H)；7.14(s，Ar，1H)；6.95-
7.07(m，Ar，2H)；6.81(s，Ar，1H)；5.54(m，CH，1H)；
4.15(dd，J1＝18Hz，J2＝2.4Hz，CH2-N，1H)；4.00-4.08
(m，OCH2，2H)；3.98(dd，J1＝18Hz，J2＝2.4Hz，CH2-N，
1H)；3.82(s，OCH3，3H)；3.40(s，OCH3，3H)；2.18(t，
J＝2.4Hz，CH炔丙基，1H)；2.17(s，CH3，3H)；2.16
(s，CH3，3H).
[α]19D＝-127℃(c＝0.99 CH2Cl2)。
超临界手性HPLC：ee＝99.4％。
表5
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表5(续1)
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表5(续2)
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表5(续3)
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表5(续4)
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表5(续5)
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表5(续6)
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