取代的2－二烷基氨基烷基联苯衍生物.pdf

本发明涉及取代的2－二烷基氨基烷基联苯衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药品和这些化合物在制备药品时的用途。

1.  具有通式I的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物

其中n是1或2，
基团R¹代表CN，NO₂，SO₂CH₃，SO₂CF₃，NR⁶R⁷，乙酰基或乙酰胺基；
基团R²代表H，F，Cl，Br，CN，NO₂，CHO，SO₂CH₃，SO₂CF₃，OR⁶，NR⁶R⁷，乙酰基，乙酰胺基或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基被氟至少单取代；
或者，R¹和R²一起表示OCH₂O，OCH₂CH₂O，CH＝CHO，CH＝C(CH₃)O或CH＝CHNH基团；
基团R³代表H，F，Cl，Br，CN，NO₂，CHO，SO₂CH₃，SO₂CF₃，OR⁶，NR⁶R⁷，乙酰基，乙酰胺基或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基被氟至少单取代；
基团R⁴，R⁵相同或不同，代表H，或代表C_1-6烷基，
基团R⁶，R⁷相同或不同，代表H或C_1-6烷基，其中所述C_1-6烷基被氟至少单取代，
或其生理学上耐受的酸的盐，条件是不包括以下化合物或其生理学上耐受的酸的盐：
4-氯-2′-二甲基氨甲基联苯-2-腈。

2.  根据权利要求1的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物，其特征在于基团R²和/或R³表示C_1-3烷基，而其它取代基和n与权利要求1中的含义相同。

3.  根据权利要求1的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物，其特征在于基团R⁴和/或R⁵表示C_1-3烷基，而其它取代基和n与权利要求1中的含义相同。

4.  根据权利要求1的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物，其特征在于基团R⁶和/或R⁷表示C_1-3烷基，而其它取代基和n与权利要求1中的含义相同。

5.  根据权利要求1的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物，选自：
二甲基-[2-(2-甲基苯并呋喃-4-基)苄基]胺和其相应盐酸化物
二甲基-(4′-硝基-3′-三氟甲基联苯-2-基甲基)胺和其相应盐酸化物
N-(2′-二甲基氨甲基-3-三氟甲氧基联苯-4-基)乙酰胺和其相应盐酸化物
[2-(1H-吲哚-5-基)苄基]二甲胺和其相应盐酸化物
(4′-甲磺酰基联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苄基)二甲胺和其相应盐酸化物
1-[2′-(2-二甲基氨乙基)联苯-3-基]乙酮和其相应盐酸化物
二甲基-(3′-硝基联苯-2-基甲基)胺和其相应盐酸化物
4-氨基-2′-二甲基氨甲基联苯-3-醇和其相应双盐酸化物
2-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基联苯-4-基胺和其相应盐酸化物
N-(2′-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基联苯-2-基)乙酰胺和其相应盐酸化物

3，  5-二氯-2′-二甲基氨甲基联苯-4-基胺和其相应盐酸化物。

6.  权利要求1的取代的2-二甲基氨基烷基联苯衍生物的制备方法，其特征在于：
通式II的化合物，其中Y代表Cl，Br或I且m代表0或1，在溶液中用还原剂还原得到通式III所示的化合物，其中n代表1或2，而且它们通过常规方法进行提纯和分离；


通式III的化合物在还原剂存在下与脂肪族C_1-6醛反应得到通式IV的化合物，

其中，R⁴和R⁵的含义与权利要求1的通式I中相同，且这些化合物通过常规方法纯化和分离；
通式IV的化合物通过卤素-金属交换过程转化，然后在≤0℃的温度下与硼酸酯反应得到通式V所示的化合物，其中R表示C_1-6烷基基团，

而且这些化合物通过常规方法分离和纯化或不经进一步纯化而在下面的反应中使用，
通式V的化合物与酸的水溶液反应得到通式VI的化合物，

它们通过常规方法纯化和分离；
通式V或VI的化合物在过渡金属催化反应中与通式VII的化合物反应得到通式I的化合物，反应在脂肪醚，烃，醇，氯代烃，水或这些溶剂的混合物中进行，反应温度为20-150℃；

通式VII中X代表Cl，Br，I或OSO₂C_pF_(2p+1)且基团R¹至R³的含义与权利要求1的通式I相同，并且这些化合物通过常规方法纯化和分离，或
通式VIII或IX的化合物

其中，基团R¹至R³的含义与权利要求1的通式I相同，在过渡金属催化反应中与通式III或IV的化合物反应得到通式I的化合物，反应在脂肪醚，烃，醇，氯代烃，水或这些溶剂的混合物中进行，反应温度为20-150℃，并且这些化合物通过常规方法进行提纯和分离。

7.  权利要求6的方法，其特征在于通式II的化合物用氢化锂铝和/或氢化二异丁基铝还原。

8.  权利要求6的方法，其特征在于通式III的化合物在甲酸和/或硼氢化钠存在下与脂肪族C_1-6醛反应。

9.  权利要求6的方法，其特征在于卤素-金属交换用镁和/或丁基锂进行。

10.  权利要求6的方法，其特征在于硼酸酯为硼酸三烷基酯。

11.  权利要求10的方法，其特征在于硼酸酯为硼酸三甲酯。

12.  权利要求6的方法，其特征在于通式V的化合物与盐酸反应得到通式VI的化合物。

13.  权利要求6的方法，其特征在于通式V或VI的化合物在由钯(0)化合物和/或钯(II)盐催化的反应中反应。

14.  权利要求13的方法，其特征在于通式V或VI的化合物在由四(三苯基膦)合钯，双(二亚苄基丙酮)合钯，载于活性炭上的元素钯，氯化钯(II)和/或乙酸钯(II)催化的反应中反应。

15.  权利要求6的方法，其特征在于通式VIII或IX的化合物在由钯(0)化合物和/或钯(II)盐催化的反应中反应。

16.  权利要求15的方法，其特征在于通式VIII或IX的化合物在由四(三苯基膦)合钯，双(二亚苄基丙酮)合钯，载于活性炭上的元素钯，氯化钯(II)和/或乙酸钯(II)催化的反应中反应。

17.  权利要求6的方法，其特征在于过渡金属催化反应在1，4-二烷，四氢呋喃，甲苯，己烷，乙醇，异丙醇，氯仿，二氯甲烷，水或这些溶剂的混合物中进行。

取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物
本申请是基于申请日为2000年7月25日申请号为00813734.X的申请所提交的分案申请。
技术领域
本发明涉及取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药品和这些化合物在制备药品时的用途。
背景技术
对于持续和非持续状态的疼痛的治疗对医学是很重要的。世界范围内均需要高效的疼痛治疗方法。对于涉及针对患者和目标定向的持续和非持续状态的疼痛的治疗的紧迫需要，其可理解为对患者的疼痛的成功且满意的治疗，其记载在大量的科学论著中，近来出现在应用止痛法和伤害性知觉基础研究领域方面。
传统的类鸦片物质(例如吗啡)对于治疗严重的到非常严重的疼痛很有效。但是，它们的应用因其公知的副作用而受到限制，例如抑制呼吸，呕吐，镇静作用，便秘，成瘾，依赖性及产生抗药性。因此仅在有特别的安全预防的情况下才可在相对长的阶段内或以相对大的剂量用药，例如在有具体的处方说明的情况下(Goodman，Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，Pergamon Press，New York1990)。另外，它们对某些疼痛的作用相对较低，特别是神经性疼痛。
发明内容
本发明的一个目的是提供具有止痛活性的适于治疗疼痛的物质。而且，这些物质应具有尽可能少的类鸦片物质的副作用，如恶心，呕吐，依赖性，抑制呼吸或便秘。本发明的其它目的是提供用于治疗炎症和过敏反应，抑郁症，滥用毒品和/或酒精，胃炎，腹泻，尿失禁，心血管病，呼吸道疾病，咳嗽，精神病和/或癫痫症的活性化合物。
根据本发明，这可以通过提供新的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物而达到，这些衍生物适于治疗炎症和过敏反应，抑郁症，滥用毒品和/或酒精，胃炎，腹泻，尿失禁，心血管病，呼吸道疾病，咳嗽，精神病和/或癫痫症，并且还具有良好的止痛作用。
由此，本发明提供具有如通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物。

其中，n是1或2，
基团R¹，R²，R³可以相同或不同，代表H，F，Cl，Br，CN，NO₂，CHO，SO₂CH₃，SO₂CF₃，OR⁶，NR⁶R⁷，C_1-6烷基，优选为C_1-3烷基，芳基，乙酰基，乙酰胺基或苯甲酰基或代表通过C_1-6亚烷基键联的芳基，优选通过C_1-3亚烷基键联的芳基。
或者，R¹和R²一起表示OCH₂O，OCH₂CH₂O，CH＝CHO，CH＝C(CH₃)O或CH＝CHNH基团。
基团R⁴，R⁵可以相同或不同，代表H，或代表C_1-6烷基，优选为C_1-3烷基。
基团R⁶，R⁷可以相同或不同，代表H，C_1-6烷基，优选为C_1-3烷基，或芳基，或代表通过C_1-6亚烷基键联的芳基，优选通过C_1-3亚烷基键联的芳基，
以其碱和/或生理上可接受的酸的盐的形式存在时，下列化合物不包括在内：
2′-二甲基氨甲基联苯-2-烷醛(carbaldehyde)，
联苯-2-基甲基二甲胺，
2′-二甲基氨甲基联苯-2-醇和相应的盐酸化物，
(2′，3′-二甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应的盐酸化物和氢溴化物，
(4′-甲基联苯-2-基甲基)二甲胺，
(2′-甲基联苯-2-基甲基)二甲胺，
4-氯-2′-二甲基氨甲基联苯-2-腈，
(2′-二甲基氨甲基联苯-2-基)甲醇，
2′-二甲基氨甲基联苯-2，3-二醇和其相应的氢溴化物，
[2-(3′，4′-二甲氧基联苯-2-基)乙基]-二甲胺和其相应的盐酸化物，
[2-(2′，3′-二甲氧基-6’-甲基联苯-2-基)乙基]-二甲胺和其相应的氢溴化物，以及
联苯-2-基乙基二甲胺。
烷基基团也可以理解为表示至少被单取代的烃，优选由卤素和/或羟基，特别优选由氟和/或羟基所取代。如果其含有一个以上的取代基，其可相同或不同。优选的烷基基团是甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，己基，1-甲基戊基，CHF₂，CF₃或CH₂OH。
芳基也可以理解为表示至少由OH，卤素，优选为F和/或Cl，CF₃，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-7环烷氧基，C_3-7环烷基，C_2-6烯基或苯基单取代的苯基或萘基。苯基还可以与另外的环缩合。
以下取代的2-二甲基氨基烷基联苯衍生物是特别优选的：
(3′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(4′-氯联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
2′-二甲基氨甲基联苯-3-醇和其相应的盐酸盐
(2′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(3′-氯联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(2′-氟联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(3′-氟联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(4′-氟联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(3′-氯-4′-氟联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(3′-甲氧基联苯-2-基乙基)二甲胺和其相应盐酸化物
二甲基-[2-(2-甲基苯并呋喃-4-基)苄基]胺和其相应盐酸化物
2′-二甲基氨甲基联苯-2-烷醛和其相应盐酸化物
(3′-二氟甲基联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
2′-二甲基氨甲基联苯-3-烷醛和其相应盐酸化物
联苯-2-基甲基二甲胺和其相应盐酸化物
(3′，4′-二氯联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(3′，5′-二氯联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
二甲基-(4′-硝基-3′-三氟甲基联苯-2-基甲基)胺和其相应盐酸化物
(3′，4′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(4′-氟-3′-三氟甲基联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(4′-氯-3′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
N-(2′-二甲基氨甲基-3-三氟甲氧基联苯-4-基)乙酰胺和其相应盐酸化物
(3′-异丙氧基联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
2′-(2-二甲基氨乙基)联苯-3-醇和其相应盐酸化物
4-氯-2′-二甲基氨甲基联苯-3-醇和其相应盐酸化物
[2-(1H-吲哚-5-基)苄基]二甲胺和其相应盐酸化物
(4′-甲磺酰基联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(2′，4′-二氯联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(2′，3′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(2′，5′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苄基)二甲胺和其相应盐酸化物
1-[2′-(2-二甲基氨乙基)联苯-3-基]乙酮(ethanone)和其相应盐酸化物
[2-(3′，4′-二甲氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺和其相应盐酸化物
[2-(3′-异丙氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺和其相应盐酸化物
[2-(4′-氯-3′-甲氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺和其相应盐酸化物
4-氯-2′-(2-二甲基氨乙基)联苯-3-醇和其相应盐酸化物
二甲基-(3′-硝基联苯-2-基甲基)胺和其相应盐酸化物
4-氨基-2′-二甲基氨甲基联苯-3-醇和其相应双盐酸化物
(3′，5′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
(2′，5′-二甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺和其相应盐酸化物
2′-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基联苯-2-基胺和其相应双盐酸盐
N-(2′-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基联苯-2-基)乙酰胺和其相应盐酸化物
本发明还提供制备如通式I的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物的方法，其特征在于通式II的化合物(其中Y代表Cl，Br或I且m代表0或1)在溶液中用还原剂还原(优选的还原剂为氢化锂铝和/或氢化二异丁基铝)，以得到通式III所示的化合物(其中n代表1或2)，而且它们可以通过常规方法进行提纯和分离。

通式III的化合物在还原剂存在下与脂肪族C_1-6醛反应得到通式IV的化合物，其中优选地还原剂为甲酸和/或硼氢化钠。

其中R⁴和R⁵的含义与通式I中相同，且这些化合物可通过常规方法纯化和分离。
通式IV的化合物通过卤素-金属交换过程转化，优选使用镁和/或丁基锂，然后在≤0℃的温度下与硼酸酯，优选与硼酸三烷基酯，特别优选与硼酸三甲酯反应得到通式V所示的化合物，其中R表示C_1-6的烷基基团，这些化合物可通过常规方法分离和纯化。

通式V的化合物可以与酸的水溶液，优选盐酸，反应得到通式VI的化合物，它们可通过常规方法分离和纯化。

通式V或VI的化合物在过渡金属催化反应中与通式VII的化合物反应得到通式I的化合物，该反应优选由钯(0)化合物或由钯(II)盐催化，特别优选由四(三苯基膦)合钯，双(二亚苄基丙酮)合钯，载于活性炭上的元素钯，氯化钯(II)和/或乙酸钯(II)催化，反应在脂肪醚，优选1，4-二烷和四氢呋喃；或烃，优选甲苯或已烷；醇，优选乙醇或异丙醇；氯代烃，优选氯仿或二氯甲烷，水或上述溶剂的混合物中进行，反应温度为20-150℃。

通式VII中X代表Cl，Br，I或OSO₂C_pF_(2p+1)且基团R¹至R³的含义同通式I，并且这些化合物可通过常规方法纯化和分离。
作为选择的，通式VIII或IX的化合物

其中，基团R¹至R³的含义同通式I，在过渡金属催化反应中与通式III或IV的化合物反应得到通式I的化合物，该反应优选由钯(0)化合物或钯(II)盐催化，特别优选由四(三苯基膦)钯，双(二亚苄基丙酮)钯，载于活性炭上的元素钯，氯化钯(II)和/或乙酸钯(II)催化，反应在脂肪醚，优选1，4-二烷和四氢呋喃；或烃，优选甲苯或已烷；醇，优选乙醇或异丙醇；氯代烃，优选氯仿或二氯甲烷，水或上述溶剂的混合物中进行，反应温度为20-150℃。并且...[原文如此]的化合物通过常规方法被提纯和分离。
通式I的化合物可通过已知的方式由其自身与生理上可接受的酸转化为它们的盐，这些酸例如盐酸，氢溴酸，硫酸，甲磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸和/或天冬氨酸。成盐过程优选在溶剂中进行，例如乙醚，异丙基醚，乙酸烷基酯，丙酮和/或2-丁酮。三甲基氯硅烷水溶液更适合于制备其盐酸化物。
本发明通式I的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物是毒理学可接受的，因此是适合的有药物活性的化合物。
因此，本发明还提供药物，其包括至少一种如通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物作为活性化合物，该衍生物以碱和/或其生理耐受酸的盐的形式存在，并且可任选地包括其它活性化合物和辅助物质。
所述药物优选用于治疗/控制疼痛，炎症和过敏反应，抑郁症，滥用毒品及酒精，胃炎，腹泻，尿失禁，心血管病，呼吸道疾病，咳嗽，精神病和/或癫痫症。
本发明还提供至少一种以碱和/或生理耐受的酸的盐形式存在的如通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物在制备用于治疗/控制疼痛，炎症和过敏反应，抑郁症，滥用毒品及酒精，胃炎，腹泻，尿失禁，心血管病，呼吸道疾病，咳嗽，精神病和/或癫痫症的药物方面的应用。
为制备相应的药物制剂，除至少一种如通式I所示的取代的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物外，还使用载体物质，填料，溶剂，稀释剂，染料和/或粘结剂。辅助物质的选择及其用量取决于药品的给药方式口服，静脉注射，腹膜内给药，皮下注射，肌肉注射，鼻内给药，向颊给药或局部给药，如用于皮肤，黏膜的感染处和眼睛处。药品制成片状，糖衣片，胶囊，粒状，滴状，汁状和浆状时适于口服，以及制成溶液，悬浊液，易于组成再的干制剂和适于通过胃肠外，局部以及吸入法给药的喷雾。本发明的通式I所示的化合物置于贮物中，以溶液形式或在一个小片中，可选择地加入能改善药物穿透皮肤的药剂时，适于用经由皮肤的给药方式。可以缓释方式释放本发明的通式I的化合物的药物的配方可用经口或经皮肤的给药方式。
给患者给药时的活性化合物的量根据患者体重不同，给药方式的不同，医嘱的不同及病况的严重程度而异。至少一种如通式I所示的2-二烷基氨基烷基联苯衍生物的通常给药量为0.5到500mg/Kg。
具体实施方式
实施例
以下实施例用于说明本发明，而不是限制本发明的主要构思。
制备的化合物的收率不是最佳值。
所有温度未经校准。
所述醚指乙醚。
购自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)用作柱色谱的固定相。
薄层色谱分析用HPTLC的预涂片进行，硅胶60F 254购自E.Merck，Darmstadt。
对所有色谱分析，流动相的混合比一般以体积/体积比表示。
Vol.％表示体积百分比而wt.％表示重量百分比。
实施例1：
(3′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
第一步
3-甲氧基苯硼酸
41.3g(220mmol)3-溴苯甲醚溶于880ml四氢呋喃，所得溶液于冷浴(乙醇/干冰)中冷却至-70℃。氮气下逐滴加入160ml(250mmol)丁基锂溶液(1.6M已烷溶液)并使温度不高于-60℃。-70℃下搅拌1.5小时后，再逐滴加入75ml(660mmol)硼酸三甲酯并使温度不高于-60℃。在冷浴中继续搅拌一个小时后，在两小时时间内将混合物的温度升高至25℃，加入720ml(1M)盐酸，所得混合物于25℃搅拌15小时。为进一步完成反应，混合物每次用300ml醚萃取三次，合并有机相，用水和饱和氯化钠溶液各100ml洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。用此方法可得到30.9g 3-甲氧基苯硼酸(理论收率的92.1％)。
第二步
(2-溴苄基)二甲胺
25.1g(113mmol)2-溴苄基胺盐酸盐溶于26ml(678mmol)甲酸和52ml(678mmol)甲醛的溶液(浓度为36wt％的水溶液)中，混合物在搅拌下于95℃加热6小时。然后溶液于冰浴中冷却至0℃，并加入90g冷的氢氧化钾溶液(50wt％)。25℃下，混合物每次用100ml醚萃取三次，合并有机相，加入少量活性碳，混合物用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。用此方法可得到22.2g(2-溴苄基)二甲胺(理论收率的91.9％)。
第三步
(3′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.13g(7.43mmol)3-甲氧基苯硼酸，1.67g(7.78mmol)(2-溴苄基)二甲胺和2.62g(24.7mmol)碳酸钠溶于50ml甲苯、20ml水和10ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入175mg四(三苯基膦)合钯(0)，搅拌下，混合物在110℃加热16小时。为进一步完成反应，加入75ml醚，混合物每次用75ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用30ml醚萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到2.12g粗碱(理论收率的118％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.61g碱，其溶于6.0ml的2-丁酮中，并依次加入25μl(1.39mmol)水，350μl(2.78mmol)三甲基氯硅烷。混合物在25℃保持15小时，滤出沉淀的固体，用少量醚洗涤，在油泵真空条件下干燥恒重。用此方法可得到0.56g熔点为144℃的(3′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率27.2％)。
实施例2
(4′-氯联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
0.88g(5.65mmol)4-氯苯硼酸，1.27g(5.93mmol)根据实施例1(第2步)方法制得的(2-溴苄基)二甲胺和2.00g(18.8mmol)碳酸钠溶于39ml甲苯、16ml水和8ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入133mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物在回流下(浴温为110℃)加热16小时。为进一步完成反应，加入65ml醚，混合物每次用65ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.30g粗碱(理论收率的93.8％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正已烷洗提得到0.61g碱，为进一步纯化用HPLC方法将其分离。分离条件为：流动相为乙腈/水(80∶20(V/V)+0.5vol.％的异丙胺)，流量为10ml/min，波长254nm，柱为EurogelPRP 100(生产商为Knauer，尺寸为250×16mm，带有预处理柱)。得到0.31g粗碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.33g熔点为232℃的(4′-氯联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的20.7％)。
实施例3
2′-二甲基氨甲基联苯-3-醇盐酸化物
0.70(2.52mmol)根据实施例1方法(第三步)制备的(3′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物溶于10ml水中，用10ml水和2ml氢氧化钠溶液(32wt.％)将碱释放出来，混合物每次用20ml醚萃取三次，合并的有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。0.59g(2.44mmol)该碱与55ml氢溴酸溶液(48wt％水溶液)回流下加热(浴温145℃)两小时。为进一步完成反应将混合物倾倒入600ml碳酸氢钠溶液(1M)(pH7-8)中，混合物每次用100ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.61g粗碱(理论收率的109％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用醚提取以得到0.51g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.51g熔点为180℃的2′-二甲基氨甲基联苯-3-醇盐酸盐(理论收率的79.7％)。
实施例4
(2′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.00g(6.58mmol)4-甲氧基苯硼酸，1.48g(6.91mmol)根据实施例1方法(第二步)制备的(2-溴苄基)二甲胺和2.32g(21.9mmol)碳酸钠溶于45ml甲苯、18ml水和9ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入160mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入75ml醚，混合物每次用75ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.62g粗碱(理论收率的102％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶2(V∶V)的醚/正已烷洗提，得到0.64g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.31g熔点为163℃的(2′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的17.1％)。
实施例5
(3′-氯代联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.00g(6.39mmol)3-氯苯硼酸，1.44g(6.71mmol)根据实施例1方法(第二步)制备的(2-溴苄基)二甲胺和2.26g(21.3mmol)碳酸钠溶于44ml甲苯、17ml水和9ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入160mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入75ml醚，混合物每次用75ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.49g粗碱(理论收率的94.7％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.62g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可沉淀出盐酸盐。用10ml水和2ml氢氧化钠溶液(32wt.％)将碱释放出来，混合物每次用20ml醚萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。所得粗碱用HPLC方法纯化。分离条件为：流动相为乙腈/水(80∶20(V/V)+0.5vol.％的异丙胺)，流速为10ml/min，波长254nm，柱为Eurogel PRP 100(生产商为Knauer，尺寸为250×16mm，带有预处理柱)。得到0.32g粗碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.29g熔点为169℃的(3′-氯代联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的16.3％)。
实施例6
(2’-氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.02g(7.27mmol)2-氟苯硼酸，1.63g(7.63mmol)根据实施例1方法(第二步)得到的(2-溴苄基)二甲胺和2.57g(24.2mmol)碳酸钠溶于50ml甲苯、20ml水和10ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入172mg四(三苯基膦)合钯(O)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入80ml醚，混合物每次用80ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并的所得有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.73g粗碱(理论收率的104％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正已烷洗提得到0.13g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.10g熔点为184℃的(2’-氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的4.7％)。
实施例7
(3’-氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.03g(7.39mmol)3-氟苯硼酸，1.05g(4.93mmol)根据实施例1方法(第二步)得到的(2-溴苄基)二甲胺和2.61g(24.6mmol)碳酸钠溶于50ml甲苯、20ml水和10ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入175mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入80ml醚，混合物每次用80ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.38g粗碱(理论收率的122％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正已烷洗提得到0.57g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.53g熔点为183℃的(3’-氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的41.9％)。
实施例8
(4’-氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.00g(7.15mmol)4-氟苯硼酸，1.02g(4.76mmol)根据实施例1方法(第二步)得到的(2-溴苄基)二甲胺和2.52g(23.8mmol)碳酸钠溶于50ml甲苯、20ml水和10ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入170mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入80ml醚，混合物每次用80ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.21g粗碱(理论收率的111％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正已烷洗提以得到0.56g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.56g熔点为222℃的(4’-氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的44.0％)。
实施例9
(3’-氯-4’-氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.12g(6.41mmol)3-氯-4-氟苯硼酸，1.44g(6.73mmol)根据实施例1方法(第二步)得到的(2-溴苄基)二甲胺和2.26g(21.4mmol)碳酸钠溶于44ml甲苯、18ml水和9ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入151mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入70ml醚，混合物每次用70ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.66g粗碱(理论收率的98.2％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提以得到0.66g碱，其用HPLC方法纯化。分离条件为：流动相为乙腈/水(80∶20(V/V)+0.5vol.％的异丙胺)，流速为10ml/min，波长254nm，柱为Eurogel PRP 100(生产商为Knauer，尺寸为250×4.6mm，带有预处理柱)。得到0.37g粗碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.34g熔点为205℃的(3’-氯-4’-氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的17.6％)。
实施例10
(3’-甲氧基联苯-2-基乙基)二甲胺盐酸化物
第一步
2-(2-溴-苯基)乙胺
10.0g(51.0mmol)2-溴苯基乙腈溶于80ml醚中，所得溶液逐滴加入到5.81g(153mmol)溶于230ml醚中的氢化锂铝溶液中。搅拌下，混合物回流加热三小时，而且，在冷却后，强搅拌下逐滴缓慢加入80ml氢氧化钾溶液(10wt.％)。搅拌过夜后，移去上清液，残渣每次用100ml醚洗涤两次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。用此方法可得到9.48g 2-(2-溴-苯基)乙胺(理论收率的93％)。
第二步
[2-(2-溴苯基)乙基]二甲胺
9.42g(47.3mmol)2-(2-溴苯基)乙胺溶于18ml(473mmol)甲酸和36ml(473mmol)甲醛溶液(浓度为36wt％的水溶液)中，搅拌下，混合物于95℃回流加热6小时。然后溶液于冰浴中冷却至0℃，并加入61g冷的氢氧化钾溶液(50wt％)。混合物每次用40ml醚于25℃萃取三次，合并有机相，加入少量活性碳，混合物用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。用此方法可得到11.3g含少量杂质的[2-(2-溴苯基)乙基]二甲胺(理论收率的105％)。
第三步
(3′-甲氧基联苯-2-基乙基)二甲胺盐酸化物
2.0g(13.2mmol)根据实施例1(第一步)方法制得的4-甲氧基苯硼酸，3.15g(13.8mmol)第一步制得的[2-(2-溴苯基)乙基]二甲胺和4.66g(43.8mmol)碳酸钠溶于90ml甲苯、36ml水和18ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入312mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入150ml醚，混合物每次用150ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用50ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到3.52g粗碱(理论收率的104％)，将其移至一个4.5×33cm的装填了硅胶的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正已烷洗提得到2.24g碱，其用HPLC方法纯化。分离条件为：流动相为乙腈/水(70∶30(V/V)+0.5vol.％的异丙胺)，流速为10ml/min，波长254nm，柱为Eurogel PRP 100(生产商为Knauer，尺寸为250×16mm，含预处理柱)。得到0.96g粗碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.65g熔点为143℃的(3′-甲氧基联苯-2-基乙基)二甲胺盐酸盐(理论收率的17.3％)。
实施例11
二甲基-[2-(2-甲基苯并呋喃-4-基)苄基]胺盐酸化物
第一步
2-(二甲基氨甲基)苯硼酸
23.3g(109mmol)根据实施例1(第二步)制得的(2-溴苄基)二甲胺溶于400ml四氢呋喃中，溶液于冷浴(乙醇/干冰)中冷却至-70℃。氮气下逐滴加入78ml(125mmol)丁基锂溶液(1.6M己烷溶液)并使温度不高于-65℃。混合物于-70℃搅拌1.5小时后，逐滴加入37ml硼酸三甲酯并使温度不高于-60℃。在冷浴中继续搅拌一个小时后，在两小时时间内将混合物的温度升高至25℃，加入350ml(1M)盐酸，所得混合物于25℃搅拌15小时。为进一步完成反应，混合物用10ml氢氧化钠溶液(32wt.％)中和，用3.5g碳酸钠碱化(pH约为9)，每次用150ml醚萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。用此方法可得到9.29g 2-(二甲基氨甲基)苯硼酸(理论收率的47.7％)。
第二步
二甲基-[2-(2-甲基苯并呋喃-4-基)苄基]胺盐酸化物
1.00g(5.59mmol)第一步得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸，1.24g(5.86mmol)4-溴-2-甲基苯并呋喃和1.97g(18.6mmol)碳酸钠溶于38ml甲苯、15ml水和8ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入132mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应加入75ml醚，混合物每次用75ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.75g粗碱(理论收率的124％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正已烷洗提以得到0.78g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.64g熔点为217℃的二甲基-[2-(2-甲基苯并呋喃-4-基)苄基]胺盐酸盐(理论收率的39.5％)。
实施例12：
2′-二甲基氨甲基联苯-2-烷醛盐酸盐
1.20g(7.97mmol)4-甲酰基苯硼酸，1.63g(7.59mmol)根据实施例1(第二步)制得的(2-溴苄基)二甲胺和2.68g(25.3mmol)碳酸钠溶于52ml甲苯、21ml水和10ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入180mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入85ml醚，混合物每次用85ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.87g粗碱(理论收率的98.2％)。所得碱溶于50ml醚中，该溶液每次用25ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用15ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为11)。混合物每次用25ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.28g粗碱(理论收率的70.3％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.42g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.43g熔点为230℃的2′-二甲基氨甲基联苯-2-烷醛盐酸盐(理论收率的20.5％)。
实施例13：
(3′-二氟甲基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐
0.98g(5.46mmol)根据实施例11(第一步)方法制得的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸，1.19g(5.73mmol)1-溴-3-二氟甲基苯和1.93g(18.2mmol)碳酸钠溶于37ml甲苯、15ml水和8ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入130mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入60ml醚，混合物每次用60ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.46g粗碱(理论收率的103％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提以得到0.79g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.67g熔点为147℃的(3′-二氟甲基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的40.9％)。
实施例14：
2′-二甲基氨甲基联苯-3-烷醛盐酸盐
1.03g(6.89mmol)3-甲酰基苯硼酸，1.40g(6.56mmol)根据实施例1(第二步)制得的(2-溴苄基)二甲胺和2.32g(21.8mmol)碳酸钠溶于45ml甲苯、18ml水和9ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入156mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入75ml醚，混合物每次用75ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并的所得有机相用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.66g粗碱(理论收率的100％)。所得碱溶于50ml醚中，该溶液每次用25ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用15ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为11)。混合物每次用25ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.08g粗碱(理论收率的68.7％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.40g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.31g熔点为185℃的2′-二甲基氨甲基联苯-3-烷醛盐酸盐(理论收率的17.3％)。
实施例15
联苯-2-基甲基二甲胺盐酸化物
1.01g(8.30mmol)苯硼酸，1.69g(7.90mmol)根据实施例1(第二步)制得的(2-溴苄基)二甲胺和2.79g(26.3mmol)碳酸钠溶于54ml甲苯、22ml水和11ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入187mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入90ml醚，混合物每次用90ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.64g粗碱(理论收率的93.3％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提以得到0.26g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.28g熔点为189℃的联苯-2-基甲基二甲胺盐酸盐(理论收率的14.2％)。
实施例16
(3′，4′-二氯联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.01g(5.29mmol)3，4-二氯苯硼酸，1.19g(5.56mmol)根据实施例1(第二步)制得的(2-溴苄基)二甲胺和1.87g(17.6mmol)碳酸钠溶于36ml甲苯、15ml水和7ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入125mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入60ml醚，混合物每次用60ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.43g粗碱(理论收率的96.5％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提以得到0.52g碱，其用HPLC方法进一步纯化。分离条件为：流动相为乙腈/水(90∶10(V/V)+0.5vol.％异丙胺)，流速为10ml/min，波长254nm，柱为Eurogel PRP 100(生产商为Knauer，尺寸为250×16mm，带有预处理柱)。得到0.20g粗碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.19g熔点为219℃的(3′，4′-二氯联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的11.4％)。
实施例17
(3′，5′-二氯联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
0.89g(4.66mmol)3，5-二氯苯硼酸，0.95g(4.44mmol)根据实施例1(第二步)制得的(2-溴苄基)二甲胺和1.57g(14.8mmol)碳酸钠溶于30ml甲苯、12ml水和6ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入106mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入50ml醚，混合物每次用50ml氢氧化钾溶液(0.5M)萃取三次。合并的水溶液用20ml醚再萃取，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.25g粗碱(理论收率的95.5％)。所得碱溶于50ml醚中，该溶液每次用25ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用15ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为11)。混合物每次用25ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.46g粗碱(理论收率的37.3％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提以得到0.23g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.20g熔点为198℃的(3′，5′-二氯联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的14.9％)。
实施例18
二甲基-(4′-硝基-3′-三氟甲基联苯-2-基甲基)胺盐酸盐
第一步
2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯
20.2g(94.2mmol)根据实施例1(第二步)制得的(2-溴苄基)二甲胺溶于350ml四氢呋喃中，溶液于冷浴(乙醇/干冰)中冷却至-70℃。氮气下逐滴加入68ml(108mmol)丁基锂溶液(1.6M己烷溶液)并使温度不高于-60℃。混合物于-70℃搅拌2小时后，逐滴加入32ml(282mmol)硼酸三甲酯并使温度不高于-60℃。在15小时时间内将混合物的温度升高至25℃，溶液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩，浓缩过程不进行加热。残渣用200ml正己烷提取，混合物搅拌一小时后在氮气保护下经玻璃砂漏斗过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。用此方法得到12.0g的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯(理论收率的61.5％)。
第二步
二甲基-(4′-硝基-3′-三氟甲基联苯-2-基甲基)胺盐酸化物
1.84g(8.89mmol)第一步得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.20g(4.44mmol)5-溴-2-硝基苯基三氟化物和1.57g(14.8mmol)碳酸钠溶于30ml甲苯、12ml水和6ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入105mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入45ml醚，混合物每次用45ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用17ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用10ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用20ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.29g粗碱(理论收率的89.4％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶10(V∶V)的醚/正己烷洗提得到1.05g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到1.02g熔点高于240℃的二甲基-(4′-硝基-3′-三氟甲基联苯-2-基甲基)胺盐酸盐(理论收率的66.1％)。
实施例19
(3′，4′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.01g(4.87mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.88g(9.75mmol)3，4-二氟溴苯和1.72g(16.2mmol)碳酸钠溶于33ml甲苯、13ml水和7ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入116mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入55ml醚，混合物每次用55ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用22ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用13ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用20ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.67g粗碱(理论收率的55.3％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶10(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.47g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.52g熔点为222℃的(3′，4′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的37.6％)。
实施例20
(4′-氟-3′-三氟甲基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.02g(4.91mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，2.38g(9.81mmol)5-溴-2-氟苯基三氟化物和1.73g(16.3mmol)碳酸钠溶于34ml甲苯、14ml水和7ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入117mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入55ml醚，混合物每次用55ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用22ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用13ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用20ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.55g粗碱(理论收率的37.5％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶10(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.39g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.37g熔点为180℃的(4′-氟-3′-三氟甲基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的22.8％)。
实施例21
(4′-氯-3′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.52g(4.87mmol)根据实施例18(第一步)得到的-2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.08g(4.88mmol)5-溴-2-氯甲氧基苯和1.72g(16.3mmol)碳酸钠溶于33ml甲苯、13ml水和7ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入116mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入55ml醚，混合物每次用55ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用22ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用13ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用20ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.26g粗碱(理论收率的93.3％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶20(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.44g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.46g熔点为218℃的(4′-氯-3′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的29.9％)。
实施例22
N-(2′-二甲基氨甲基-3-三氟甲氧基联苯-4-基)乙酰胺盐酸化物
1.55g(7.48mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.49g(4.99mmol)4-溴-2-(三氟甲氧基)N-乙酰苯胺和1.76g(16.6mmol)碳酸钠溶于34ml甲苯、14ml水和7ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入118mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入55ml醚，混合物每次用55ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用22ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用13ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用20ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.72g粗碱(理论收率的97.6％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶10(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.91g碱，由0.40g该碱，根据实施例1(第三步)方法，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.39g熔点为182℃的N-(2′-二甲基氨甲基-3-三氟甲氧基联苯-4-基)乙酰胺盐酸盐(理论收率的45.5％)。
实施例23
(3′-异丙氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.51g(7.31mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.05g(4.87mmol)1-溴-3-异丙氧基苯和1.72g(16.2mmol)碳酸钠溶于33ml甲苯、13ml水和7ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入116mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入55ml醚，混合物每次用55ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用22ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用13ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用20ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.25g粗碱(理论收率的94.8％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶10(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.65g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.36g(3′-异丙氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的24.0％)。
实施例24
2′-(2-二甲基氨乙基)联苯-3-醇盐酸化物
0.89g(3.49mmol)根据实施例10(第二步)制得的(3′-甲氧基联苯-2-基乙基)二甲胺盐酸化物(10)的碱，在回流下与89ml氢溴酸溶液(48wt.％水溶液)一同加热(浴温为145℃)两小时。为进一步完成反应，混合物倾入1000ml碳酸氢钠溶液(1M)(pH7-8)中，每次用100ml醚萃取四次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.32g粗碱(理论收率的38.5％)，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.26g熔点为161℃的2′-(2-二甲基氨乙基)联苯-3-醇盐酸盐(理论收率的27.9％)。
实施例25
4-氯-2′-二甲基氨甲基联苯-3-醇盐酸化物
0.59g(2.15mmol)由例21制得的(4′-氯-3′-甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物(21)的碱，在回流下与60ml氢溴酸溶液(48wt.％水溶液)一同加热(浴温为145℃)两小时。为进一步完成反应，混合物倾入140ml水中，通过加入固体碳酸氢钠使其pH值为7-8，并每次用50ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.55g粗碱(理论收率的98.1％)，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.56g熔点为194℃的4-氯-2′-二甲基氨甲基联苯-3-醇盐酸盐(理论收率的88.0％)。
实施例26
[2-(1H-吲哚-5-基)苄基]二甲胺
4.77g(23.0mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，3.01g(15.4mmol)5-溴代吲哚和5.42g(51.1mmol)碳酸钠溶于105ml甲苯、42ml水和21ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入364mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入100ml醚，混合物每次用100ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用45ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用20ml醚洗涤，用25ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用45ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到2.23g粗碱(理论收率的58.1％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.33g[2-(1H-吲哚-5-基)苄基]二甲胺(理论收率的37.6％)。
实施例27
(4′-甲磺酰基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.59g(7.69mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.21g(5.13mmol)4-溴苯基甲基砜和1.81g(17.1mmol)碳酸钠溶于35ml甲苯、14ml水和7ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入122mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入55ml醚，混合物每次用55ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用22ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用13ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用20ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.67g粗碱(理论收率的55.3％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.65g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.62g熔点为173℃的(4′-甲磺酰基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的37.2％)。
实施例28
(2′，4′-二氯联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.69g(8.17mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.23g(5.44mmol)2，4-二氯溴苯和1.92g(18.1mmol)碳酸钠溶于37ml甲苯、15ml水和8ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入129mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成，加入60ml醚，混合物每次用60ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用24ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用14ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用25ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.62g粗碱(理论收率的40.3％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.39g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.25g熔点为170-171℃的(2′，4′-二氯联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的15.2％)。
实施例29
(2′，3′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.97g(9.53mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.23g(6.35mmol)2，3-二氟溴苯和2.24g(21.2mmol)碳酸钠溶于43ml甲苯、17ml水和9ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入151mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入70ml醚，混合物每次用70ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用27ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用16ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用30ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.99g粗碱(理论收率的63.2％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.61g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.55g熔点为214℃的(2′，3′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的34.3％)。
实施例30
(2′，5′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.86g(8.98mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.16g(5.99mmol)2，5-二氟溴苯和2.11g(19.9mmol)碳酸钠溶于41ml甲苯、17ml水和8ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入142mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入65ml醚，混合物每次用65ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用26ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用15ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用25ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.66g粗碱(理论收率的44.4％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提得到0.40g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.36g熔点为165℃的(2′，5′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的23.4％)。
实施例31
(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苄基)二甲胺盐酸化物
1.71g(8.24mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.10g(5.49mmol)4-溴-1，2-(亚甲二氧基)-苯和1.94g(18.3mmol)碳酸钠溶于38ml甲苯、15ml水和8ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入130mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入55ml醚，混合物每次用55ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用22ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用13ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用20ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.46g粗碱(理论收率的104％)，将其移至一个3×15cm的装填了硅胶的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提得到1.17g碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到1.20g熔点为181℃的(2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基苄基)二甲胺盐酸盐(理论收率的74.8％)。
实施例32
1-[2′-(2-二甲基氨乙基)联苯-3-基]乙酮盐酸化物
2.13g(13.0mmol)3-乙酰基苯硼酸，1.98g(8.68mmol)根据实施例10制得的[2-(2-溴苯基)乙基]二甲胺和3.06g(28.9mmol)碳酸钠溶于60ml甲苯、23ml水和12ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入206mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入90ml醚，混合物每次用90ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用35ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用20ml醚洗涤，用20ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用40ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到2.08g粗碱(理论收率的89.5％)。由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到1.57g熔点为141℃的1-[2′-(2-二甲基氨乙基)联苯-3-基]乙酮盐酸盐(理论收率的59.6％)。
实施例33
[2-(3′，4′-二甲氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺盐酸化物
2.22g(12.2mmol)3，4-二甲氧基苯硼酸，1.86g(8.14mmol)根据实施例10制得的[2-(2-溴苯基)乙基]二甲胺和2.87g(27.1mmol)碳酸钠溶于55ml甲苯、22ml水和11ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入193mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入90ml醚，混合物每次用90ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用35ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用20ml醚洗涤，用20ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用35ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.82g粗碱(理论收率的78.0％)。由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到2.02g熔点为179℃的[2-(3′，4′-二甲氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺盐酸盐(理论收率的76.8％)。
实施例34
[2-(3′-异丙氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺盐酸化物
第一步
2-(2-二甲基氨基乙基)苯硼酸二甲酯
19.0g(83.2mmol)根据实施例10(第二步)制得的[2-(2-溴苯基)乙基]二甲胺溶于300ml四氢呋喃中，溶液于冷浴(异丙醇/干冰)中冷却至-70℃。氮气下逐滴加入60ml(95.7mmol)丁基锂溶液(1.6M已烷溶液)并使温度不高于-60℃。混合物于-70℃搅拌2小时后，逐滴加入28ml(250mmol)硼酸三甲酯并使温度不高于-60℃。在15小时时间内将混合物的温度升高至25℃，溶液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩，浓缩过程不进行加热。残渣用200ml正己烷提取，混合物搅拌一小时后在氮气保护下经玻璃砂漏斗过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩，浓缩过程不进行加热。用此方法得到14.1g的2-(2-二甲基氨基乙基)苯硼酸二甲酯(理论收率的76.5％)。
第二步
[2-(3′-异丙氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺盐酸化物
1.20g(5.43mmol)第一步得到的2-(2-二甲基氨基乙基)苯硼酸二甲酯，1.75g(8.14mmol)3-溴异丙氧基苯和1.92g(18.1mmol)碳酸钠溶于37ml甲苯、15ml水和8ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入129mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入60ml醚，混合物每次用60ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用23ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用14ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用25ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.32g粗碱(理论收率的86.0％)。由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到1.11g熔点为164℃的[2-(3′-异丙氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺盐酸盐(理论收率的63.9％)。
实施例35
[2-(4′-氯-3′-甲氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺盐酸化物
1.20g(5.43mmol)根据实施例34(第一步)制备的2-(2-二甲基氨基乙基)苯硼酸二甲酯，1.80g(8.14mmol)5-溴-2-氯苯甲醚和1.92g(18.1mmol)碳酸钠溶于37ml甲苯、15ml水和8ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入129mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入60ml醚，混合物每次用60ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用23ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用14ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用25ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.43g粗碱(理论收率的90.7％)。由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到1.34g熔点为227℃的[2-(4′-氯-3′-甲氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺盐酸盐(理论收率的75.6％)。
实施例36
4-氯-2′-(2-二甲氨基乙基)联苯-3-醇盐酸化物
0.58g(2.01mmol)根据实施例35制备的[2-(4′-氯-3′-甲氧基联苯-2-基)乙基]二甲胺化物酸盐的碱在回流下与58ml氢溴酸溶液(48wt.％水溶液)一同加热(浴温为145℃)两小时。为进一步完成反应，混合物倾入700ml碳酸氢钠溶液(1M)(pH7-8)中，每次用100ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到0.54g粗碱(理论收率的98.0％)，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到0.51g熔点为164℃的4-氯-2′-(2-二甲氨基乙基)联苯-3-醇盐酸盐(理论收率的93.5％)。
实施例37
二甲基-(3′-硝基联苯-2-基甲基)胺盐酸化物
1.04g(6.20mmol)3’-硝基苯硼酸，1.21g(5.64mmol)根据实施例1(第二步)制备的(2-溴苄基)二甲胺和1.99g(18.8mmol)碳酸钠溶于40ml甲苯、16ml水和8ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入134mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物在回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入65ml醚，混合物每次用65ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用25ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用15ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用25ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到714mg粗碱(理论收率的49.3％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提得到330mg碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到262mg熔点为147℃的二甲基-(3′-硝基联苯-2-基甲基)胺盐酸盐(理论收率的15.9％)。
实施例38
4-氨基-2′-二甲基氨甲基联苯-3-醇双盐酸化物
2.40g(6.17mmol)根据实施例22制备的N-(2′-二甲基氨甲基-3-三氟甲氧基联苯-4-基)乙酰胺盐酸化物(22)的碱在回流下与110ml氢溴酸溶液(33wt.％的冰醋酸溶液)一同加热(浴温为160℃)六小时。为进一步完成反应，混合物倾入1000ml醚中，移去上清液，残渣溶于水中，该溶液每次用20ml醚洗涤三次，用碳酸氢钠溶液(1M)调节至pH7-8，并每次用40ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.94g粗碱(理论收率的130％)，将其移至一个3×30cm的装填了硅胶的柱中。用2∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提，除了得到1.72g的大部分未改变的离析物外(largely unchanged educt)，还得到178mg粗碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到177mg 4-氨基-2′-二甲基氨甲基联苯-3-醇双盐酸盐(理论收率的7.5％)，其加热至120℃时分解。
实施例39
(3′，5′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.71g(8.26mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.06g(5.51mmol)溴-3，5-二氟苯和1.94g(18.3mmol)碳酸钠溶于38ml甲苯、15ml水和7.5ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入131mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入60ml醚，混合物每次用60ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用24ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用25ml醚洗涤，用14ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用25ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.19g粗碱(理论收率的87.6％)，将其移至一个3×25cm的装填了硅胶的柱中。用1∶3(V∶V)的醚/正己烷洗提以得到990mg碱，由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到1.06g(3′，5′-二氟联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的37.2％)。其加热至190℃时分解。
实施例40
(2′，5′-二甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸化物
1.61g(7.79mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，1.13g(5.20mmol)2-溴-1，4-二甲氧基苯和1.83g(17.3mmol)碳酸钠溶于35ml甲苯、14ml水和7ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入123mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入55ml醚，混合物每次用55ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用22ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用10ml醚洗涤，用13ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用20ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到770mg粗碱(理论收率的61.0％)。由其根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到777mg熔点为169℃的(2′，5′-二甲氧基联苯-2-基甲基)二甲胺盐酸盐(理论收率的49.7％)。
实施例41
2′-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基联苯-2-基胺双盐酸化物
6.24g(30.1mmol)根据实施例18(第一步)得到的2-(二甲基氨甲基)苯硼酸二甲酯，5.14g(20.1mmol)2-溴-4-三氟甲氧基苯胺和7.09g(66.9mmol)碳酸钠溶于140ml甲苯、55ml水和27ml乙醇的混合物中。氮气氛下加入476mg四(三苯基膦)合钯(0)，混合物回流下加热(浴温110℃)16小时。为进一步完成反应，加入220ml醚，混合物每次用220ml氢氧化钾溶液(0.5M)洗涤三次。有机溶液每次用90ml盐酸(5wt.％)萃取三次，合并所得酸相，用90ml醚洗涤，用52ml氢氧化钠溶液(32wt.％)碱化(pH约为12)。混合物每次用90ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到3.46g粗碱(理论收率的55.5％)，将其移至一个4×30cm的装填了硅胶的柱中。用1∶1(V∶V)的醚/正己烷洗提得到1.73g碱(理论收率的27.8％)，由316mg该碱，根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到389mg熔点为125℃的2′-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基联苯-2-基胺双盐酸盐。
实施例42
N-(2′-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基联苯-2-基)乙酰胺盐酸盐
1.42g(4.56mmol)根据实施例41制备的2′-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基联苯-2-基胺双盐酸化物的碱在回流下与80ml氢溴酸溶液(33wt.％的冰醋酸溶液)一同加热(浴温为140℃)24小时。为进一步完成反应，混合物倾入800ml醚中，移去上清液。残渣溶于水中，该溶液每次用50ml醚洗涤三次，用氢氧化钾溶液(1M)碱化(pH＞12)，并每次用50ml醚萃取三次，合并所得有机相，用无水硫酸镁干燥，然后过滤，滤液用旋转蒸发仪(500-10mbar)浓缩。得到1.94g粗碱(理论收率的130％)，将其移至一个3×30cm的装填了硅胶的柱中。用醚洗提，得到940mg粗碱(理论收率的85.1％)。由303mg该碱，根据实施例1(第三步)，用溶于2-丁酮的三甲基氯硅烷/水，可得到274mg熔点为115℃的N-(2′-二甲基氨甲基-5-三氟甲氧基联苯-2-基)乙酰胺盐酸盐。
药理学研究
小鼠的痛感测试
止痛活性的测试在由苯基醌引起疼痛的小鼠上进行(I.C.Hendershou改编，J.Forsaith、J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240(1959))。使用重量为25-30g的雄性NMRI鼠。每剂量物质的测试在10只小鼠的组内进行，其中每只鼠接受0.3ml的0.02％的苯基醌水溶液(苯基苯并醌，由Sigma，Deisenhofen提供；该溶液通过加入5％的乙醇并储存在45℃的水浴中而制备)，该溶液在测试物质进行静脉给药10分钟后由腹膜给药。动物单独放置于观察笼中。摄入苯基醌后5-20分钟内产生疼痛引发的伸展动作(所谓痛感反应-身体伸直至伸展出后肢极限)的数量通过使用按键计数器进行计数。只摄入了生理盐水的动物作为对比试验接受测试。所有用于测试的物质均按标准的10mg/kg剂量进行。某一物质对痛感反应的抑制百分比(％抑制)通过下式计算：
％抑制＝100-(测试动物的痛感反应/对比动物的痛感反应)×100
对某些物质来说，具有95％痛感反应置信区间的ED₅₀值由痛感反应中剂量依赖的结果与平行进行的苯基醌对比组的结果进行比较的降低值进行回归分析计算得出(Marens EDV Service，Eckental评价方法)。
所测试的本发明的所有化合物均显示出良好的止痛作用。结果列于下表。
表1：小鼠痛感测试