吡咯烷化合物及其药物用途 【技术领域】
本发明涉及具有强效5-HT2受体拮抗作用，作为血栓栓塞、慢性动脉闭塞、间歇性跛行、缺血性心脏病、脑血管障碍、末梢循环障碍、偏头痛、糖尿病性末梢神经障碍、带状疱疹后神经痛、青光眼、干眼症、眼球干燥症、干燥性角膜炎等疾病治疗药有用的新型吡咯烷化合物。
背景技术
5-羟色胺(5-羟基色胺；下面称作5-HT)通过胶原、肾上腺素和二磷酸腺苷(下面称作ADP)能够显著增强血小板凝集。5-羟色胺2(下面称作5-HT2)受体除与血小板凝集有关以外，还与红细胞变形能力、血管收缩、血管通透性的亢进有关。在慢性动脉闭塞中，由于5-HT敏感性高的侧支循环发达，如果阻断了5-HT2受体，就会引起障碍局部的血管扩张而非全身的血管扩张，从而改善末梢循环。基于以上观点，进行了5-HT2受体拮抗剂的探索，例如特公昭63-13427号中公开了具有抑制血小板凝集作用，用于预防治疗血栓的(3-氨基丙氧基)二苯甲基衍生物。另外，还分别报道了对5-HT2受体有选择性的拮抗剂——盐酸沙格雷酯对偏头痛有效(新药与临床，第45卷(9)，1833-1836页，1996年)、对糖尿病性末梢神经障碍有效(药理与治疗，第24卷(8)，1853-1857页，1996年)、对带状疱疹后神经痛有效(药理与治疗，第23卷(7)，1803-1806页，1995年)。但是，其抑制血小板凝集的作用、抑制血管收缩的作用未必能充分满足需要，因此期望一种具有更优良活性的化合物。
另外，在特开平8-20531号中公开了以盐酸沙格雷酯为主的5-HT2受体拮抗剂对于治疗青光眼和降低眼压有效，在特开平10-67684号中公开了以盐酸沙格雷酯为主的5-HT2受体拮抗剂具有促进泪液分泌的作用，对于干眼症、眼球干燥症、干燥性角膜炎等疾病的治疗有效。
另一方面，作为公开的与本申请的新型吡咯烷化合物结构类似的化合物，例如在特公昭49-31985号中公开了具有镇痛、抗抑郁作用的1-取代-3-酰胺吡咯烷衍生物。Journal of MedicinalChemistry(J.Med.Chem.)，第10卷(6)，1015-1021页，1967年中公开了作为中枢用药——氨基烷基吲哚衍生物的合成中间体的N-取代-3-酰胺吡咯烷衍生物。特表平7-506110号中公开了(S)-3-氨基-1-取代-吡咯烷的制备方法。特开平3-95157号中公开了作为缺血性心脏病治疗药的丁烯酸衍生物。特开平1-316349号中公开了(S)-3-氨基吡咯烷的制备方法及侧链上有该物质的萘啶和喹诺酮甲酸地制备方法。Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，第11卷(5)，1034-1037页，1968年、美国专利第3424760号、美国专利第3424761号、美国专利第3424762号中公开了具有镇痛和中枢作用的3-脲基吡咯烷衍生物。但是，它们中的任何一种均没有着眼于5-HT2受体拮抗作用和血小板凝集抑制作用。
发明公开
本发明的目的在于提供一种具有5-HT2受体拮抗作用，除抑制血小板凝集的作用以外，还同时具有改善末梢循环作用的新型化合物，和/或具有促进泪液分泌作用的新型化合物。
本发明者经过悉心研究，结果发现下述通式(I)表示的新型吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐具有强效的5-HT2受体拮抗作用，除抑制血小板凝集的作用以外，还同时具有改善末梢循环作用、促进泪液分泌作用。因此，本发明化合物对于血栓栓塞、慢性动脉闭塞、间歇性跛行、缺血性心脏病、脑血管障碍、末梢循环障碍、偏头痛、糖尿病性末梢神经障碍、带状疱疹后神经痛、青光眼、干眼症、眼球干燥症、干燥性角膜炎等疾病的治疗是有用的。
也就是说，本发明涉及下述内容。
〔1〕通式(I)表示的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐，〔式中，R1表示选自下述式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)的基团。(上述式中，R3、R4相同或不同，表示氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、羟基、氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、酰氨基或者R3与R4连成一体表示羰基。
R5、R6、R7、R8相同或不同，表示氢或烷基。或者也可以是R5与R6、R7与R8相同或不同，两者之间通过键，与两者分别结合的碳原子以及碳原子之间的键一起形成双键、可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基、可以有取代基的碳原子数为3～8的环烯基、可以有取代基的碳原子数为5～8的环二烯基、可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环。
环A、环B相同或不同，表示可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基、可以有取代基的碳原子数为3～8的环烯基、可以有取代基的碳原子数为5～8的环二烯基、可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环。
环H表示可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基。
E表示可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基。
Z表示碳原子、氮原子或N-氧化物。
Y不存在时环A与环B独立存在，或者Y表示单键、氧原子、硫原子、SO、SO2、CH2、CH2CH2或CH＝CH。
p、q、r、s、t、u相同或不同，表示1或2的整数。
u’表示0～2的整数。
r’、s’相同或不同，表示0～3的整数。
v、w、x相同或不同，表示1～3的整数。
R9表示氢、碳原子数为1～6的烷基、碳原子数为1～6的烷氧基或碳原子数为1～6的羟基烷基。
X表示C＝O、C＝S、NH-C＝O、SO或SO2。
R2表示氢、烷基、酰基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳环、或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环。
D表示可以有取代基的碳原子数为1～8个的直链或支链状亚烷基链，或者D为支链状亚烷基链时，支链中的碳原子也可以进一步与Ar结合形成4～8元环。
Ar表示可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环或稠合杂芳环。
其中，X表示NH-C＝O、SO或SO2时，R2表示氢、烷基、可以有取代基的芳烷基、可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环。R1表示式(5)～式(7)时，X表示C＝O或C＝S，R2表示氢或烷基。R1表示式(5)时，D表示可以有取代基的碳原子数为2～8个的直链或支链状亚烷基链，另外D为支链状亚烷基链时，支链中的碳原子也可以进一步与Ar结合形成4～8元环。〕
〔2〕上述〔1〕记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐，其中在通式(I)中，R1为式(1)、(3)、(6)或(7)。
〔3〕上述〔1)记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐，其中在通式(I)中，X为C＝O、NH-C＝O、SO或SO2。
〔4〕上述〔1〕记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐，其中在通式(I)中，R1表示式(1)，
X表示C＝O，
R2表示氢，
D表示亚乙基或三亚甲基，
Ar表示可以有取代基的芳环或可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环或稠合杂芳环，
R3、R4相同或不同，表示氢、烷基或者R3与R4连成一体表示羰基，
p、q、r、s、t、u表示1，
Z表示碳原子。
〔5〕上述〔1〕记载的吡咯烷化合物或它们的可药用盐，选自
(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺、
(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺、
(S)-N-(1-(2-(3-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺、
(S)-N-(1-(2-(2-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺、
(S)-N-(1-(3-苯丙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺、
(S)-N-(1-(3-(4-氟苯基)丙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺、
(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)二环己基乙酰胺、
(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)二环己基乙酰胺、
(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酰胺、
(S)-1，1-二环己基-3-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)脲、
N-甲基-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺、以及
(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-(4-氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一碳烷-4-基)甲酰胺。
〔6〕药物组合物，含有上述〔1〕记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐以及可药用添加剂。
〔7〕含有上述〔1〕记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐的药物。
〔8〕含有上述〔1〕记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐的5-HT2受体拮抗剂。
〔9〕含有上述〔1〕记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐的血小板凝集抑制剂。
〔10〕含有上述〔1〕记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐的泪液分泌促进剂。
〔11〕含有上述〔1〕记载的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐的动脉闭塞治疗药、抗血栓药或末梢循环障碍改善药。
上述通式(I)中各基团的具体例子如下所述。
R2至R9的烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十六烷基、十八烷基等碳原子数为1～18的烷基，可以是直链状的，也可以是支链状的。优选碳原子数为1～6个的烷基。
R2中的酰基如烷酰基、芳烷酰基、芳酰基、杂芳基羰基等。具体来说，烷酰基是碳原子数为1～6的烷酰基，可以是直链状的，也可以是支链状的，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基等。芳基烷酰基的烷酰基部分与上述相同，例如苯甲基羰基、3-苯基丙酰基、4-苯基丁酰基等。芳酰基如苯甲酰基、甲苯甲酰基、二甲苯酰基、水杨酰基、肉桂酰基、萘酰基等。杂芳基羰基如呋喃甲酰基、烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基等。优选乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲基羰基、3-苯基丙酰基、苯甲酰基、对甲苯甲酰基等。
R2中可以有取代基的芳烷基由碳原子数1～6的烷基和可以有取代基的苯基构成，如苯甲基、2-苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。作为取代基如(a)氟、氯、溴、碘等卤素，(b)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等碳原子数为1～6的烷基，(c)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等碳原子数为1～6的烷氧基，(d)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等碳原子数为1～6的卤代烷基，(e)羟基，(f)氨基，(g)二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基等具有2个相同或不同碳原子数1～6的烷基的二烷基氨基，(h)硝基，(i)氰基，(j)可以被1个以上碳原子数为1～6的烷基取代的脒基等。
R2、环A、环B、Ar、R5与R6或者R7与R8之间通过键与两者分别结合的碳原子以及碳原子之间的键一起形成环时其中可以有取代基的芳环如苯基、萘基、1，2-二氢化茚基等。作为取代基如上述(a)～(j)等。
R2、环A、环B、Ar、R5与R6或者R7与R8之间通过键与两者分别结合的碳原子以及碳原子之间的键一起形成环时其中可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环如吡啶基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基等。作为取代基如上述(a)～(j)等。
R3、R4中的卤素如氟、氯、溴、碘等。
R3、R4、R9中的烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等碳原子数为1～6的烷氧基。
R3、R4中的卤代烷基如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等碳原子数为1～6的卤代烷基。
R3、R4中的二烷基氨基如二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基等具有2个相同或不同碳原子数1～6的烷基的二烷基氨基。
R3、R4中的酰氨基由R2的酰基与氨基构成，如甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、环己烷羰基氨基、苯甲酰氨基、苯甲基羰基氨基等。
R9中的羟基烷基如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基等碳原子数为1～4的羟基烷基。
环A、环B、环H、E、R5与R6或者R7与R8之间通过键与两者分别结合的碳原子以及碳原子之间的键一起形成环时其中可以有取代基的碳原子数为3～8的环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。作为取代基如上述(a)～(j)等。
环A、环B、R5与R6或者R7与R8之间通过键与两者分别结合的碳原子以及碳原子之间的键一起形成环时其中可以有取代基的碳原子数为3～8的环烯基是由上述环烷基脱去1分子氢，在环内具有1个双键的结构，如2-环戊烯基、2-环己烯基、2-环庚烯基、2-环辛烯基等。作为取代基如上述(a)～(j)等。
环A、环B、R5与R6或者R7与R8之间通过键与两者分别结合的碳原子以及碳原子之间的键一起形成环时其中可以有取代基的碳原子数为5～8的环二烯基是由上述环烷基脱去2分子氢，在环内具有2个双键的结构，双键可以共轭，也可以不共轭，如环戊二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，4-环庚二烯基、1，3-环辛二烯基、1，4-环辛二烯基、1，5-环辛二烯基等。作为取代基如上述(a)～(j)等。
Ar中可以有取代基且含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的稠合杂芳环是杂芳环与芳环或杂芳环之间相互共有环的一部分缩合而成的结构，如1，2-苯并异噁唑-3-基、1，2-苯并异噻唑-3-基、吲哚-3-基、1-苯并呋喃-3-基、1-苯并噻吩-3-基等。作为取代基如上述(a)～(j)等。
D中可以有取代基的具有碳原子数1～8个的直链或支链状亚烷基链如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、八亚甲基、甲基亚甲基、二甲基亚甲基、1-甲基亚乙基、2-甲基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、乙基亚甲基、二乙基亚甲基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、1-甲基三亚甲基、1，1-二甲基三亚甲基、2-甲基三亚甲基、2，2-二甲基三亚甲基、3-甲基三亚甲基、3，3-二甲基三亚甲基、1-乙基三亚甲基、2-乙基三亚甲基、3-乙基三亚甲基等。作为取代基如(a)甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等碳原子数为1～6的烷氧基，(b)羟基，(c)乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基等碳原子数为2～6的酰氧基，(d)-O-(CH2)2-COOH、-O-(CH2)3-COOH等-O-(CH2)1-COOH(式中，1表示1～5的整数。)、(e)-O-CO-(CH2)2-COOH、-O-CO-(CH2)3-COOH等-O-CO-(CH2)m-COOH(式中，m表示1～3的整数。)等。
D为支链状亚烷基时，支链中的碳原子也可以进一步与Ar结合形成4～8元环，例如Ar为苯基时，D与Ar连成一体形成(2，3-二氢化茚-2-基)甲基、(2，3-二氢化茚-2-基)乙基、(2，3-二氢化茚-1-基)甲基、2，3-二氢化茚-2-基、(1，2，3，4-四氢-1-萘基)甲基、(1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基、(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)甲基等的场合。Ar为含有选自氧原子、氮原子和硫原子中至少一个原子作为杂原子的杂芳环或稠合杂芳环时也同样。
环A、环B相同或不同，优选苯基、环戊基、环己基或环庚基。
优选Y不存在时环A与环B独立存在，或者Y表示单键、CH2CH2或CH＝CH。
本发明化合物中特别优选的取代基例如下述取代基。即
R1优选式(1)、式(3)式(6)或式(7)，更优选式(1)。
X优选C＝O、C＝S、NH-C＝O、SO或SO2，特别优选C＝O。
R2优选氢或烷基，更优选氢。
D优选碳原子数为2或3的亚烷基，具体优选亚乙基或三亚甲基。D为支链状亚烷基链的场合，支链中的碳原子可以进一步与Ar结合形成4～8元环时，优选D与Ar连成一体形成(2，3-二氢化茚-2-基)甲基、(2，3-二氢化茚-2-基)乙基、(1，2，3，4-四氢-1-萘基)甲基、(1，2，3，4-四氢-2-萘基)甲基、(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基)甲基。
Ar优选苯基。作为取代基优选氯原子或氟原子，取代基数优选1或2。
Z优选碳原子。
R1用式(1)表示时，优选下述式(9)，
特别优选下述式(10)。
R1用式(3)表示时，特别优选下述式(11)。
R1用式(6)表示时，优选下述式(12)或(13)，
特别优选下述式(14)。
R1用式(7)表示时，优选下述式(15)、(16)、(17)或(18)。
通式(I)化合物的可药用盐，如与无机酸(盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)或者有机酸(乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、马来酸、富马酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、抗坏血酸等)形成的酸加成盐。另外，为了得到化合物的晶体，也可以形成草酸盐。
由于通式(I)的化合物及其可药用盐也能够以水合物或溶剂合物的形式存在，因此这些水合物(1/2水合物、1/3水合物、1水合物、3/2水合物、2水合物、3水合物等)、溶剂合物也包含在本发明中。另外，通式(I)的化合物存在至少2种光学活性体。这些光学活性体也包含在本发明中。
通式(I)包含的本发明化合物，例如可以采用下述方法合成。在反应式中，只要没有特别说明，各符号的定义与上述定义相同。1.R1表示式(1)～(4)时合成法1
该合成方法是适于合成通式(I)中X为C＝O、R2为氢的化合物的方法。首先，在不阻碍反应进行的溶剂(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)或它们的任意混合溶剂等)中，在有机合成化学上常用的碱(三乙胺、二异丙基乙胺等)存在的条件下，在冷却～溶剂的回流温度(优选0℃～室温)下，加入有机合成化学上常用的胺与羧酸的缩合剂(氰基磷酸二乙酯、1，3-二环己基碳化二亚胺(DCCD)、1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)碳化二亚胺(WSCI)、苯并三唑基-N-羟基三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(Bop试剂)等)，使通式(1)的化合物(式中，J表示苯甲基、叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基等有机合成化学上常用的胺保护基。)与通式(2)的化合物反应，得到通式(3)的化合物。该反应通常在24小时以内结束。
一旦通式(2)的化合物衍生成为卤代羧酸、咪唑酰胺等，使该物质与通式(1)的化合物在有机合成化学上常用的碱(三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下，在冷却～溶剂回流温度(优选0℃～室温)下反应，也能够得到该通式(3)的化合物。该反应通常在24小时以内结束。
另外，在不阻碍反应进行的溶剂(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、THF、乙酸乙酯、甲苯、叔丁醇、二甲氧基乙烷、DMF或它们的任意混合溶剂等)中，在有机合成化学上常用的碱(三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下，在冷却～溶剂回流温度(优选-10～5℃)下，加入有机合成化学上常用的酰氯(新戊酰氯、乙氧基羰基氯、异丁氧基羰基氯(IBCF)等)，使通式(2)的化合物形成混合酸酐，之后加入通式(1)的化合物使之反应也能够得到。该反应通常在24小时以内结束。
其次，在有机合成化学上常用的条件(4mol/L盐酸-二氧六环、三氟乙酸、氢-钯碳、氢溴酸-乙酸等)下脱去通式(3)化合物的氨基保护基，得到通式(4)的化合物。该反应通常在24小时以内结束。
在无溶剂或不阻碍反应进行的有机合成化学上常用的溶剂(甲苯、乙腈、THF、DMF、DMSO、水或它们的任意混合溶剂等)中，在有机合成化学上常用的碱(三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等)存在下，在冷却～溶剂回流温度下，使通式(4)的化合物与通式(5)的化合物(式中，E表示甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、氯、溴、碘等有机合成化学上常用的离去基团)反应，得到目的化合物——通式(6)的化合物。该反应通常在24小时以内结束。
R2中的氢可以通过有机合成化学上常用的反应转变成各种取代基。合成法2
通式(6)的化合物也可以按照下述方法合成。即采用合成法1中所述的胺的烷基化法，使通式(7)的化合物与通式(5)的化合物反应，得到通式(8)的化合物。
采用合成法1中所述的脱保护法，脱去该化合物的氨基保护基，得到通式(9)的化合物。
采用合成法1所述的羧酸与胺的缩合方法，使通式(9)的化合物与通式(2)的化合物反应，得到目的化合物——通式(6)的化合物。合成法3
该合成法是适于合成通式(I)中进一步D的碳原子数为2个以上的化合物的方法。
采用合成法1中所述的羧酸与胺的缩合方法，使通式(7)的化合物与通式(10)的化合物(式中，G表示具有1～7个碳原子的直链或支链状亚烷基链。)反应，得到通式(11)的化合物。
采用合成法1中所述的脱保护法，脱去通式(11)化合物的氨基保护基，得到通式(12)的化合物。
在不阻碍反应进行的有机合成化学上常用的溶剂(乙醚、异丙醚、1，4-二氧六环、THF等)中，向通式(12)的化合物中加入有机合成化学上常用的还原剂(氢化铝锂、二异丁基氢化铝、硼烷(BH3)等)，在-78℃～溶剂回流温度下反应，得到通式(13)的化合物。该反应通常在24小时以内结束。
采用合成法1中所述的羧酸与胺的缩合方法，使通式(13)的化合物与通式(2)的化合物反应，得到目的化合物——通式(14)的化合物。合成法4
该方法是适于合成通式(I)中X为C＝O、R2不为氢的化合物的方法。采用合成法1中所述的脱保护法，脱去按照J.Med.Chem.第10卷、1015页(1967年)记载的方法得到的通式(15)化合物的氨基保护基，得到通式(16)的化合物。
采用合成法1中所述的胺的烷基化法，使通式(16)的化合物与通式(5)的化合物反应，得到通式(17)的化合物。
采用合成法1中所述的羧酸与胺的缩合方法，使通式(17)的化合物与通式(2)的化合物反应，得到目的化合物——通式(18)的化合物。合成法5
该合成法是适于合成通式(I)中进一步D的碳原子数为2个以上的化合物的方法。
采用合成法1中所述的羧酸与胺的缩合方法，使通式(16)的化合物与通式(10)的化合物反应，得到通式(19)的化合物。
采用合成法3中所述的酰胺的还原方法，还原通式(19)的化合物，得到通式(20)的化合物。
采用合成法1中所述的羧酸与胺的缩合方法，使通式(20)的化合物与通式(2)的化合物反应，得到通式(21)的化合物。合成法6
该合成法是适于合成通式(I)中X为NH-C＝O、R2为氢的化合物的方法。
将通式(22)的化合物溶解在不阻碍反应进行的溶剂(THF、甲苯等)中，加入1，1’-羰基二-1H-咪唑(CDI)，在冷却～溶剂回流温度(优选0℃～室温)下反应，接着加入通式(9)的化合物，在冷却～溶剂回流温度下反应，得到目的化合物——通式(23)的化合物。
采用有机合成化学上常用的方法，使通式(22)的化合物或通式(9)的化合物中的任意一种形成异氰酸酯，然后再与另一方反应，也能够得到通式(23)的化合物。合成法7
该合成法是适于合成通式(I)中X为SO2、R2为氢的化合物的方法。在不阻碍反应进行的溶剂(二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或它们的任意混合溶剂等)中，在有机合成化学上常用的碱(三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下，在冷却～溶剂回流温度(优选0℃～室温)下，使通式(9)的化合物与通式(24)的化合物反应，得到目的化合物——通式(25)的化合物。合成法8
通式(14)的化合物也可以按照下述方法合成。在不阻碍反应进行的溶剂(甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)或它们的任意混合溶剂等)中，在冷却～溶剂回流温度(优选0℃～室温)下，使通式(4)的化合物与通式(26)的化合物反应0.1～24小时。在冷却～溶剂回流温度(优选0℃～室温)下，向反应液中加入有机合成化学上常用的还原剂(硼氢化钠、氰基硼氢化钠等)，在冷却～溶剂回流温度下反应，得到目的化合物——通式(14)的化合物。2.R1用式(5)～(7)表示时合成法9
该合成法是适于合成通式(I)中X为C＝O、R2为氢的化合物的方法。将通式(27)的化合物溶解在不阻碍反应进行的溶剂(THF、甲苯等)中，加入1，1’-羰基二-1H-咪唑(CDI)，在冷却～溶剂回流温度(优选0℃～室温)下反应，接着加入通式(9)的化合物，在冷却～溶剂回流温度下反应，得到通式(28)的化合物。
采用有机合成化学上常用的方法，使通式(9)的化合物成为异氰酸酯，之后与通式(27)的化合物反应，也能够得到通式(28)的化合物。
R2中的氢可以通过有机合成化学上常用的反应转变成各种取代基。另外，作为合成原料的以通式(1)化合物为首的胺类化合物和以通式(2)化合物为首的羧酸化合物等均为公知化合物，或者能够采用有机合成化学上常用的反应很容易地由公知化合物得到。
这样得到的本发明化合物可以采用重结晶法、柱色谱法等常规方法分离精制。得到的产物为外消旋体时，例如使用具有光学活性的酸分别重结晶或者使之通过充填了光学活性载体的柱，可以分离所需的光学活性体。各种非对映异构体可以通过分别结晶、色谱法等手段分离。另外，光学活性体也可以通过使用具有光学活性的原料化合物等得到。立体异构体可以通过重结晶法、柱色谱法等分离。
本发明的吡咯烷化合物、其光学活性体或它们的可药用盐作为药物使用时，它们可以与制剂上允许的载体(赋形剂、粘合剂、崩解剂、矫味剂、矫臭剂、乳化剂、稀释剂、溶解助剂等)混合，以药物组合物或制剂(片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、乳剂、酏剂、悬浊剂、溶液剂、注射剂、输液剂或栓剂等)的形态口服或非口服给药。药物组合物可以按照常规方法制成制剂。本说明书中，非口服包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、腹腔内注射或输液等。
注射用制剂，例如无菌注射用水性悬浊物或油性悬浊物，可以使用适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，采用本领域中公知的方法制备。另外，该无菌注射用制剂可以是无菌的可注射的溶液或悬浊液，其中使用了无毒性的可非口服给药的稀释剂或者溶剂，例如水溶液等。可以使用的赋形剂或者允许用作溶剂的物质如水、林格氏溶液、等渗食盐溶液等。另外，通常溶剂或悬浮化溶剂也可以使用无菌的不挥发性油。因此，可以使用任何不挥发性油或脂肪酸，也包括天然、合成、半合成的脂肪性油或脂肪酸，以及天然、合成、半合成的单、双或三甘油酯。
直肠给药用的栓剂可以按照下述方法制备：将药物与适当的非刺激性赋形剂，例如可可脂或乙二醇类这种在常温下为固体，在肠道的温度下为液体，在直肠内融解并释放出药物的物质混合。
口服给药的固态给药剂型如粉剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂等上述剂型。这些剂型中，可以将活性成分化合物与至少一种添加剂，如蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露醇、maltitol、葡聚糖、淀粉类、琼脂、海藻酸盐类、壳多糖类、壳聚糖类、果胶类、黄蓍胶类、阿拉伯胶类、明胶类、胶原类、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成的聚合物类或甘油酯类混合。另外，这些剂型中还可以含有常用的添加剂，如惰性稀释剂，硬脂酸镁等润滑剂，对羟基苯甲酸酯类、山梨酸酯类等防腐剂，抗坏血酸、α-生育酚、半胱氨酸等抗氧化剂，崩解剂，粘合剂，增粘剂，缓冲剂，甜味剂，矫味剂，香料等。片剂和丸剂也可以进一步包覆肠溶衣。口服给药的液体制剂如可药用的乳剂、糖浆剂、酏剂、悬浊剂、溶液剂等，这些制剂中也可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水。
本发明吡咯烷化合物、光学活性体或它们的可药用盐具有强效的5-HT2受体拮抗作用，除抑制血小板凝集的作用外，还同时具有改善末梢循环的作用、促进泪液分泌的作用。因此，本发明化合物作为血栓栓塞症、慢性动脉闭塞症、间歇性跛行、缺血性心脏病、脑血管障碍、末梢循环障碍、偏头痛、糖尿病性末梢神经障碍、带状疱疹后神经痛、青光眼、干眼症、眼球干燥症、干燥性角膜炎等疾病的治疗药有效。
给药量可以根据年龄、体重、一般的健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、代谢速度、药物的组合、患者当时进行治疗的疾病程度，考虑这些因素以及其它因素确定。本发明化合物、其光学活性体或它们的可药用盐能够低毒性、安全地使用，其1日的给药量根据患者的状态和体重、化合物的种类、给药途径而不同，例如非口服的场合，给药至皮下、静脉、肌肉或直肠内时，最好给药约0.01～50mg/人/日，优选0.01～20mg/人/日，另外口服的场合，最好给药约0.01～150mg/人/日，优选0.1～100mg/人/日。
实施例
以下，结合原料的合成例、实施例、制剂处方例和实验例详细说明本发明，但本发明并不受其任何限定。原料合成例1
将(S)-N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺(记载在实施例13中)10.5g溶解在乙醇100ml中，加入10％钯-碳5g，室温下搅拌。向反应液中加入肼1水合物1.5ml，加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土除去10％钯-碳。浓缩滤液，向得到的残渣中加入IPE(异丙基醚)，过滤收集析出的晶体，得到(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺7.2g。熔点186～188℃原料合成例2
将(S)-3-叔丁氧基羰基酰氨基吡咯烷3.0g和2-溴乙基苯3.3g溶解在DMF 60ml中，加入碳酸钾6.7g，在60℃下加热搅拌3小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在氯仿中。用碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，浓缩氯仿∶甲醇＝40∶1的洗脱物，得到(S)-3-叔丁氧基羰基酰氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷4.4g。
在冰冷条件下，将(S)-3-叔丁氧基羰基酰氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷4.4g溶解在三氟乙酸10ml中，室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入氯仿，用碳酸钾水溶液将液体调节为碱性。用氯仿萃取2次，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷2.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.76(1H，m)，2.13-
2.84(10H，m)，3.44-3.53(1H，m)，7.12-7.30
(5H，m)原料合成例3
将(S)-3-叔丁氧基羰基酰氨基吡咯烷5.0g和2-(4-氟苯基)乙基对甲苯磺酸酯9.5g溶解在DMF100ml中，加入碳酸钾10g，60℃下加热搅拌3小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在氯仿中。用碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，浓缩氯仿∶甲醇＝40∶1的洗脱物，得到(S)-3-叔丁氧基羰基酰氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷8.0g。
在冰冷条件下，将(S)-3-叔丁氧基羰基酰氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷8.0g溶解在三氟乙酸50ml中，室温下搅拌1小时。反应结束后，向反应液中加入氯仿，用碳酸钾水溶液将液体调节为碱性。用氯仿萃取2次，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷5.5g。1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.76(1H，m)，2.15-2.83(10H，m)，3.45-3.56(1H，m)，6.90-7.04(2H，m)，7.12-7.23(2H，m)原料合成例4
将1-苯甲基-3-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷3.3g和苯胺1.3g混合，160℃下加热搅拌3小时。反应结束后冷却至室温，加入碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，浓缩氯仿∶甲醇＝40∶1的洗脱物，得到3-苯氨基-1-苯甲基吡咯烷1.2g。
将3-苯氨基-1-苯甲基吡咯烷1.2g溶解在乙醇20ml中，加入10％钯-碳0.5g，室温下搅拌。向反应液中加入肼1水合物0.24g，加热搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用硅藻土除去10％钯-碳。浓缩滤液，得到3-苯氨基吡咯烷0.67g。
将3-苯氨基吡咯烷0.67g和2-(4-氟苯基)乙基对甲苯磺酸酯1.2g溶解在乙腈20ml中，加入碳酸钾2g，回流3小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中。用碳酸钾水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，浓缩氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脱物，得到3-苯氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.83g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.76(1H，m)，2.24-
2.91(9H，m)，3.80-4.06(2H，m)，6.58(2H，d，
J＝6Hz)，6.70(1H，t，J＝7Hz)，6.90-7.04(2H，
m)，7.10-7.22(4H，m)原料合成例5
使用3-苯氨基吡咯烷和2-溴乙基苯，与原料合成例5同样进行反应，得到3-苯氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷。原料合成例6
使用3-甲氨基吡咯烷和2-溴乙基苯，与原料合成例5同样进行反应，得到3-甲氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷。原料合成例7
使用3-甲氨基吡咯烷和2-(4-氟苯基)乙基对甲苯磺酸酯，与原料合成例5同样进行反应，得到3-甲氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷。原料合成例8
在与原料合成例1同样的条件下，使(R)-N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺5g反应，得到(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺3.5g。熔点187～189℃
上述原料合成例中得到的化合物的结构式如下所示。实施例1
将(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺3.9g和2-溴乙基苯2.9g溶解在DMF中，加入碳酸钾，70℃下加热搅拌5小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，浓缩氯仿∶甲醇＝30∶1的洗脱物。向得到的残渣中加入IPE，过滤收集析出的晶体，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺4.3g。熔点119～121℃实施例2
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺48g和2-(4-氟苯基)乙基对甲苯磺酸酯38g反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺65g。熔点114～116℃。将得到的游离碱65g溶解在乙酸乙酯中，加入20％盐酸-异丙醇溶液35g，冷却后过滤收集析出的晶体，得到57.4g。另外，减压浓缩滤液，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，冷却后过滤收集析出的晶体，得到10.9g。合并得到的晶体，使用活性炭，用乙醇400mL和水1500mL的混合溶剂重结晶，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1水合物54g。
熔点201～204℃
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.58-2.05(16H，m)，2.05-2.45(1H，m)，2.90-3.82(8H，m)，4.27-4.60(1H，m)，7.10-7.23(2H，m)，7.28-7.40(2H，m)，7.71-7.91(1H，m)，10.99-11.18(0.4H，m)，11.18-11.41(0.6H，m).Anal.Calcd.for C23H31FN2O.HCl.H2O；C，65.00；H，8.06；N，6.59.Found；C，64.95；H，7.87；N，6.81.实施例3
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.38g和2-(4-氯苯基)乙基对甲苯磺酸酯0.57g反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氯苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.13g。熔点94～95℃实施例4
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.38g和2-(4-甲氧基苯基)乙基对甲苯磺酸酯0.56g反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.11g。熔点81～83℃实施例5
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和2-(4-三氟甲基苯基)乙基对甲苯磺酸酯0.69g反应，进行同样的处理后，用30％盐酸-异丙醇制成盐酸盐，得到(S)-N-(1-(2-(4-三氟甲基苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1/2水合物0.51g。熔点214～215℃实施例6
将(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺1.0g和2-(4-氰基苯基)乙基对甲苯磺酸酯1.2g溶解在乙腈中，加入碳酸钾，70℃下加热搅拌5小时。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，浓缩氯仿∶甲醇＝30∶1的洗脱物。向得到的残渣中加入IPE，过滤收集析出的晶体，得到(S)-N-(1-(2-(4-氰基苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺1.1g。熔点104～105℃实施例7
将(S)-N-(1-(2-(4-氰基苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺溶解在30％盐酸-乙醇中，5℃下放置24小时。过滤收集析出的晶体，溶解在氨-乙醇中，加热回流。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，过滤收集析出的晶体，得到(S)-N-(1-(2-(4-脒基苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐。实施例8
在与实施例6相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺和2-(4-溴苯基)乙基对甲苯磺酸酯反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-溴苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺。实施例9
在与实施例6相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和2-(3-氟苯基)乙基对甲苯磺酸酯0.59g反应，得到(S)-N-(1-(2-(3-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.22g。熔点87～89℃实施例10
在与实施例6相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和2-(2-氟苯基)乙基对甲苯磺酸酯0.59g反应，得到(S)-N-(1-(2-(2-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.22g。熔点106～108℃实施例11
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和2-(3-三氟甲基苯基)乙基对甲苯磺酸酯0.69g反应，进行同样的处理后，用30％盐酸-异丙醇制成盐酸盐，得到(S)-N-(1-(2-(3-三氟甲基苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1水合物0.44g。熔点160～163℃实施例12
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和2-(2-三氟甲基苯基)乙基对甲苯磺酸酯0.69g反应，进行同样的处理后，用30％盐酸-异丙醇制成盐酸盐，得到(S)-N-(1-(2-(2-三氟甲基苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1水合物0.44g。熔点127～128℃实施例13
将(S)-3-氨基-1-苯甲基吡咯烷10g和三乙胺24ml溶解在DMF 100ml中，冰冷条件下加入1-金刚烷甲酰氯12.4g。室温下搅拌1夜，减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，浓缩氯仿∶甲醇＝30∶1的洗脱物。向得到的残渣中加入IPE，过滤收集析出的晶体，得到(S)-N-(1-苯甲基吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺14.8g。熔点130～132℃实施例14
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.38g和3-溴丙基苯0.37g反应，得到(S)-N-(1-(3-苯丙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.12g。熔点118～120℃实施例15
在与实施例6相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和3-(4-氟苯基)丙基对甲苯磺酸酯0.92g反应，得到(S)-N-(1-(3-(4-氟苯基)丙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.15g。熔点114～115℃实施例16
在与实施例6相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和3-(4-氯苯基)丙基对甲苯磺酸酯0.97g反应，得到(S)-N-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.26g。熔点117～119℃实施例17
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.38g和4-溴丁基苯0.39g反应，得到(S)-N-(1-(4-苯丁基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.073g。熔点82～84℃实施例18
在与实施例6相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和(2，3-二氢化茚-2-基)甲基对甲苯磺酸酯0.91g反应，在进行同样的后处理后，用30％盐酸-异丙醇制成盐酸盐，得到(S)-N-(1-((2，3-二氢化茚-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1水合物0.45g。熔点241～243℃实施例19
在与实施例6相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺和(2，3-二氢化茚-1-基)甲基对甲苯磺酸酯反应，得到(S)-N-(1-((2，3-二氢化茚-1-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺。实施例20
在与实施例6相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺和(1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基对甲苯磺酸酯反应，得到(S)-N-(1-((1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐5/4水合物。熔点140～142℃实施例21
在与实施例6相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺和(1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲基对甲苯磺酸酯反应，得到(S)-N-(1-((1，2，3，4-四氢萘-2-基)甲基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺。实施例22
将(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺1.0g和2-二氢茚酮0.7g以及催化剂量的对甲苯磺酰胺溶解在甲苯20ml中，用迪安-斯塔克(Dean-Stark)加热回流1夜。浓缩溶剂，将得到的残渣溶解在甲醇20ml中，冰冷条件下加入硼氢化钠0.6g。反应结束后，浓缩溶剂，加入水，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣。浓缩氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脱物，将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，加入30％异丙醇-盐酸，过滤收集析出的晶体，得到(S)-N-(1-(2，3-二氢化茚-2-基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1/10水合物0.53g。熔点278～279℃实施例23
将二苯基乙酸0.75g和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷0.67g溶解在DMF 10ml中，加入三乙胺1.4ml，冰冷条件下加入氰基磷酸二乙酯0.67ml。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，依次用碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗涤。用硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，浓缩氯仿∶甲醇＝30∶1的洗脱物，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)二苯基乙酰胺0.77g。将该化合物溶解在丙酮3ml中，将草酸0.18g溶解于丙酮3ml中后加入，过滤收集析出的晶体，用丙酮洗涤，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)二苯基乙酰胺草酸盐。熔点191～192℃实施例24
在与实施例23相同的条件下，使二苯基乙酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)二苯基乙酰胺草酸盐1/4水合物。熔点156～158℃实施例25
在与实施例23相同的条件下，使二环己基乙酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)二环己基乙酰胺。实施例26
在与实施例23相同的条件下，使二环己基乙酸0.45g和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.42g反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)二环己基乙酰胺0.22g。熔点122～124℃实施例27
在与实施例23相同的条件下，使2-环戊基苯基乙酸0.39g和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷0.3g反应，得到N-((S)-1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-2-环戊基苯基乙酰胺0.13g。熔点：117～119℃。实施例28
在与实施例23相同的条件下，使2-环戊基苯基乙酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到N-((S)-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-2-环戊基苯基乙酰胺。实施例29
在与实施例23相同的条件下，使芴-9-甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-芴-9-甲酰胺。实施例30
在与实施例23相同的条件下，使芴-9-甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-芴-9-甲酰胺草酸盐。熔点152～154℃实施例31
在与实施例23相同的条件下，使9，10-二氢蒽-9-甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-9，10-二氢蒽-9-甲酰胺。实施例32
在与实施例23相同的条件下，使9，10-二氢蒽-9-甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-9，10-二氢蒽-9-甲酰胺。实施例33
在与实施例23相同的条件下，使10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酰胺。实施例34
在与实施例23相同的条件下，使10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酸0.57g和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.42g反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酰胺。将该化合物溶解在丙酮3ml中，加入草酸的丙酮溶液，过滤收集析出的晶体，用丙酮洗涤，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-10，11-二氢-二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酰胺草酸盐0.24g。熔点178～179℃实施例35
在与实施例23相同的条件下，使二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酰胺。实施例36
在与实施例23相同的条件下，使二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)二苯并[a，d]环庚烯-5-甲酰胺。熔点127～128℃实施例37
在与实施例23相同的条件下，使9-呫吨甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-9-呫吨甲酰胺。实施例38
在与实施例23相同的条件下，使9-呫吨甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-9-呫吨甲酰胺。实施例39
在与实施例23相同的条件下，使9-噻吨甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-9-噻吨甲酰胺。实施例40
在与实施例23相同的条件下，使9-噻吨甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-9-噻吨甲酰胺。实施例41
在与实施例23相同的条件下，使二(2-吡啶基)乙酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)二(2-吡啶基)乙酰胺。实施例42
在与实施例23相同的条件下，使二(2-吡啶基)乙酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)二(2-吡啶基)乙酰胺。实施例43
在与实施例23相同的条件下，使2-(2-吡啶基)苯基乙酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-2-(2-吡啶基)苯基乙酰胺。实施例44
在与实施例23相同的条件下，使2-(2-吡啶基)苯基乙酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-2-(2-吡啶基)苯基乙酰胺。实施例45
将二苯基胺溶解在THF中，加入1，1’-羰基二-1H-咪唑，室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷和甲苯，加热回流。反应结束后，依次用碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法精制得到的残渣，得到(S)-1，1-二苯基-3-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)脲。实施例46
在与实施例45相同的条件下，使二苯基胺和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-1，1-二苯基-3-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-1-基)脲。实施例47
在与实施例45相同的条件下，使二环己基胺和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-1，1-二环己基-3-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)脲。实施例48
在与实施例45相同的条件下，使二环己基胺0.48g和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.5g反应，得到(S)-1，1-二环己基-3-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)脲0.064g。熔点97～98℃实施例49
在与实施例45相同的条件下，使5，6-二氢-11H-二苯并[b，f]氮杂和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到11-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基-5，6-二氢-11H-二苯并[b，f]氮杂。实施例50
在与实施例45相同的条件下，使5，6-二氢-11H-二苯并[b，f]氮杂和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到11-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)氨基甲酰基-5，6-二氢-11H-二苯并[b，f]氮杂。实施例51
将1-氨基金刚烷0.4g溶解在THF10ml中，加入1，1’-羰基二-1H-咪唑0.6g，室温下搅拌1夜。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷0.5g和甲苯10ml，加热回流6小时。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯，依次用碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，浓缩氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脱物，向得到的残渣中加入丙酮3ml，加入30％异丙醇-盐酸，过滤收集析出的晶体，得到(S)-1-(1-金刚烷基)-3-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)脲盐酸盐1/5水合物。熔点201～202℃实施例52
在与实施例51相同的条件下，使1-氨基金刚烷和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-1-(1-金刚烷基)-3-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)脲。实施例53
将3-苯氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷溶解在DMF中，加入三乙胺，冰冷条件下加入1-金刚烷甲酰氯。反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯，依次用碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗涤反应液，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，得到N-苯基-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺。实施例54
在与实施例53相同的条件下，使3-苯氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷和1-金刚烷甲酰氯反应，得到N-苯基-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺。实施例55
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺和(2-溴乙基)苯反应，得到(S)-N-甲基-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺。实施例56
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和2-(4-氟苯基)乙基对甲苯磺酸酯0.6g反应，得到(S)-N-甲基-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1/2水合物0.3g。熔点253～254℃实施例57
在与实施例23相同的条件下，使7-降冰片二烯甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-降冰片二烯甲酰胺。实施例58
在与实施例23相同的条件下，使7-降冰片二烯甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-7-降冰片二烯甲酰胺。实施例59
在与实施例23相同的条件下，使7-降冰片烷甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-7-降冰片烷甲酰胺。实施例60
在与实施例23相同的条件下，使7-降冰片烷甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-7-降冰片烷甲酰胺。实施例61
在与实施例23相同的条件下，使1-环己基-1-环戊烷甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-环己基-1-环戊烷甲酰胺。实施例62
在与实施例23相同的条件下，使1-环己基-1-环戊烷甲酸和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-环己基-1-环戊烷甲酰胺。实施例63
在与实施例1相同的条件下，使(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.38g和2-溴苯0.3g反应，得到(R)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.22g。熔点118～120℃实施例64
在与实施例1相同的条件下，使(R)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺和2-(4-氟苯基)乙基对甲苯磺酸酯反应，得到(R)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺。实施例65
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和2-(3-氟苯基)乙基对甲苯磺酸酯0.6g反应，得到(S)-N-甲基-N-(1-(2-(3-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1/2水合物0.3g。熔点252～253℃实施例66
在与实施例1相同的条件下，使(S)-N-甲基-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.5g和2-(2-氟苯基)乙基对甲苯磺酸酯0.6g反应，得到(S)-N-甲基-N-(1-(2-(2-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐0.3g。熔点241～242℃实施例67
在与实施例53相同的条件下，使2，2-二(4-氟苯基)乙酰氯0.74g和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.42g反应，得到(S)-2，2-二(4-氟苯基)-N-(1-(2-(4-氟代苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-乙酰胺0.2g。熔点112～114℃实施例68
在与实施例53相同的条件下，使(R)-3-甲氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.66g和1-金刚烷甲酰氯0.6g反应，得到(R)-N-甲基-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1/10水合物0.24g。熔点264～265℃实施例69
将(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.62g溶解在THF 10ml中，室温下加入1，1’-羰基二-1H-咪唑0.49g，搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入4-氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一碳烷0.45g和甲苯10ml，加热回流0.5小时。将反应液冷却至室温，加入水，分液得到有机层，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法处理得到的残渣，浓缩氯仿∶甲醇＝20∶1的洗脱物，将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，加入30％异丙醇-盐酸，过滤收集析出的晶体，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-(4-氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一碳烷-4-基)甲酰胺盐酸盐1水合物0.53g。熔点110～113℃/分解实施例70
将(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.74g和(R)-苯乙烯氧化物0.4g溶解在乙醇10ml中，加热回流4小时。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(NH硅胶∶富士silysia化学)处理得到的残渣，浓缩己烷∶乙酸乙酯＝1∶1的洗脱物，将得到的残渣溶解在乙酸乙酯中，加入30％异丙醇-盐酸，过滤收集析出的晶体，得到(S)-N-(1-((R)-2-羟基-2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1水合物0.43g。熔点139～141℃实施例71
在与实施例71相同的条件下，使(S)-N-(吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺0.74g和(S)-苯乙烯氧化物0.4g反应，得到(S)-N-(1-((S)-2-羟基-2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷甲酰胺盐酸盐1/5水合物0.40g。熔点149～151℃实施例72
将(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.42g和三乙胺0.28ml溶解在二氯甲烷10ml中，冰冷条件下加入咔唑-N-甲酰氯0.46g。反应结束后，向反应液中加入水，用氯仿萃取，用硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入IPE，过滤收集析出的晶体，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)咔唑-9-甲酰胺0.38g。熔点107～108℃实施例73
在与实施例53相同的条件下，使2，2-二(2-噻吩基)乙酰氯0.67g和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.42g反应，得到(S)-2，2-二(2-噻吩基)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺0.2g。熔点96～98℃实施例74
在与实施例53相同的条件下，使2，2-二(2-氟苯基)乙酰氯0.74g和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.42g反应，得到(S)-2，2-二(2-氟苯基)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺0.29g。熔点107～108℃实施例75
在与实施例53相同的条件下，使2，2-二(2-甲基苯基)乙酰氯0.74g和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷0.42g反应，得到(S)-2，2-二(2-甲基苯基)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)乙酰胺0.13g。熔点108～110℃
上述实施例1～75分别得到的化合物的结构式如下所示。实施例76
在与实施例53相同的条件下，使1-金刚烷亚磺酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷亚磺酰胺。实施例77
在与实施例53相同的条件下，使1-金刚烷磺酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷磺酰胺。实施例78
在与实施例53相同的条件下，使2-二环[2.2.2]辛烷甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-2-二环[2.2.2]辛烷甲酰胺。实施例79
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺。实施例80
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-1-氧化物-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-1-氧化物-3-甲酰胺。实施例81
在与实施例53相同的条件下，使二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺。实施例82
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲酰胺。实施例83
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-1-氧化物-4-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-1-氧化物-4-甲酰胺。实施例84
在与实施例69相同的条件下，使3-氮杂二环[3.2.1]辛烷和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺。实施例85
在与实施例69相同的条件下，使8-氮杂二环[3.2.1]辛烷和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。实施例86
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂金刚烷-4-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂金刚烷-4-甲酰胺。实施例87
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂金刚烷-1-氧化物-4-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂金刚烷-1-氧化物-4-甲酰胺。实施例88
在与实施例69相同的条件下，使1，4-二氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一碳烷和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1，4-二氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一烷-4-甲酰胺。实施例89
在与实施例69相同的条件下，使1，4-二氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一碳烷-1-氧化物和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1，4-二氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一烷-1-氧化物-4-甲酰胺。实施例90
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂-5-甲基金刚烷-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂-5-甲基金刚烷-3-甲酰胺。实施例91
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂-5-甲基金刚烷-1-氧化物-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂-5-甲基金刚烷-1-氧化物-3-甲酰胺。实施例92
在与实施例69相同的条件下，使2-氮杂金刚烷和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-2-氮杂金刚烷-2-甲酰胺。实施例93
在与实施例69相同的条件下，使1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-4-甲酰胺。实施例94
在与实施例69相同的条件下，使1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-氧化物和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-氧化物-4-甲酰胺。实施例95
在与实施例53相同的条件下，使4-甲基奎宁环-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-4-甲基奎宁环-3-甲酰胺。实施例96
在与实施例53相同的条件下，使4-甲基奎宁环-1-氧化物-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-4-甲基奎宁环-1-氧化物-3-甲酰胺。实施例97
在与实施例53相同的条件下，使奎宁环-2-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-奎宁环-2-甲酰胺。实施例98
在与实施例53相同的条件下，使奎宁环-1-氧化物-2-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)-奎宁环-1-氧化物-2-甲酰胺。实施例99
在与实施例69相同的条件下，使3-氨基奎宁环和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到1-(奎宁环-3-基)-3-((S)-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)脲。实施例100
在与实施例69相同的条件下，使3-氨基奎宁环-1-氧化物和(S)-3-氨基-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷反应，得到1-(奎宁环-1-氧化物-3-基)-3-((S)-1-(2-(4-氟苯基)乙基)吡咯烷-3-基)脲。实施例101
在与实施例53相同的条件下，使1-金刚烷亚磺酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷亚磺酰胺。实施例102
在与实施例53相同的条件下，使1-金刚烷磺酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-金刚烷磺酰胺。实施例103
在与实施例53相同的条件下，使2-二环[2.2.2]辛烷甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-2-二环[2.2.2]辛烷甲酰胺。实施例104
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-甲酰胺。实施例105
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-1-氧化物-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-1-氧化物-3-甲酰胺。实施例106
在与实施例53相同的条件下，使二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺。实施例107
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-4-甲酰胺。实施例108
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-1-氧化物-4-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-1-氧化物-4-甲酰胺。实施例109
在与实施例69相同的条件下，使3-氮杂二环[3.2.1]辛烷和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酰胺。实施例110
在与实施例69相同的条件下，使8-氮杂二环[3.2.1]辛烷和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺。实施例111
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂金刚烷-4-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂金刚烷-4-甲酰胺。实施例112
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂金刚烷-1-氧化物-4-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂金刚烷-1-氧化物-4-甲酰胺。实施例113
在与实施例69相同的条件下，使1，4-二氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一碳烷和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1，4-二氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一碳烷-4-甲酰胺。实施例114
在与实施例69相同的条件下，使1，4-二氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一碳烷-1-氧化物和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1，4-二氮杂三环[4.3.1.1(3，8)]十一碳烷-1-氧化物-4-甲酰胺。实施例115
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂-5-甲基金刚烷-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂-5-甲基金刚烷-3-甲酰胺。实施例116
在与实施例53相同的条件下，使1-氮杂-5-甲基金刚烷-1-氧化物-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1-氮杂-5-甲基金刚烷-1-氧化物-3-甲酰胺。实施例117
在与实施例69相同的条件下，使2-氮杂金刚烷和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-2-氮杂金刚烷-2-甲酰胺。实施例118
在与实施例69相同的条件下，使1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-4-甲酰胺。实施例119
在与实施例69相同的条件下，使1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-氧化物和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-1-氧化物-4-甲酰胺。实施例120
在与实施例53相同的条件下，使4-甲基奎宁环-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-4-甲基奎宁环-3-甲酰胺。实施例121
在与实施例53相同的条件下，使4-甲基奎宁环-1-氧化物-3-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-4-甲基奎宁环-1-氧化物-3-甲酰胺。实施例122
在与实施例53相同的条件下，使奎宁环-2-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-奎宁环-2-甲酰胺。实施例123
在与实施例53相同的条件下，使奎宁环-1-氧化物-2-甲酰氯和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到(S)-N-(1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)-奎宁环-1-氧化物-2-甲酰胺。实施例124
在与实施例69相同的条件下，使3-氨基奎宁环和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到1-(奎宁环-3-基)-3-((S)-1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)脲。实施例125
在与实施例69相同的条件下，使3-氨基奎宁环-1-氧化物和(S)-3-氨基-1-(2-苯乙基)吡咯烷反应，得到1-(奎宁环-1-氧化物-3-基)-3-((S)-1-(2-苯乙基)吡咯烷-3-基)脲。
上述实施例76～125分别得到的化合物的结构式如下所示。制剂处方例1
将实施例2的化合物0.5份、乳糖25份、微晶纤维素35份和玉米淀粉3份充分混合后，与用玉米淀粉2份制备的粘合剂充分混练。使该混练物过16目筛，在烘箱内50℃下干燥后，过24目筛。将这样得到的混练粉体与玉米淀粉8份、结晶纤维素11份和滑石9份充分混合后，冲压打片，得到每片含有有效成分0.5mg的片剂。制剂处方例2
将实施例2的化合物1.0mg和氯化钠9.0mg溶解在注射用水中，过滤除去热原，无菌条件下将滤液移至安瓿，灭菌后，熔融密封，得到含有有效成分1.0mg的注射剂。
通式(I)化合物的优良药理活性可以通过下述一系列试验证明。实验例1：对5-HT2受体的亲和性(3H-酮舍林结合)
按照Leysen J.E.等的方法〔Molecular Pharmacology，第21卷，301页(1982)〕，制备粗突触膜并进行结合实验。由冷冻保存的大鼠大脑皮质制备粗突触膜，在被测化合物存在下，在37℃将膜标本和3H-酮舍林培养20分钟。反应结束后，立即用Whatmann GF/B滤器(商品名)抽滤，用液体闪烁计数器测定滤器上的放射活性。在10μM米安色林存在条件下求出非特异结合量。采用非线性回归方法计算出被测化合物的50％抑制浓度(IC50)另外，按照与上述相同的方法，使用沙格雷酯作为对照化合物进行比较实验。结果如表1所示。实验例2：抑制血小板凝集的作用
按照Born，G.V.R.等的方法〔Journal of Physiology，第168卷，178页(1963)〕，如下所述制备多血小板血浆并进行血小板凝集实验。从用利多卡因进行局部麻醉的雄性日本白兔的颈动脉，用预先加入相对于血液量1/10量的3.8％枸橼酸钠溶液的注射器采血。室温下，将该血液以1000转/分钟的转速离心分离10分钟，收集上清液得到多血小板血浆(PRP)，再以3000转/分钟的转速离心分离10分钟，收集上清液得到少血小板血浆(PPP)。分别将用PRP和PPP得到的测定值作为0％凝集和100％凝集，计算血小板凝集率(％)。向300μl的PRP中添加3μl的被测化合物，37℃下保温5分钟。向其中加入引起凝集的物质——单独使用不会诱发凝集的浓度下的胶原和最终浓度为3μM的5-HT，记录凝集反应7分钟。以最大凝集值作指标，用相对于对照组的抑制率求出被测化合物的效果。采用非线性回归方法计算出被测化合物的50％抑制浓度(IC50)。另外，按照与上述相同的方法，使用沙格雷酯和西洛他唑作为对照化合物时，分别进行比较实验。
其结果如表1所示。表1 化合物 实验例1 实验例2 5-HT2亲和性 IC50(nM)抑制血小板凝集的作用 IC50(nM)实施例2 0.18 1.9沙格雷酯 27 260西洛他唑 NT 1378
NT：未测(Not Tested)实验例3：对间歇性跛行大鼠模型的作用
将大鼠麻醉后，切开右侧大腿部分，露出大腿动脉，尽可能用丝线结扎心脏一侧(上游部)。并且，在距离该结扎部位约1cm的末梢部用丝线结扎，共结扎2个部位。从制作模型1日后至8日后，每天2次，反复口服给药8天。其中，给药的第一天仅在晚上口服给药，给药的最后一天仅在上午口服给药。用踏旋器在制作模型的前一天(初值)、1日后、5日后和8日后测定步行距离。在没有倾斜角度的步行实验台上，最初传送带的前进速度为15m/分钟，直到动物步行3次失败前，每5分钟使速度增加5m/分钟，测量大鼠的步行距离。另外，按照与上述相同的方法，使用沙格雷酯和西洛他唑作为对照化合物时，分别进行比较实验。
结果如表2所示。另外，表中的值表示平均值±标准误差(n＝8、仅沙格雷酯组n＝6)。
表2药物组结扎前值(m)给药前(Δm) 给药8日后(Δm) 载体 326.±16.9 -211.5±14.9 -192.0±23.9实施例2(3mg/kg) 329.0±20.7 -212.0±18.3 -94.3±36.1*实施例2(10mg/kg) 328.9±25.0 -214.8±22.5 -89.9±22.2*实施例2(30mg/kg) 318.0±31.9 -210.4±24.1 -88.6±25.0*沙格雷酯(100mg/kg) 325.7±33.4 -217.2±26.7 -151.3±35.4西洛他唑(100mg/kg) 322.4±27.5 -221.4±24.6 -149.8±22.7
*p＜0.05对载体(Dunnett’s method)
载体组中，由于大腿动脉结扎，步行距离由326.6±16.9m减少至115.1±6.1m，8日内认为没有恢复。实施例2的化合物(3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg，b.i.d.)的场合，步行距离在结扎8日后显著增加。另一方面，沙格雷酯和西洛他唑的场合，步行距离有所增加，但没有显著性变化。实验例4：对月桂酸诱发末梢动脉闭塞模型的作用(预防作用)
麻醉下，向Wistar大鼠(6～8周龄)的右大腿动脉注入月桂酸(0.75mg/0.15mL)。在注入月桂酸1小时前给药。药物口服，1天2次，给药8天。另外，按照与上述相同的方法，使用西洛他唑作为对照化合物进行比较实验。
结果如表3所示。另外，表中的值表示平均值±标准误差(n＝12)。
表3药物组 病变分值 1日后 3日后 5日后 7日后载体3.3±0.2 4.5±0.2 5.0±0.3 5.0±0.3实施例2(10mg/kg)1.8±0.1** 2.1±0.2** 1.8±0.3** 1.9±0.5**实施例2(30mg/kg)1.8±0.2** 2.0±0.3** 1.5±0.4** 1.2±0.5**西洛他唑(100mg/kg)1.8±0.1** 2.2±0.2** 1.8±0.4** 2.2±0.5****p＜0.01对载体(Dunnett’s method)〔病变分值〕0：正常1：轻度浮肿2：重度浮肿3：趾甲部分坏死、木乃伊化或脱落4：趾坏死、木乃伊化或脱落5：足背一半坏死、木乃伊化或脱落6：足背全部坏死、木乃伊化或脱落
对于月桂酸诱发的末梢动脉闭塞模型，如果在注入月桂酸前给与实施例2的化合物(10mg/kg和30mg/kg)以及西洛他唑(100mg/kg)，能够显著减轻末梢循环障碍。实验例5：对月桂酸诱发末梢动脉闭塞大鼠模型的作用(治疗作用)
麻醉下，向Wistar大鼠(6～8周龄)的右大腿动脉注入月桂酸(0.75mg/0.15mL)。在注入月桂酸1日后给药。药物口服，1天2次，给药7天。另外，按照与上述相同的方法，使用沙格雷酯和西洛他唑作为对照化合物时，分别进行比较实验。
结果如表4所示。另外，表中的值表示平均值±标准误差(n＝11)。
表4药物组 病变分值 1日后 3日后 5日后 7日后载体2.1±0.2 3.0±0.3 3.4±0.4 3.6±0.5实施例2(10mg/kg)2.0±0.0 2.2±0.1 2.2±0.4 2.2±0.4实施例2(30mg/kg)1.8±0.1 1.7±0.2** 1.3±0.3** 0.9±0.5**沙格雷酯(100mg/kg)1.9±0.2 2.3±0.3 2.1±0.5 2.4±0.6西洛他唑(100mg/kg)1.6±0.2 1.5±0.3** 1.4±0.4** 1.3±0.4****p＜0.01对载体(Dunnett’s method)〔病变分值〕0：正常1：轻度浮肿2：重度浮肿3：趾甲部分坏死、木乃伊化或脱落4：趾坏死、木乃伊化或脱落5：足背一半坏死、木乃伊化或脱落6：足背全部坏死、木乃伊化或脱落
对于月桂酸诱发的末梢动脉闭塞模型，在注入月桂酸1日后给药时，实施例2的化合物(30mg/kg)和西洛他唑(100mg/kg)能够显著减轻末梢循环障碍。实验例6：改善红细胞变形能力的作用
在麻醉状态下，由负载1％食盐水3周的SHRSP(Spontaneouslyhypertensive rat stroke prone)取血。采用Reid等的核微孔膜过滤器法，测定0.5mL血液通过滤器(孔径5μm、Nuclepore)的时间，计算通过红细胞的体积(mL/min)。以该通过红细胞的体积作为红细胞变形能力的指标。在取血前1小时口服给药。另外，按照与上述相同的方法，使用沙格雷酯作为对照化合物时，进行比较实验。
结果如表5所示。另外，表中的值表示平均值±标准误差(n＝6)。
表5化合物红细胞通过体积(mL/min)载体0.79±0.08实施例2(10mg/kg)1.05±0.13实施例2(30mg/kg)1.47±0.19**沙格雷酯(100mg/kg)1.01±0.10 Wistar大鼠(载体)1.28±0.09*
*p＜0.05，**p＜0.01对载体(Dunnett’s method)
在SHRSP中，实施例2化合物(10mg/kg和30mg/kg)给药组的通过红细胞体积是载体组的133％和186％，通过给与实施例2的化合物30mg/kg显著增加。另一方面，通过给与沙格雷酯(100mg/kg)，通过红细胞体积是载体组的128％，但没有显著变化。实验例7：侧支循环的亢进作用
通过结扎大鼠大腿动脉，制作侧支循环模型，制作7天后，口服被测药物。给与被测药物1小时后，麻醉状态下向大腿动脉内给与(1mL/kg)添加ADP的血小板悬浊液(200μM)，测定足血流量的变化。另外，按照与上述相同的方法，使用西洛他唑作为对照化合物进行比较实验。
结果如表6所示。另外，表中的值表示平均值±标准误差(n＝6)。
表6药物组 血流量变化率(％) 对照侧大腿动脉结扎侧载体-62.2±2.0-70.9±2.0实施例2(10mg/kg)-10.1±1.4**-11.8±1.2**西洛他唑(100mg/kg)-27.0±5.0**-63.3±2.4*
*p＜0.05，***p＜0.01对载体(Dunnett’s method)
由于向动脉内注射添加了ADP的血小板悬浊液，减少了对照侧和大腿动脉结扎侧的足血流量。口服给与实施例2的化合物(10mg/kg)可以抑制由于添加了ADP的血小板悬浊液引起的两侧足血流量减少。另一方面，在结扎侧，西洛他唑(100mg/kg)仅稍稍抑制了血流量的减少。与西洛他唑不同，实施例2的化合物可以抑制侧支循环发达的大腿动脉结扎侧由于添加了ADP的血小板悬浊液引起的足血流量减少。实验例8：对心率和血压的作用
在Wistar大鼠的大腿动脉内放置导管，在未麻醉、未束缚的状态下侵入性地监测血压和心率。口服给与被测药物1小时后，测定血压和心率。另外，按照与上述相同的方法，使用西洛他唑作为对照化合物进行比较实验。
结果如表7所示。另外，表中的值表示平均值±标准误差(n＝4)。
表7药物组 血压(mmHg) 心率(拍数/min)给药前值血压变化给药前值心率变化载体120.0±1.8 0.5±0.6 367.3±14.2 14.5±7.8实施例2(30mg/kg)120.8±2.2 0.0±1.5 361.5±7.2-1.3±4.7实施例2(100mg/kg)119.5±4.7-2.8±0.8 364.8±19.7-4.5±5.2西洛他唑(100mg/kg)118.5±2.3 1.3±1.3 368.0±8.2 43.8±6.7*
**p＜0.05对载体(Dunnett’s method)
实施例2的化合物(30mg/kg和100mg/kg)对心率和血压无影响，但西洛他唑(300mg/kg)可以使心率增加。
本发明通式(I)的化合物、光学活性体或它们的可药用盐具有具有强效的选择性的5-HT2受体拮抗作用，除抑制血小板凝集的作用外，还具有改善末梢循环的作用、促进泪液分泌的作用。另外，本发明化合物具有改善红细胞变形能力、亢进侧支循环的作用。另一方面，对心率和血压的作用很少，对心脏的影响小。因此，本发明化合物作为对中枢神经系统的作用和降血压作用这种副作用少的血栓栓塞、慢性动脉闭塞、间歇性跛行、缺血性心脏病、脑血管障碍、末梢循环障碍、偏头痛、糖尿病性末梢神经障碍、带状疱疹后神经痛、青光眼、干眼症、眼球干燥症、干燥性角膜炎等的治疗药有效。
本申请以在日本申请的平成10年专利申请第311868号为基础，其内容全部包含在本说明书中。