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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810184380.7 (22)申请日 2018.03.06 (71)申请人 扬子江药业集团有限公司 地址 225321 江苏省泰州市高港区扬子江 南路1号 (72)发明人 李国贤徐浩宇蔡伟李博 张春来罗宏军申红红李旦 金霞张海波吕慧敏董志奎 尹必喜顾孝红 (74)专利代理机构 北京安信方达知识产权代理 有限公司 11262 代理人 牛利民高瑜 (51)Int.Cl. C07H 19/073(2006.01) C07H 1/00(2006.01) (54)发明名称 一种盐酸。
2、吉西他滨氧化杂质的制备方法 (57)摘要 本发明提供了一种盐酸吉西他滨氧化杂质 的制备方法， 包括如下步骤： 以盐酸吉西他滨为 起始原料， 依次经过溴代反应和水解反应， 得到 氧化杂质(1)。 本发明的优点在于： 所用试剂简单 易得， 合成路线简短， 操作简单， 收率较高， 所得 杂质产物的纯度较高(HPLC纯度99以上)， 可应 用于对照品研究。 权利要求书1页 说明书6页 CN 108484704 A 2018.09.04 CN 108484704 A 1.一种盐酸吉西他滨氧化杂质(1)的制备方法， 包括如下步骤： 以盐酸吉西他滨为起始原料， 依次经溴代反应和水解反应， 从而得到氧化杂质(。
3、1)， 具 体反应式如下: 2.根据权利要求1所述的制备方法， 其中， 所述溴代反应中采用了溴代试剂， 所述溴代 试剂为液溴。 3.根据权利要求1所述的制备方法， 其中， 所述水解反应采用了水解试剂， 所述水解试 剂选自N,N-二异丙基乙胺、 三甲基吡啶、 或氢氧化钠， 优选N,N-二异丙基乙胺。 4.根据权利要求2所述的制备方法， 其中， 所述溴代反应的起始原料与溴代试剂的摩尔 比为1:0.110。 5.根据权利要求3所述的制备方法， 其中， 所述起始原料与水解试剂的摩尔比为1:0.1 20。 6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法， 其中， 所述溴代反应的反应温度为0 20。 7.根。
4、据权利要求1至5中任一项所述的制备方法， 其中， 所述溴代反应的反应时间为0.5 3h。 8.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法， 其中， 所述水解反应的反应温度为20 90。 9.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法， 其中， 所述水解反应的反应时间为0.5 50h。 权利要求书 1/1 页 2 CN 108484704 A 2 一种盐酸吉西他滨氧化杂质的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物化学领域， 具体而言， 涉及一种盐酸吉西他滨氧化杂质的制备方 法。 背景技术 0002 盐酸吉西他滨(Gemcitabine hydrochloride)， 化学名： 2-脱氧-2， 2。
5、-盐酸二氟脱 氧胞苷( -异构体)， 是美国礼来公司(Eli Lilly and Company)于1983年开发的一种新型 二氟核苷类抗肿瘤药物， 该药于1995年在南非、 瑞典、 荷兰、 澳大利亚等国家获准上市， 1996 年在美国FDA获批， 商品名为健择(Gemzar)， 临床用于非小细胞肺癌和胰腺癌的一线治疗， 是目前治疗晚期胰腺癌的金标准。 2000年底被批准用于治疗膀胱癌。 盐酸吉西他滨目前已 经在100多个国家得到广泛临床应用。 在欧美及亚洲地区， 已被批准用于转移性乳腺癌的一 线治疗、 铂类治疗后复发的卵巢癌的治疗。 0003 药物的氧化杂质是影响药品质量的主要因素之一， 对。
6、原料药及药物制剂的制备、 稳定性及生物利用度等方面有着不可忽视的影响。 盐酸吉西他滨作为一种新型二氟核苷类 抗肿瘤药物， 在治疗晚期胰腺癌以及减少不良反应方面都具有明显的优势， 因此， 对其氧化 杂质的研究具有重要意义。 通过对盐酸吉西他滨氧化杂质的研究， 可以定性、 定量的分析药 品中杂质的水平， 从而可以提高盐酸吉西他滨的质量标准， 为病人的安全用药提供了保障。 经强制降解试验、 影响因素试验和稳定性留样试验确认， 盐酸吉西他滨在氧化和长时间贮 存放置过程中可能会生成如下氧化杂质： 0004 发明内容 0005 为了提高盐酸吉西他滨的质量， 降低临床用药的风险， 本发明提供了一种新的制 备。
7、盐酸吉西他滨氧化杂质的化学方法， 该方法所用化学试剂简单易得， 操作简便， 收率高， 制得的杂质产物能够作为对照品， 用于控制、 检测盐酸吉西他滨的纯度。 0006 本发明的目的是提供一种新的盐酸吉西他滨氧化杂质的制备方法。 0007 在本发明的实施方案中， 本发明提供了一种盐酸吉西他滨氧化杂质(1)的制备方 法， 包括如下步骤： 0008 以盐酸吉西他滨为起始原料， 依次经溴代反应和水解反应， 从而得到4-氨基-1- (2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃-2-基)-5-羟基嘧啶-2(1H)-酮， 即氧化 说明书 1/6 页 3 CN 108484704 A 3 杂。
8、质(1)， 具体反应式如下: 0009 0010 在本发明的实施方案中， 本发明提供的一种盐酸吉西他滨氧化杂质(1)的制备方 法， 其中， 所述溴代反应中采用了溴代试剂， 所述溴代试剂为液溴。 0011 在本发明的实施方案中， 本发明提供的一种盐酸吉西他滨氧化杂质(1)的制备方 法， 其中， 所述水解反应采用了水解试剂， 所述水解试剂可以选自N ,N-二异丙基乙胺 (DIPEA)、 三甲基吡啶、 或氢氧化钠， 优选DIPEA。 0012 在本发明的实施方案中， 本发明提供的一种盐酸吉西他滨氧化杂质(1)的制备方 法， 其中， 所述的溴代反应中起始原料与溴代试剂的摩尔比为1:0.110。 001。
9、3 在本发明的实施方案中， 本发明提供的一种盐酸吉西他滨氧化杂质(1)的制备方 法， 其中， 起始原料(即盐酸吉西他滨)与所述的水解反应中的水解试剂的摩尔比为1:0.1 20。 0014 在本发明的实施方案中， 本发明提供的一种盐酸吉西他滨氧化杂质(1)的制备方 法， 其中， 所述溴代反应的反应温度为020， 反应时间为0.53h。 0015 在本发明的实施方案中， 本发明提供的一种盐酸吉西他滨氧化杂质(1)的制备方 法， 其中， 所述水解反应的反应温度为2090， 反应时间为0.550h。 0016 与现有技术相比， 本发明提供的盐酸吉西他滨氧化杂质(1)的制备方法具有所用 试剂简单易得， 。
10、合成路线简短， 操作简单， 收率较高， 所得杂质产物纯度较高(HPLC纯度99 以上)， 可应用于对照品研究等特点。 具体实施方式 0017 通过下述实施例将有助于理解本发明， 但不限制本发明的内容。 0018 实施例1 0019 取盐酸吉西他滨(10g， 0.033mol)， 加280ml水搅拌溶解， 降温至05， 加液溴 (9ml， 0.176mol)， 待体系颜色不再消失， 保温搅拌1h， 向体系中加入120ml正己烷洗涤除去 过量的液溴， 收集水相。 向水相中加入DIPEA(100ml， 0.574mol)， 加入1.6g四正丁基溴化铵， 升温至5560搅拌反应1h， HPLC监控反应。
11、进程， 反应完成后降至室温， 分液， 保留水相， 水 相用100ml二氯甲烷进行洗涤， 将水相浓缩至干， 并用70ml甲苯带水， 浓缩完毕后得红棕色 油状物， 多次用水打浆后过滤， 滤饼用甲醇溶解， 过滤， 旋干得深灰色固体(6.58g， 70.8)， 即为盐酸吉西他滨氧化杂质(1)。 产物表征数据见实施例5。 0020 实施例2 0021 取盐酸吉西他滨(10g， 0.033mol)， 加280ml纯化水搅拌溶解， 降温至05， 加液 溴(9ml， 0.176mol)， 待体系颜色不再消失， 保温搅拌1h， 向体系中加入120ml正己烷洗涤除 说明书 2/6 页 4 CN 108484704。
12、 A 4 去过量的液溴， 收集水相。 向水相中加入三甲基吡啶(45ml， 0.34mol)， 加入1.6g四正丁基溴 化铵， 室温下搅拌反应48h， HPLC监控反应进程， 反应完成后降至室温， 分液， 保留水相， 水相 用100ml二氯甲烷进行洗涤， 将水相浓缩至干， 并用70ml甲苯带水， 浓缩完毕后得红棕色油 状物， 多次用水打浆后过滤， 滤饼用甲醇溶解， 过滤， 旋干得深灰色固体(2.01g， 21.6)， 即 为盐酸吉西他滨氧化杂质(1)。 产物表征数据见实施例5。 0022 实施例3 0023 取盐酸吉西他滨(10g， 0.033mol)， 加280ml纯化水搅拌溶解， 降温至05。
13、， 加液 溴(9ml， 0.176mol)， 待体系颜色不再消失， 保温搅拌1h， 向体系中加入120ml正己烷洗涤除 去过量的液溴， 收集水相。 向水相中加入氢氧化钠(3.96g， 0.099mol)， 加入1.6g四正丁基溴 化铵， 升温至8590搅拌反应18h， HPLC监控反应进程， 反应完成后降至室温， 分液， 保留 水相， 水相用100ml二氯甲烷进行洗涤， 将水相浓缩至干， 并用70ml甲苯带水， 浓缩完毕后得 红棕色油状物， 多次用水打浆后过滤， 滤饼用甲醇溶解， 过滤， 旋干得深灰色固体(1.31g， 14.1)， 即为盐酸吉西他滨氧化杂质(1)。 产物表征数据见实施例5。 。
14、0024 实施例4有关盐酸吉西他滨氧化杂质(1)的HPLC纯度测定方法： 0025 取实施例1制备的盐酸吉西他滨氧化杂质(1)， 加水溶解并稀释制成每1ml中约含 盐酸吉西他滨氧化杂质(1)2mg的溶液， 摇匀， 作为供试品溶液。 采用辛烷基硅烷键合硅胶为 填充剂， 以0.14mol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠13.8g与磷酸2.5ml， 加水溶解并稀释至 1000ml， pH值应为2.50.1)-甲醇(0.14mol/L磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比为97： 3)为流 动相A， 以0.14mol/L磷酸盐缓冲盐-甲醇(0.14mol/L磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比为50: 50)为流动相B， 按。
15、下表进行梯度洗脱， 控制流速为1.0ml/min， 检测波长为275nm， 柱温为25 ， 精密量取20 l供试品溶液注入液相色谱仪(Agilent 1260高效液相色谱仪)， 记录色谱 图和结果。 0026 梯度洗脱表 0027 0028 该色谱图的结果如下： 0029 峰编号保留时间类型峰宽(min)峰面积mAus峰高(mAu)峰面积 110.613BB0.22811918.05322129.53123100.0000 总计1918.05322129.53123 0030 实施例5 盐酸吉西他滨氧化杂质(1)结构确证数据 0031 分别测定实施例1制备的产物的紫外吸收光谱、 红外吸收光谱、。
16、 质谱和核磁共振 说明书 3/6 页 5 CN 108484704 A 5 谱,另实施例2和实施例3结构确证数据同实施例1。 0032 紫外吸收光谱(UV)： Shimadzu UV-2500PC紫外光谱仪， 溶剂为甲醇， 波长为200 500nm。 0033 紫外吸收光谱(UV)数据 0034 溶剂 max(nm) max(nm) 甲醇294.56675220.01.23*104 0035在甲醇溶液中， max 294.5nm、 220.0nm为4-氨基-5-羟-2(1H)-酮片段 共轭体系的 *跃迁特征吸收。 0036 红外吸收光谱(IR)： Bruker TENSOR 27型红外光谱仪，。
17、 采用KBr压片法测定。 0037 红外吸收光谱(IR)数据 0038 0039 3347cm-1:O-H伸缩振动； 1405cm-1:O-H弯曲振动； 1203、 1130、 1071、 837cm-1： C-O伸 缩振动。 证明本品结构中存在伯醇、 仲醇和酚(Ar-OH)结构； 3347cm-1:N-H伸缩振动； 1590cm -1： N-H弯曲振动； 1359cm-1:C-N伸缩振动。 证明本品结构中存在伯胺(Ar-NH2)结构； 2935cm -1:-C-H伸缩振动。 证明本品结构中含饱和C-H结构； 1359、 1146、 779cm-1:C-F伸缩振动。 证明 本品结构中含-CHF。
18、2基团； 1672、 1590、 1509、 1405cm-1:CO、 CC、 CN伸缩振动。 证明本品 结构中含取代嘧啶环结构； 1291、 1071、 875cm-1:C-O-C伸缩振动。 证明本品结构中含环醚和 二烷醚(ROR )结构。 由红外光谱可知， 本品结构中有伯醇、 仲醇、 酚(Ar-OH)、 伯胺(Ar-NH2)、 环醚、 二烷醚(ROR )、 取代嘧啶环、 饱和C-H和-CHF2基团等。 上述红外光谱数据与盐酸吉西 他滨氧化杂质(1)结构相符。 0040 质谱(Waters Q-TOF micro： 质谱仪， 溶剂甲醇， ESI(+)， 20V； ESI(-)， 20V)。 。
19、说明书 4/6 页 6 CN 108484704 A 6 0041 0042 0043 由此可知， 盐酸吉西他滨氧化杂质的M+H+和M-H-峰的质荷比分别为280和278， 本品的分子量为279， 与盐酸吉西他滨氧化杂质的分子量相符； 本品的分子量为奇数， 分子 中应含奇数个N原子， 这与本品含3个N原子相符。 0044 核磁共振谱： (NMR)BRUKER AV-500型核磁共振仪， 溶剂DMSO-d6， 内标TMS， 温度为 303K。 0045 0046 核磁氢谱(1H-NMR)数据 0047 化学位移(ppm)质子数峰形归属备注 103nHbr多个活泼质子 7.131HsH6 6.15。
20、1HtH7J8.4Hz 4.131HmH9， H10、 H11 3.782Hm 3.621HddH11J3.6,12.5Hz 0048 除去 103的5个活泼质子外， 1H-NMR给出5组峰， 其积分比(由低场至高场)为1 1 1 2 1， 共6个质子。 由化学位移值和峰形可知： 7.13(1H,s)， 为烯质子H6； 6.15(1H,t)、 4.13(1H,m)、 3.78(2H,m)和3.62(1H,dd)， 为3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃上的5个 非活泼质子， 由其化学位移值可知， 6.15(1H,t)为H7； 3.62(1H,dd)为其中1个H11； 4.13 (1H,m。
21、)和3.78(2H,m)则为H9、 H10和另一个H11。 0049 核磁碳谱(13C-NMR)数据 0050 说明书 5/6 页 7 CN 108484704 A 7 0051 0052 由碳谱可知， 碳谱中除溶剂峰外有14个峰， 本品分子中含9个C， 这是由两个氟原子 对C的偶合裂分引起的。 由峰形、 峰强度和化学位移值可知： 121.2、 127.2、 153.7和161.4： 4 个不饱和C， 结合吉西他滨的化学位移值可知， 它们分别为C5、 C6、 C2和C4； 69.1(t)、 83.6 (t)和123.2(t)： 3个受2个氟原子裂分的饱和C， 由其偶合常数和化学位移值可知， 它。
22、们分别 为C9、 C7和C8； 59.0和80.3： 2个不受氟原子裂分的饱和C， 由其化学位移值可知， 它们分别 为C10和C11。 0053 由NMR谱可知， 本品的NMR数据与盐酸吉西他滨氧化杂质(1)结构一致， 即本品为盐 酸吉西他滨氧化杂质(1)。 0054 综上所述， 本品为4-氨基-1-(2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-羟甲基四氢呋喃- 2-基)-5-羟基嘧啶-2(1H)-酮， 即为盐酸吉西他滨氧化杂质(1)， 结构式如下， 结构确证相关 图谱(质谱、 红外、 紫外、 核磁)。 0055 0056 虽然， 上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述， 但在 本发明基础上， 可以对之作一些修改、 等同的替换和改进等， 这对本领域技术人员而言是显 而易见的。 因此， 在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改、 等同的替换和改进等， 均 属于本发明要求保护的范围。 说明书 6/6 页 8 CN 108484704 A 8 。