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1、(10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201080031476.1 (22)申请日 2010.07.14 102009027771.4 2009.07.16 DE C07D 249/08(2006.01) (73)专利权人 拜耳知识产权有限责任公司 地址 德国蒙海姆 (72)发明人 S安托斯 N吕 WA莫拉迪 (74)专利代理机构 北京北翔知识产权代理有限 公司 11285 代理人 吴晓萍 钟守期 WO 2009/069312 A1,2009.06.04, WO 2009/069312 A1,2009.06.04, CN 101039922 A,2007.09.19, CN 。
2、101039922 A,2007.09.19, CN 101012141 A,2007.08.08, CN 101429192 A,2009.05.13, CN 1867544 A,2006.11.22, WO 2006040635 A1,2006.04.20, CN 1823065 A,2006.08.23, CN 101035787 A,2007.09.12, EP 1076053 A1,2001.02.14, EP 1076053 A1,2001.02.14, (54) 发明名称 手性 3- 三唑基亚砜衍生物的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种制备对映体纯或对映体富集 形式的 3-。
3、 三唑基亚砜衍生物的催化方法。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2012.01.12 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2010/004288 2010.07.14 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2011/006646 DE 2011.01.20 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 薛建强 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书8页 CN 102471290 B 2016.02.03 CN 102471290 B 1/2 页 2 1.制备对映体纯或对映体富集形式的式 (I) 的 3- 三唑基亚砜。
4、衍生物的方法， 其中 X1和 X 2相互独立地是氟、 氯、 溴、 氢， Y1和 Y 2相互独立地是氟、 氯、 溴、 氢， R1和 R 2相互独立地是 (C 1-C12) 烷基、 卤素， R3是氢、 氨基， 其特征在于 (A) 式 (II) 的硫化物在手性催化剂和氧化剂存在下转化 ： 其中 X1、 X2、 Y1、 Y2、 R1、 R2和 R 3如上文所定义， 所用手性催化剂是手性金属 - 配体络合物， 其中金属是过渡金属， 配体是式 (III) 或 (IV) 的化合物， 权 利 要 求 书 CN 102471290 B 2 2/2 页 3 其中， 在式 (III) 中， R4和 R 5相互独立地。
5、是 (C 1-C6) 烷基， R6是 (C 1-C6) 烷基、 羟基取代的 (C1-C6) 烷基， R7是 (C 1-C6) 烷基， 并且手性碳原子标有 *， 其中， 在式 (IV) 中， R8是 (C 1-C6) 烷基， R9和 R 10各自是 (C 1-C6) 烷基， 其中 R 9和 R10形成桥键， 并且 手性碳原子标有 *。 2.权利要求 1 的方法， 其特征在于 R 1和 R2相互独立地是 (C 1-C12) 烷基、 氟。 3.权利要求1的方法， 其特征在于对映体比值是50.5:49.5至99.5:0.5的(+):(-)-对 映体或 (-):(+)- 对映体。 4.权利要求 1 至 。
6、3 中任一项的方法， 其特征在于对映体比值是 50.5:49.5 至 99.5:0.5 的 (+):(-)- 对映体。 5.权利要求 1 至 3 中任一项的方法， 其特征在于 X1和 X 2， Y1和 Y2相互独立地是氟、 氯、 氢， R1和 R 2相互独立地是氟、 (C 1-C12) 烷基， R3是氢、 氨基。 6.权利要求 1 至 3 中任一项的方法， 其特征在于 X1和 X 2， Y1和 Y2相互独立地是氟、 氢， R1和 R 2相互独立地是氟、 甲基， R3是氢。 7.权利要求 1 至 3 中任一项的方法， 其特征在于所用氧化剂为有机或无机过氧化物。 8.权利要求 1 至 3 中任一项。
7、的方法， 其特征在于步骤 (A) 后从有机溶剂或有机溶剂和 水的混合物进行结晶。 权 利 要 求 书 CN 102471290 B 3 1/8 页 4 手性 3- 三唑基亚砜衍生物的制备方法 0001 本发明涉及一种制备对映体纯或对映体富集形式的 3- 三唑基亚砜衍生物的催化 方法。 0002 文献中记载了 3- 三唑基亚砜的化学合成方法， 但得到的是外消旋混合物 (WO1999/055668)。 0003 对映体纯的手性亚砜和相应衍生物在制药和农业化学工业中具有重要意义。可 进一步处理此类化合物而只提供药剂或化学作物保护剂的具有生物活性的对映体。这样 不仅能够排除制备过程中的废物， 而且可以。
8、避免不想要的异构体导致的潜在有害副作用 (Nugent et al.， Science 1993， 259， 479 ； Noyori et al.， CHEMTECH 1992， 22， 360)。 0004 文献中公开了手性亚砜的对映选择合成。关于这种方法的综述性文章有例如 H.B.Kagan的Catalytic Asymmetric Synthesis； I.Ed.VCH ： New York 1993， 203-226 ； Ojima N.Khiar 的 Chem.Rev.2003， 103， 3651-3705 ； K.P.Bryliakov 的 Current Organic Ch。
9、emistry 2008， 12， 386-404。除了常规的应用金属催化方法合成手性亚砜， 文献中同 样公开了酶法和色谱法 (K.Kaber 的 Biotransformations in Organic Synthesis， Springer Ed.3rd ed.1997 ； H.L.Holland， Nat.Prod.Rep.， 2001， 18， 171-181)。酶方法具 有显著的基质特异性， 此外工业实施非常昂贵且不便。例如单氧酶和过氧酶是能够将多种 硫化物催化为亚砜的重要的酶类 (S.Colonna et al.， Tetrahedron Asymmetry 1993， 4， 1。
10、981)。但是， 已经发现酶氧化反应的立体化学结果很大程度上取决于硫化物的结构。 0005 硫醚对映选择氧化的常用方法是针对已知的使用手性钛复合物的 Sharpless 环氧化方法的 Kagan 改性法 (J.Am.Chem.Soc.1984， 106， 8188-8193)。此方法包括使 手性钛复合物由 Ti(OPri)4和 (+)- 或 (-)- 酒石酸二乙酯 (DET) 及一当量的水组 成“失活” ， 和催化芳烷基硫化物的对映选择硫化物氧化反应。但是， 当选用具有 和有机过氧化物 ( 例如叔丁基过氧化氢 ) 的 Kagan 试剂时， 可获得良好的结果。所述钛复合物的良好对映选择性伴随着低。
11、的催化活性， 催化活性描述基质与催化剂的必要比例。应用这种方法， 可实现将简单的芳烷基硫化物 (例如芳甲基硫化物)直接氧化为具有光学活性的亚砜。 已发现， 在这种条件下进行的例如 功能化烷基硫化物的不对称氧化过程具有适度的对映选择性。 0006 Pasini 等成功应用少量手性氧钛 (IV) 席夫碱和过氧化氢氧化苯甲基硫化物， 但 是对映体过量值不佳(ee值20)(Gaz.Chim.Ital.1986， 116， 35-40)。 Colona等也报道 了应用N-水杨基-L-氨基酸的手性钛复合物的类似实验(Org.Bioorg.Chem.1987， 71-71)。 此外， 钛催化方法导致非常复杂。
12、的后处理， 因此经济上不利于应用于工业规模。 0007 另一个方法是以钒 (IV) 席夫碱作为有效催化剂进行硫化物氧化。手性催化 剂通过 VO(acac)2与手性氨基醇席夫碱原位制备 (Synlett 1998， 12， 1327-1328 ； Euro. J.Chem.2009， 2607-26100)。 但是这种方法仅限于简单和非氟化的芳烷基硫醚， 例如对甲苯 基甲基硫化物。 0008 迄今为止， 根据文献方法制备的以外消旋形式得到的 3- 三唑基亚砜对映体， 需通 过高效液相色谱 (HPLC) 在手性相上进行复杂的分离。但是在手性固定相上进行对应体的 说 明 书 CN 102471290。
13、 B 4 2/8 页 5 色谱分离通常仅适用于提供较少量的活性成分， 而不适用于较大量的活性成分。此外， 由 于材料的高昂费用和可观的时间投入， 在手性相上应用 HPLC 极其昂贵， 特别是在制备规模 上。 0009 因此急需一种特别是在工业规模上可操作的催化方法。 本发明的目的是提供一种 催化方法， 其除具有工业可实施性以外， 还能确保经济性、 高产率和不同的对映体比例。 0010 鉴于上文中列出的缺点和问题， 急需一种简单的、 工业和经济上可实施的取代的 氟化 3- 三唑基亚砜衍生物的对映选择硫化物氧化的催化方法。可由该所需方法得到的 3- 三唑基亚砜衍生物应优选以高产量和高纯度获得。更特。
14、别地， 所需方法能够无需复杂的 纯化方法如手性色谱法而得到目标化合物。 0011 到目前为止， 对映体的分离以及具有手性亚砜基的对映体纯或对映体富集形式的 3- 三唑基亚砜衍生物的合成还没有任何报导。 0012 根据本发明此目的通过一种制备通式 (I) 的 3- 三唑基亚砜衍生物的方法实现， 0013 0014 其中 0015 X1和 X 2相互独立地是氟、 氯、 溴、 氢、 (C 1-C12) 烷基、 (C1-C12) 卤代烷基， 0016 Y1和 Y 2相互独立地是氟、 氯、 溴、 氢、 (C 1-C12) 烷基、 (C1-C12) 卤代烷基， 0017 R1和 R 2相互独立地是氢、 (。
15、C 1-C12) 烷基、 (C1-C12) 卤代烷基、 氰基、 卤素、 硝基， 0018 R3是氢、 (C 1-C12) 烷基、 氨基、 硝基、 NH(CO)(C1-C12) 烷基、 N CR R， 其中 R、 R 相 互独立地是氢、 (C1-C12) 烷基、 芳基， 0019 其特征在于式 (II) 的硫化物在手性催化剂和氧化剂存在下转化 ： 0020 说 明 书 CN 102471290 B 5 3/8 页 6 0021 其中 X1、 X2、 Y1、 Y2、 R1、 R2和 R 3如上文所定义。 0022 上述式 (I) 中提到的 X1、 X2、 Y1、 Y2、 R1、 R2和 R 3基团。
16、的优选、 特别优选和极特别优选 的定义在下文中阐明。 0023 X1、 X2、 Y1和 Y 2相互独立地优选为氟、 氯、 氢、 (C 1-C12) 烷基、 (C1-C12) 卤代烷基， 0024 R1和 R 2优选相互独立地为氟、 氯、 氢、 (C 1-C12) 烷基， 0025 R3优选为氢、 (C 1-C12) 烷基、 氨基， 0026 X1和 X 2， Y1和 Y2更优选相互独立地为氟、 氯、 氢、 (C 1-C12) 卤代烷基， 0027 R1和 R 2更优选相互独立地为氟、 氢、 (C 1-C6) 烷基， 0028 R3更优选为氢、 氨基， 0029 X1和 X 2， Y1和 Y2最。
17、优选相互独立地为氟、 氢、 (C 1-C6) 卤代烷基， 0030 R1和 R 2最优选相互独立地为氟、 甲基， 0031 R3最优选为氢。 0032 令人惊异的是， 在本发明所述条件下可高产率和高纯度地制备式(I)的3-三唑基 亚砜衍生物， 这意味着本发明方法不存在现有技术中所述的缺点。 0033 根据本发明的方法制备的式 (I) 的化合物， 根据其制备条件， 其对映体比例为 50.5 49.5 至 99.5 0.5 的 (+) (-)- 对映体或 (-) (+)- 对映体。 0034 如果需要， 对映体纯度可通过不同方法提高。 此类方法已被本领域技术人员所知， 并包括特别优选的由有机溶剂或。
18、有机溶剂和水的混合物的结晶。 0035 本发明的方法可通过以下图解 (I) 阐释 ： 0036 图解 (I) ： 0037 说 明 书 CN 102471290 B 6 4/8 页 7 0038 其中 X1、 X2、 Y1、 Y2、 R1、 R2和 R 3如上文所定义。 0039 一般定义 0040 本发明中， 术语 “卤素” (Hal)， 除非另行定义， 包括选自氟、 氯、 溴和碘的元素， 优选 使用氟、 氯和溴， 更优选使用氟和氯。 0041 任选地取代的基团可以是单 - 或多取代的， 且在多取代情况中取代基可以相同或 不同。 0042 由一个或多个卤素原子(Hal)取代的烷基为， 例如，。
19、 选自三氟甲基(CF3)、 二氟甲基 (CHF2)、 CF3CH2、 ClCH2、 CF3CCl2。 0043 在本发明上下文中， 烷基， 除非定义不同， 指的是线性、 带支链的或环状饱和烃基。 0044 “C1-C12烷基” 的定义包括了本文所定义的烷基的最宽范围。具体地， 该定义包含， 例如， 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 正己基、 1， 3- 二 甲基丁基、 3， 3- 二甲基丁基、 正庚基、 正壬基、 正癸基、 正十一烷基、 正十二烷基。 0045 本发明中， 芳基， 除非另行定义， 指的是芳香族烃基， 其可含有一个、 两个或更多。
20、选 自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。 0046 具体地说， 该定义包含， 例如， 环戊二烯基、 苯基、 环庚三烯基、 环辛四烯基、 萘基和 蒽基 ； 2- 呋喃基、 3- 呋喃基、 2- 噻吩基、 3- 噻吩基、 2- 吡咯基、 3- 吡咯基、 3- 异噁唑基、 4- 异 噁唑基、 5-异噁唑基、 3-异噻唑基、 4-异噻唑基、 5-异噻唑基、 3-吡唑基、 4-吡唑基、 5-吡唑 基、 2-噁唑基、 4-噁唑基、 5-噁唑基、 2-噻唑基、 4-噻唑基、 5-噻唑基、 2-咪唑基、 4-咪唑基、 1， 2， 4-噁二唑-3-基、 1， 2， 4-噁二唑-5-基、 1， 2， 4-噻二唑。
21、-3-基、 1， 2， 4-噻二唑-5-基、 1， 2， 4- 三唑 -3- 基、 1， 3， 4- 噁二唑 -2- 基、 1， 3， 4- 噻二唑 -2- 基和 1， 3， 4- 三唑 -2- 基 ； 1- 吡 咯基、 1- 吡唑基、 1， 2， 4- 三唑 -1- 基、 1- 咪唑基、 1， 2， 3- 三唑 -1- 基、 1， 3， 4- 三唑 -1- 基 ； 3- 哒嗪基、 4- 哒嗪基、 2- 嘧啶基、 4- 嘧啶基、 5- 嘧啶基、 2- 吡嗪基、 1， 3， 5- 三嗪 -2- 基和 1， 2， 4- 三嗪 -3- 基。 0047 本发明中， 除非另行定义， 芳烷基指的是烷基取代。
22、的芳基， 其含有亚烷基链并且在 芳基骨架中可具有一个或多个选自 O、 N、 P 和 S 的杂原子。 0048 可用于此反应的氧化剂不受任何特殊限制。 能够将相应硫化合物氧化为亚砜化合 物的氧化剂都可以使用。制备亚砜的合适的氧化剂是， 例如， 无机过氧化物 ( 如过氧化氢 ) 或有机过氧化物 ( 如烷基氢过氧化物 ) 和芳烷基氢过氧化物。优选的氧化剂是过氧化氢。 氧化剂与硫化物的摩尔比在 0.9 1 至 4 1， 优选在 1.2 1 和 2.5 1 范围内。 0049 手性金属 - 配体络合物由手性配体和过渡金属化合物制备。 0050 过渡金属衍生物优选钒衍生物、 钼衍生物、 锆衍生物、 铁衍生。
23、物、 锰衍生物和钛衍 生物， 极优选钒衍生物。此类衍生物可以例如过渡金属 (IV) 卤化物、 过渡金属 (IV) 醇盐或 过渡金属 (IV) 乙酰丙酮化物的形式使用。 0051 手性配体是一种手性化合物， 其能够与例如钒衍生物反应。此类化合物优选选自 手性醇。优选的手性配体也包括式 (III) 和 (IV) 的席夫碱 ： 0052 说 明 书 CN 102471290 B 7 5/8 页 8 0053 其中， 在式 (III) 中， 0054 R4和 R 5相互独立地是氢、 (C 1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷基苯基、 苯基、 卤素、 氰基、 硝 基、 氰基 (C1-C6) 烷基、 羟。
24、基 (C1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基羰基 (C1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基 (C1-C6) 烷基， 0055 R6是 (C 1-C6) 烷基， 卤素 -、 氰基 -、 硝基 -、 氨基 -、 羟基 - 或苯基 - 取代的 (C1-C6) 烷基， 羧基， 羰基 (C1-C6) 烷基， (C1-C6) 烷氧基羰基 (C1-C6) 烷基， (C1-C6) 烷氧基 (C1-C6) 烷 基， (C1-C6) 烷氧基， 二 (C1-C6) 烷氧基 (C1-C6) 烷基， 0056 R7是氢、 (C 1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷基苯基、 芳基、 芳基 (C1-C6) 烷。
25、基， 优选叔丁基、 苯 甲基、 苯基， 0057 并且手性碳原子标有， 0058 其中， 在式 (IV) 中， 0059 R8是氢、 (C1-C6)烷基、 (C1-C6)烷基苯基、 苯基、 卤素、 氰基、 硝基、 氰基(C1-C6)烷基、 羟基 (C1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基羰基 (C1-C6) 烷基、 (C1-C6) 烷氧基 (C1-C6) 烷基， 0060 R9和 R 10各自是氢、 (C 1-C6) 烷基、 苯基， 其中 R 9和 R10可形成桥键， 并且 0061 手性碳原子标有。 0062 这些席夫碱可以形成手性金属 - 配体络合物， 即手性 (salen)- 金属络。
26、合物。手性 络合物的化学计量可以改变且对本发明影响不大。 0063 与硫化物相比， 手性金属 - 配体络合物的用量在 0.001 至 10mol范围内， 优选 0.1 至 5mol， 最优选 1 至 4mol。可以提高手性金属 - 配体络合物的用量， 但是经济上不 可行。 0064 手性过渡金属络合物通过过渡金属衍生物与手性络合物配体单独地或在硫化物 存在下反应而得到。 0065 式(II)的硫化物转化为式(I)的化合物可在溶剂存在下进行。 合适的溶剂特别是 包括 ： THF、 二氧杂环己烷、 二乙醚、 二甘醇二甲醚、 甲基叔丁醚 (MTBE)、 甲基叔戊醚 (TAME)、 二甲醚 (DME)。
27、、 2- 甲基 -THF、 乙腈、 丁腈、 甲苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲苯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙 酯、 醇例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 乙二醇、 碳酸亚乙酯、 碳酸亚丙酯、 N， N- 二甲基乙酰胺、 N， N- 二甲基甲酰胺、 N- 甲基吡咯烷酮、 卤代烃和芳香烃， 特别是氯代烃如四氯乙烯、 四氯 乙烷、 二氯丙烷、 二氯甲烷、 二氯丁烷、 氯仿、 四氯化碳、 三氯乙烷、 三氯乙烯、 五氯乙烷、 二氟 苯、 1， 2- 二氯乙烷、 氯苯、 溴苯、 二氯苯、 氯甲苯、 三氯苯 ； 4- 甲氧基苯、 氟化脂族烃和芳香烃 如三氯三氟乙烷、 三氟甲苯、 4- 氯三氟甲苯和水。也可。
28、以使用溶剂混合物。 0066 此外还观察到对映体比例不仅可通过催化体系， 还可通过溶剂来控制。 0067 其他影响对映体比例的因素， 除氧化剂外， 还包括温度。 0068 本领域技术人员已熟知测定对映体过量值的合适的方法。 包括例如在手性固定相 说 明 书 CN 102471290 B 8 6/8 页 9 上的 HPLC 和采用手性变换试剂的 NMR 研究。 0069 反应通常在 -80至 200之间的温度进行， 优选 0至 140， 最优选 10至 60， 并且反应压力最高达 100bar， 优选在标准压力至 40bar 之间的压力。 0070 式 (III) 的硫醚的制备公开于例如 WO 。
29、1999/055668 中， 或采用类似方法制备。 0071 配体的制备采用已知方法 (Adv.Synth.Catal.2005， 347， 1933-1936)。 0072 所需的通式 (I) 的化合物可例如通过随后的萃取和结晶来分离。 0073 本发明通过以下实施例进行详细阐述， 但是实施例不应被认为以这种方式对本发 明进行限制。 0074 根据本发明所述方法制备的产物具有对映体比例为 50.5 49.5 至 99.5 0.5， 优选 60 40 至 95 5， 更优选 75 25 至 90 10 的 (+) (-)- 对映体或 (-) (+)- 对 映体， 优选 (+) (-)- 对映体。
30、。因此， 根据本发明优选具有过量 (+)- 对映体的指定范围内 的那些对映体比例。 0075 因此对映体过量值可在 0 ee 至 99 ee 之间。对映体过量值是测定化合物的对 映体纯度的间接方法， 给出了混合物中纯对映体的比例， 混合物的其余部分则是该化合物 的外消旋体。 0076 如果需要， 随后使用或不使用溶剂的结晶过程能够显著增加对映体过量值。这种 方法已被本领域技术人员所知， 并包括特别优选的从有机溶剂或有机溶剂和水的混合物中 结晶。 0077 制备实施例 ： 0078 实施例 1 ： 合成 (+)-1-2， 4- 二甲基 -5-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 亚硫酰基 苯 基 -。
31、3-( 三氟甲基 )-1H-1， 2， 4- 三唑 0079 在一个三口烧瓶中， 将 10.3g(27.54mmol， 纯度 95 ) 的 1-2， 4- 二甲基 -5-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 硫基 苯基 -3-( 三氟甲基 )-1H-1， 2， 4- 三唑和 145.8mg(0.55mmol) 氧化 二乙酰丙酮合钒 (vanadium acetylacetonate) 溶解于 36ml 氯仿中并搅拌 10 分钟。随后 加入275.8mg(0.825mmol)(S)-(2， 4-二叔丁基-6-(E)-(1-羟基-3， 3-二甲基丁-2-基) 亚氨基 甲基 苯酚。10 分钟后， 在 6。
32、 小时内计量加入 5.66g(50mmol) 浓度为 30的 H2O2。 转化进程用 HPLC 监测。反应 4 小时后， 再计量加入溶解于 4ml 氯仿的 145.8mg(0.55mmol) 氧化二乙酰丙酮合钒和275.8mg(2， 4-二叔丁基-6-(E)-(1-羟基-3， 3-二甲基丁-2-基) 亚氨基 甲基 苯酚。随后顺序加入 40ml 氯仿、 20ml 水和 20ml 硫代硫酸盐溶液。移除水 相后， 用水洗涤有机相并用Na2SO4干燥， 在减压下蒸除溶剂。 得到10.84g灰褐色(+)-1-2， 4- 二甲基 -5-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 亚硫酰基 苯基 -3-( 三氟甲基 。
33、)-1H-1， 2， 4- 三唑的 晶体 ( 产率 98， HPLC 纯度 93.1 )， 具有 2.81的砜含量。对映体过量值由在手性相 (Daicel Chiracel OJ-RH 150) 上的 HPLC 测定， 比值为 16.34 83.66。 0080 对映体比值可通过例如从 CHCl3中结晶而改善为 3.39 96.61。 0081 表 1 ： 不同条件下 1-2， 4- 二甲基 -5-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 硫基 苯基 -3-( 三 氟甲基 )-1H-1， 2， 4- 三唑的氧化 说 明 书 CN 102471290 B 9 7/8 页 10 0082 0083 表 2。
34、 ： 不同催化剂催化的 1-2， 4- 二甲基 -5-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 硫基 苯 基 -3-( 三氟甲基 )-1H-1， 2， 4- 三唑的氧化 0084 说 明 书 CN 102471290 B 10 8/8 页 11 0085 注 ： tBu ： 叔丁基， But ： 丁基， VO(acac)2： 氧化二乙酰丙酮合钒， Fe(acac) 3： 乙酰丙 酮铁 0086 实施例 2 ： 3-( 二氟甲基 )-1-2， 4- 二甲基 -5-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 亚硫酰基 苯 基 -1H-1， 2， 4- 三唑 0087 与实施例 1 相似， 由 3-( 二氟甲基 )-。
35、1-2， 4- 二甲基 -5-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 硫 基 苯基 -1H-1， 2， 4- 三唑制备 3-( 二氟甲基 )-1-2， 4- 二甲基 -5-(2， 2， 2- 三氟乙基 ) 亚硫酰基 苯基 -1H-1， 2， 4- 三唑。对映体过量值由在手性相 (Daicel Chiracel OJ-RH 150) 上的 HPLC 测定， 比值为 7.37 92.63。 0088 实施例 3 ： 1-5-(2， 2- 二氟乙基 ) 亚硫酰基 -2， 4- 二甲基苯基 -3-( 二氟甲 基 )-1H-1， 2， 4- 三唑 0089 与实施例 1 相似， 由 1-5-(2， 2- 二氟乙基 ) 硫基 -2， 4- 二甲基苯基 -3-( 二氟 甲基)-1H-1， 2， 4-三唑制备1-5-(2， 2-二氟乙基)亚硫酰基-2， 4-二甲基苯基-3-(二 氟甲基 )-1H-1， 2， 4- 三唑。对映体过量值由在手性相 (Daicel Chiracel OJ-RH 150) 上的 HPLC 测定， 比值为 19.97 80.03。 说 明 书 CN 102471290 B 11 。