1,4(NOsub2/sub),5三取代1,2,3三唑糖缀合物及其衍生物.pdf

摘要
申请专利号：	CN201610410469.1	申请日：	20160613
公开号：	CN106083959A	公开日：	20161109
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07H19/056,C07H1/00,A61P35/00	主分类号：	C07H19/056,C07H1/00,A61P35/00
申请人：	武汉工程大学
发明人：	陈云峰,张琪
地址：	430074 湖北省武汉市洪山区雄楚大街693号
优先权：	CN201610410469A
专利代理机构：	湖北武汉永嘉专利代理有限公司	代理人：	崔友明
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内容摘要

本发明涉及1,4(‑NO2),5‑三取代1,2,3‑三唑糖缀合物及其衍生物，其通式如式Ⅰ所示：其中R1为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。本发明具有以下优点：1、得到了一类新型的1,4,5‑三取代的1,2,3‑三唑糖缀合物，填补了糖缀合物研究的空白；2、本发明合成的化合物4位有硝基取代，丰富了功能化的1,2,3‑三唑糖化合物的种类，同时硝基作为良好的氮源，为后期得到含氮功能团的1,2,3‑三唑化合物提供依据和指导都具有重要意义；3、本发明将三唑和糖基进行对接，提高了三唑化合物的水溶剂，得到具有高效抗菌，抗病毒活性的1,2,3‑三唑糖缀合物，在医药方面具有良好的应用前景。

权利要求书

1.1,4(-NO),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物，其通式如式Ⅰ所示：其中R为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。 2.根据权利要求1所述的1,4(-NO),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物，其特征在于所述取代苯基为卤素、C-C的烷氧基、C-C的烷基、羟基、硝基、乙腈取代的苯基，且为邻、间、对位的单取代或多取代。 3.根据权利要求1所述的1,4(-NO),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物，其特征在于所述的1,4(-NO),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物为消旋体、R型异构体或S型异构体。 4.1,4(-NO),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物的衍生物，其通式如式Ⅱ～Ⅵ中任意一种所示：其中R为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型的1,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物，具体涉及1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物。

背景技术

1,2,3-三唑作为一类重要的杂环化合物，因其特殊的物化性质，如1,2,3-三唑环是酰胺键的电子等排体，对代谢性降解、氧化还原及在酸碱性条件下都有很好的稳定性，而且能够参与氢键作用等，这些性质使得三唑环有利于和生物分子靶标结合，同时提高分子的溶解性，因而在农业、医药、生命科学、材料科学、有机合成化学等领域都有广泛的应用，现已发现一些1,2,3-三唑在医药方面具有非常好的生物活性，因此1,2,3-三唑环作为构建生物活性的药物分子片段具有很大的药用潜力，设计合成新型1,2,3-三唑化合物是药物化学研究的热点。

糖是生命体中不可缺少的能量来源，其分解代谢产物可为人体内合成某些氨基酸、脂肪、蛋白质以及胆固醇等物质提供原料。同时由于糖类化合物的结构特点以及良好的生物相容性，现已被广泛应用于药物化学的研究。

因糖类化合物大多为羟基化合物，水溶性较好，若将其与生物活性较好的杂环化合物结合，可提高杂环化合物的水溶性，以便更好的被人体吸收，发挥最大药效。其次，由于糖类具有特殊的生理功能，通常可作为药物靶点，若将具有良好生物活性的杂环化合物与糖类化合物结合，可增强杂环化合物对某种病毒的靶向性。再次，含有糖基的杂环化合物可能对产生某些疾病的酶具有抑制作用。因此，如何连接糖类杂环化合物生成新型化合物在医药方面具有重要的研究价值。

目前1,2,3-三唑糖缀合物已报道具有生物活性，已发现部分的单环1,2,3-三唑化合物表现出很好的生物活性，如已经商品化的β-内酰胺抗生素--他唑巴坦，发现其比不同的β-内酰胺抗生素具有更强的抗耐药性，同时其对于一些特殊的细菌感染具有很强的活性受到重要的应用。

同时由于糖类化合物的结构特点以及良好的生物相容性，现已被广泛应用于药物化学的研究，如已经发现了许多基于单糖的化合物具有抗肿瘤，抗病毒的生物活性，如下述结构式所示，卡培他滨现为重要的治疗乳腺癌的药物，吉西他滨为治疗肺癌的一线药物，阿糖胞苷为治疗白血病的重要药物，这些化合物分子中，都有糖的骨架片段，糖骨架的引入，对于非糖片段的嘧啶杂环生物活性具有重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是在于提出一类新型1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物，进一步完善了1,2,3-三唑糖缀合物的研究，有望得到高效的抗菌，抗病毒的化合物，在医药方面具有非常好的应用前景。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物，其通式如式Ⅰ所示：

其中R1为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。

按上述方案，所述取代苯基为卤素、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷基、羟基、硝基、乙腈取代的苯基，且为邻、间、对位的单取代或多取代。

按上述方案，所述1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物为消旋体、R型异构体或S型异构体。

本发明所述的化合物其衍生物，包括对4-位硝基的还原得到的化合物，如化合物通式Ⅱ；对D-核糖部分异丙叉基和甲氧基的的水解得到的化合物，如化合物通式Ⅲ和Ⅳ；以及以上述化合物作为中间体通过还原硝基得到氨基部分连接得到的化合物，如化合物通式Ⅴ和Ⅵ。

其中R1为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。

按上述方案，所述取代苯基为卤素、C1-C6的烷氧基、C1-C6的烷基、羟基、硝基、乙腈取代的苯基，且为邻、间、对位的单取代或多取代。

所述化合物的合成过程如下所示：

含有不同取代基的硝基烯烃化合物和糖基叠氮化合物在DMF溶剂中，用三氟甲烷磺酸铜作为催化剂(或者其它铜盐作为催化剂)，并加入4mL冰醋酸，在110℃的条件下反应，反应结束后，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，提取有机相，减压浓缩得到粗产品，然后用体积比1：2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体或固体。

稀硫酸作为溶剂，在80℃的条件下进行水解反应。反应结束后，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，提取有机相，减压浓缩得到粗产品，然后用体积比1：2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体或固体。

活性测试：对部分化合物进行了抗肿瘤活性测试，测试方法为MTT还原法，即首先在实验室中培养肿瘤细胞，然后将培养液配制成细胞悬液，接种在96孔板中。给药组加入含有不同浓度药物，对照组加入与药等体积的溶剂。轻度振荡后，用酶标仪测定光密度值。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，求药物对肿瘤细胞的抑制率。

本发明具有以下优点：

1、本发明通过有效的合成手段得到了一类新型的1,4,5-三取代的1,2,3-三唑糖缀合物，填补了糖缀合物研究的空白；

2、本发明合成的化合物4位有硝基取代，丰富了功能化的1,2,3-三唑糖化合物的种类，同时硝基作为良好的氮源，为后期得到含氮功能团的1,2,3-三唑化合物提供依据和指导都具有重要意义；

3、本发明将三唑和糖基进行对接，提高了三唑化合物的水溶剂，得到具有高效抗菌，抗病毒活性的1,2,3-三唑糖缀合物，在医药方面具有良好的应用前景。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。

实施例1：的合成

取黄色针状固体硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(150mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂，110℃下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1：2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体228mg，收率91％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.55–7.50(m,3H),7.37(d,J＝7.2Hz,2H),4.84(s,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,1H),4.41(m,J＝13.8,7.4Hz,1H),4.33(t,J＝7.2Hz,1H),4.27(t,J＝7.2Hz,1H),3.16(s,3H),1.33(s,3H),1.19(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ150.2,135.8,131.3,129.5,129.3,123.2,112.8,109.9,84.7,84.0,81.5,55.6,51.9,,26.2,24.7.ES-MS(m/z):375.1[M]+.

实施例2的合成

取黄色针状固体4-氯-硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(140mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂，110℃下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1：2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体198mg，收率88％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),4.93(s,1H),4.78(d,J＝6.0Hz,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,1H),4.49(m,1H),4.40(t,J＝7.2Hz,1H),4.35(t,J＝6.6Hz,1H),3.25(s,3H),1.42(s,3H),1.28(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ150.4,138.0,134.8,131.0,129.8,121.8,113.1,110.2,84.8,84.1,81.6,55.8,52.1,26.3,24.8.ES-MS(m/z):412.2[M]+.

实施例3的合成

取黄色粉末状固体4-甲基-硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(145mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂，110℃下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体216mg，收率90％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),4.93(s,1H),4.77(d,J＝6.0Hz,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.48(m,1H),4.39(m,1H),4.34(t,J＝7.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.48(s,3H),1.42(s,3H),1.28(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ153.7,141.8,131.0,130.1,129.4,120.2,113.0,110.1,84.9,84.1,81.6,55.7,51.9,26.3,24.8,21.6.ES-MS(m/z):394.6[M]+.

实施例4的合成

取黄色固体4-甲氧基-硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(142mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂，110℃下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1：2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体202mg，收率89％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.38(d,J＝9.0Hz,2H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),4.93(s,1H),4.78(d,J＝6.0Hz,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,1H),4.47(d,J＝7.8Hz,1H),4.42–4.38(m,1H),4.36(d,J＝7.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.27(s,3H),1.42(s,3H),1.28(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ161.7,150.2,135.8,131.1,114.8,114.8,112.9,110.0,84.8,84.1,81.6,55.6,55.5,51.8,26.3,24.8.ES-MS(m/z):408.1[M]+.

实施例5的合成

取黄棕色固体2-羟基-硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(150mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂，110℃下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1：2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体200mg，收率85％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46(m,1H),7.27(s,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.93(s,1H),4.80(d,J＝6.0Hz,1H),4.59(d,J＝6.0Hz,1H),4.50–4.39(m,3H),3.25(s,3H),1.94(s,1H),1.41(s,3H),1.27(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ154.0,150.8,133.2,131.1,121.2,116.9,113.0,110.5,110.1,84.7,81.7,55.5,52.2,29.7,26.3,24.8.ES-MS(m/z):394.8[M]+.

实施例6的合成

取黄棕色固体3-硝基-硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(150mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂，110℃下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1：2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体191mg，收率88％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.52–8.47(m,1H),8.39–8.35(m,1H),7.84–7.82(m,2H),4.92(s,1H),4.79(m,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,1H),4.53–4.48(m,1H),4.41(m,1H),4.36(m,1H),3.24(s,3H),1.42(s,3H),1.29(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.5,135.8,133.5,130.6,126.1,125.3,124.9,113.3,110.3,84.6,84.2,81.5,55.9,52.3,26.3,24.8.ES-MS(m/z):423.1[M]+.

实施例7的合成

取黄色固体2-硝基乙烯-呋喃(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(150mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂，110℃下反应，TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1：2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到黄色固体200mg，收率92％,m.p.:78-80℃.1H NMR(600MHz,CDCl3)7.64(d,J＝3.6Hz,1H),6.74(m,1H),5.01(s,1H),4.88–4.83(m,3H),4.70(d,J＝6.0Hz,1H),4.53(t,J＝7.2Hz,1H),3.38(s,3H),1.43(s,3H),1.30(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ148.4,146.0,137.3,125.9,119.4,112.8,110.1,85.0,84.3,81.5,55.6,54.2,26.2,24.7.ES-MS(m/z):366.33[M]+。

实施例8的合成

取黄色固体2,4-二氯硝基乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(150mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂，110℃下反应，反应完成后，萃取，浓缩，硅胶柱层析分离得到黄色油状液体185mg，收率92％,1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(s,1H),4.87(d,J＝5.8Hz,1H),4.79(t,J＝7.2Hz,1H),4.71(d,J＝ 6.0Hz,1H),4.62(m,2H),3.41(s,3H),1.47(s,3H),1.31(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ150.4,138.0,134.8,131.0,129.8,121.8,113.1,110.2,84.8,84.1,81.6,55.8,52.1,26.3,24.8.ES-MS(m/z):444.25[M]+.

实施例9的合成

取实施例1中合成得到的化合物(100mg)作为反应原料，在80℃的条件下，于稀硫酸溶液中反应12h，采取乙酸乙酯萃取，柱层析等操作，得到白色固体76mg，收率90％，m.p.：159-160℃,

1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.83(d,J＝7.2Hz,2H),7.46(t,J＝7.8Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.64(m,1H),4.50(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.07(m,1H),3.69(d,J＝4.8Hz,1H).13C NMR(150MHz,DMSO)δ150.3,131.8,130.6,129.5,128.9,126.0,102.5,80.3,75.6,72.6,59.2.ES-MS(m/z):344.26[M+Na+].

实施例10的合成

取实施例1中得到的化合物100mg作为反应原料，加入少量Pd/C作为还原剂，甲醇作为溶剂，45℃条件下回流反应4h，反应结束后，过滤萃取，旋干，得到油状液体74mg，收率87％。

1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝7.2Hz,2H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),6.27(s,2H),5.03(s,1H),4.86(d,J＝6.0Hz,1H),4.78(t,J＝7.2Hz,1H),4.71(d,J＝6.0Hz,1H),4.64-4.56(m,2H),3.41(s,3H),1.47(s,3H),1.31(s,3H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ150.9,131.3,130.3,128.8,128.4,125.9,112.6,109.7,85.2,84.9,81.9,57.3,55.2,26.3,25.0.HRMS(ESI):calcd.(M+Na+)354.14341,found 354.14243.ES-MS(m/z):345.4[M]+.

实施例11

活性测试：将实验室培育的肿瘤细胞MCF-7(乳腺癌细胞)培养在培养基中，于37℃，5％CO2培养箱中传代培养。然后将培养液配制成细胞悬液，接种在96孔板中，37℃培养24小时。给药组加入含有不同浓度药物，每给药组设3个剂量组，分别为20μM，10μM，5μM， 1μM每组设三个平行孔，每孔加药100μL。对照组加入与药等体积的溶剂。置于37℃，5％CO2温箱中培养，4天后弃去培养液，每孔加入200μL 0.2％MTT溶液。37℃孵育4小时，弃去上清液，每孔加入DMSO 150μL溶解Formazan颗粒，轻度振荡后，用酶标仪测定光密度值。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，求药物对肿瘤细胞的抑制率，以下两个化合物对肿瘤细胞的抑制率较高。

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610410469.1 (22)申请日 2016.06.13 (71)申请人武汉工程大学地址 430074 湖北省武汉市洪山区雄楚大街693号 (72)发明人陈云峰张琪 (74)专利代理机构湖北武汉永嘉专利代理有限公司 42102 代理人崔友明 (51)Int.Cl. C07H 19/056(2006.01) C07H 1/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (54)发明名称 1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物。

2、及其衍生物 (57)摘要本发明涉及1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物，其通式如式所示：其中 R1为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。本发明具有以下优点： 1、得到了一类新型的1,4,5-三取代的1,2,3-三唑糖缀合物，填补了糖缀合物研究的空白； 2、本发明合成的化合物4位有硝基取代，丰富了功能化的1,2, 3-三唑糖化合物的种类，同时硝基作为良好的氮源，为后期得到含氮功能团的1,2,3-三唑化合物提供依据和指导都具有重要意义； 3、本发明将三唑和糖基进行对接，提高了三唑化合物的水溶剂，。

3、得到具有高效抗菌，抗病毒活性的1,2,3-三唑糖缀合物，在医药方面具有良好的应用前景。权利要求书1页说明书7页 CN 106083959 A 2016.11.09 CN 106083959 A 1.1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物，其通式如式所示：其中R1为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。 2.根据权利要求1所述的1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物，其特征在于所述取代苯基为卤素、 C1-C6的烷氧基、 C1-C6的烷基、羟基、硝基、乙腈取代的苯基，且为邻、间、对位的单取代或多取代。 3。

4、.根据权利要求1所述的1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物，其特征在于所述的 1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物为消旋体、 R型异构体或S型异构体。 4.1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物的衍生物，其通式如式中任意一种所示：其中R1为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。权利要求书 1/1 页 2 CN 106083959 A 2 1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物技术领域 0001 本发明涉及一类新型的1,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物，具体涉及1,4(-NO2)。

5、,5- 三取代1,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物。背景技术 0002 1,2,3-三唑作为一类重要的杂环化合物，因其特殊的物化性质，如1,2,3-三唑环是酰胺键的电子等排体，对代谢性降解、氧化还原及在酸碱性条件下都有很好的稳定性，而且能够参与氢键作用等，这些性质使得三唑环有利于和生物分子靶标结合，同时提高分子的溶解性，因而在农业、医药、生命科学、材料科学、有机合成化学等领域都有广泛的应用，现已发现一些1,2,3-三唑在医药方面具有非常好的生物活性，因此1,2,3-三唑环作为构建生物活性的药物分子片段具有很大的药用潜力，设计合成新型1,2,3-三唑化合物是。

6、药物化学研究的热点。 0003 糖是生命体中不可缺少的能量来源，其分解代谢产物可为人体内合成某些氨基酸、脂肪、蛋白质以及胆固醇等物质提供原料。同时由于糖类化合物的结构特点以及良好的生物相容性，现已被广泛应用于药物化学的研究。 0004 因糖类化合物大多为羟基化合物，水溶性较好，若将其与生物活性较好的杂环化合物结合，可提高杂环化合物的水溶性，以便更好的被人体吸收，发挥最大药效。其次，由于糖类具有特殊的生理功能，通常可作为药物靶点，若将具有良好生物活性的杂环化合物与糖类化合物结合，可增强杂环化合物对某种病毒的靶向性。再次，含有糖基的杂环化合物可能对产。

7、生某些疾病的酶具有抑制作用。因此，如何连接糖类杂环化合物生成新型化合物在医药方面具有重要的研究价值。 0005 目前1,2,3-三唑糖缀合物已报道具有生物活性，已发现部分的单环1,2,3-三唑化合物表现出很好的生物活性，如已经商品化的 -内酰胺抗生素-他唑巴坦，发现其比不同的 -内酰胺抗生素具有更强的抗耐药性，同时其对于一些特殊的细菌感染具有很强的活性受到重要的应用。 0006 0007 同时由于糖类化合物的结构特点以及良好的生物相容性，现已被广泛应用于药物化学的研究，如已经发现了许多基于单糖的化合物具有抗肿瘤，抗病毒的生物活性，如下述结构式所示，卡培他滨现为。

8、重要的治疗乳腺癌的药物，吉西他滨为治疗肺癌的一线药物，阿糖胞苷为治疗白血病的重要药物，这些化合物分子中，都有糖的骨架片段，糖骨架的引入，对于非糖片段的嘧啶杂环生物活性具有重要的意义。说明书 1/7 页 3 CN 106083959 A 3 0008 发明内容 0009 本发明的主要目的是在于提出一类新型1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物及其衍生物，进一步完善了1,2,3-三唑糖缀合物的研究，有望得到高效的抗菌，抗病毒的化合物，在医药方面具有非常好的应用前景。 0010 本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是： 1,4(-NO2),5-三取代1,。

9、2,3-三唑糖缀合物，其通式如式所示： 0011 0012 其中R1为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。 0013 按上述方案，所述取代苯基为卤素、 C1-C6的烷氧基、 C1-C6的烷基、羟基、硝基、乙腈取代的苯基，且为邻、间、对位的单取代或多取代。 0014 按上述方案，所述1,4(-NO2),5-三取代1,2,3-三唑糖缀合物为消旋体、 R型异构体或S型异构体。 0015 本发明所述的化合物其衍生物，包括对4-位硝基的还原得到的化合物，如化合物通式；对D-核糖部分异丙叉基和甲氧基的的水解得到的化合物，如化合物通式和；以。

10、及以上述化合物作为中间体通过还原硝基得到氨基部分连接得到的化合物，如化合物通式和。 0016 0017 其中R1为苯基、取代苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吲哚基或苯乙烯基。 0018 按上述方案，所述取代苯基为卤素、 C1-C6的烷氧基、 C1-C6的烷基、羟基、硝基、乙腈取代的苯基，且为邻、间、对位的单取代或多取代。 0019 所述化合物的合成过程如下所示：说明书 2/7 页 4 CN 106083959 A 4 0020 0021 含有不同取代基的硝基烯烃化合物和糖基叠氮化合物在DMF溶剂中，用三氟甲烷磺酸铜作为催化剂(或者其它铜盐作为催化剂)，并加入。

11、4mL冰醋酸，在110的条件下反应，反应结束后，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，提取有机相，减压浓缩得到粗产品，然后用体积比1： 2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体或固体。 0022 0023 稀硫酸作为溶剂，在80的条件下进行水解反应。反应结束后，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，提取有机相，减压浓缩得到粗产品，然后用体积比1： 2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体或固体。 0024 活性测试：对部分化合物进行了抗肿瘤活性测试，测试方法为MTT还原法，即首先在实验室中培养肿瘤细胞，然后将培养液。

12、配制成细胞悬液，接种在96孔板中。给药组加入含有不同浓度药物，对照组加入与药等体积的溶剂。轻度振荡后，用酶标仪测定光密度值。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，求药物对肿瘤细胞的抑制率。 0025 本发明具有以下优点： 0026 1、本发明通过有效的合成手段得到了一类新型的1,4,5-三取代的1,2,3-三唑糖缀合物，填补了糖缀合物研究的空白； 0027 2、本发明合成的化合物4位有硝基取代，丰富了功能化的1,2,3-三唑糖化合物的种类，同时硝基作为良好的氮源，为后期得到含氮功能团的1,2,3-三唑化合物提供依据和指导都具有重要意义； 0028 3、本发明将。

13、三唑和糖基进行对接，提高了三唑化合物的水溶剂，得到具有高效抗菌，抗病毒活性的1,2,3-三唑糖缀合物，在医药方面具有良好的应用前景。具体实施方式 0029 为了更好的理解本发明，下面以具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不局限于这些实施例。 0030实施例1：的合成 0031 取黄色针状固体硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(150mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂， 110下反应， TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后。

14、，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1： 2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析说明书 3/7 页 5 CN 106083959 A 5 分离得到淡黄色油状液体228mg，收率91. 1HNMR(600MHz,CDCl3) 7.557.50(m,3H),7.37 (d,J7.2Hz,2H),4.84(s,1H),4.68(d,J6.0Hz,1H),4.51(d,J6.0Hz,1H),4.41(m,。

15、J 13.8,7.4Hz,1H),4.33(t,J7.2Hz,1H),4.27(t,J7.2Hz,1H),3.16(s,3H),1.33(s,3H), 1.19(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3) 150.2,135.8,131.3,129.5,129.3,123.2,112.8, 109.9,84.7,84.0,81.5,55.6,51.9,26.2,24.7.ES-MS(m/z):375.1M+. 0032实施例2的合成 0033 取黄色针状固体4-氯-硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mLDMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚。

16、丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(140mg)，冰醋酸 4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂， 110下反应， TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1： 2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体198mg，收率88, 1HNMR(600MHz,CDCl3) 7.59(d,J 7.8Hz,2H),7.43(d,J7.8Hz,2H。

17、),4.93(s,1H),4.78(d,J6.0Hz,1H),4.61(d,J6.0Hz, 1H),4.49(m,1H),4.40(t,J7.2Hz,1H),4.35(t,J6.6Hz,1H),3.25(s,3H),1.42(s,3H), 1.28(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3) 150.4,138.0,134.8,131.0,129.8,121.8,113.1, 110.2,84.8,84.1,81.6,55.8,52.1,26.3,24.8.ES-MS(m/z):412.2M+. 0034实施例3的合成 0035 取黄色粉末状固体4-甲基-硝基苯乙烯(100mg)加入。

18、50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mLDMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(145mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂， 110下反应， TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1:2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体216mg，收率90, 1HNMR(600M。

19、Hz,CDCl3) 7.39(d,J 7.8Hz,2H),7.32(d,J8.4Hz,2H),4.93(s,1H),4.77(d,J6.0Hz,1H),4.60(d,J6.0Hz, 1H),4.48(m,1H),4.39(m,1H),4.34(t,J7.2Hz,1H),3.26(s,3H),2.48(s,3H),1.42(s, 3H),1.28(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3) 153.7,141.8,131.0,130.1,129.4,120.2, 113.0,110.1,84.9,84.1,81.6,55.7,51.9,26.3,24.8,21.6.ES-MS(m/z)。

20、:394.6M+. 0036实施例4的合成说明书 4/7 页 6 CN 106083959 A 6 0037 取黄色固体4-甲氧基-硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mLDMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(142mg)，冰醋酸 4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂， 110下反应， TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去。

21、乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1： 2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体202mg，收率89, 1HNMR(600MHz,CDCl3) 7.38(d,J 9.0Hz,2H),7.09(d,J9.0Hz,2H),4.93(s,1H),4.78(d,J6.0Hz,1H),4.61(d,J6.0Hz, 1H),4.47(d,J7.8Hz,1H),4.424.38(m,1H),4.36(d,J7.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.27 (s,3H),1.42(s,3H),1.28(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3) 161.7,。

22、150.2,135.8,131.1, 114.8,114.8,112.9,110.0,84.8,84.1,81.6,55.6,55.5,51.8,26.3,24.8.ES-MS(m/z): 408.1M+. 0038实施例5的合成 0039 取黄棕色固体2-羟基-硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mLDMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(150mg)，冰醋酸 4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂， 110下反应， TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸。

23、乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1： 2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体200mg，收率85, 1HNMR(600MHz,CDCl3) 7.46(m,1H), 7.27(s,1H),7.10(t,J7.8Hz,1H),7.02(d,J8.4Hz,1H),4.93(s,1H),4.80(d,J 6.0Hz,1H),4.59(d,J6.0Hz,1H),4.504.39(m,3H),3.25(s,3H),1.94(s,1H。

24、),1.41(s, 3H),1.27(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3) 154.0,150.8,133.2,131.1,121.2,116.9, 113.0,110.5,110.1,84.7,81.7,55.5,52.2,29.7,26.3,24.8.ES-MS(m/z):394.8M+. 0040实施例6的合成 0041 取黄棕色固体3-硝基-硝基苯乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10mLDMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(150mg)，冰醋酸 4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂， 110下反应，。

25、TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1： 2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到淡黄色油状液体191mg，收率88, 1HNMR(600MHz,CDCl3) 8.528.47 (m,1H),8.398.35(m,1H),7.847.82(m,2H),4.92(s,1H),4.79(m,1H),4.58(d,J6.0Hz, 1H),4.53。

26、4.48(m,1H),4.41(m,1H),4.36(m,1H),3.24(s,3H),1.42(s,3H),1.29(s,3H). 13C 说明书 5/7 页 7 CN 106083959 A 7 NMR(150MHz,CDCl3) 148.5,135.8,133.5,130.6,126.1,125.3,124.9,113.3,110.3,84.6, 84.2,81.5,55.9,52.3,26.3,24.8.ES-MS(m/z):423.1M+. 0042实施例7的合成 0043 取黄色固体2-硝基乙烯-呋喃(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入10mL DMF溶剂，再加。

27、入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(150mg)，冰醋酸4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂， 110下反应， TLC点板监测反应过程，在紫外灯下观察到反应完全后，将反应瓶从油浴锅中提起，冷却到室温，用乙酸乙酯/水体系进行萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，将乙酸乙酯层转移到250mL锥形瓶中，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去乙酸乙酯溶液，得到粗产品，最后以体积比1： 2的乙酸乙酯/石油醚溶液作为洗脱剂，硅胶柱层析分离得到黄色固体200mg，收率92,m.p.:78-80.1HNMR(600MHz,CDCl3)7.64(d,J 3.6Hz,。

28、1H),6.74(m,1H),5.01(s,1H),4.884.83(m,3H),4.70(d,J6.0Hz,1H),4.53(t,J 7.2Hz,1H),3.38(s,3H),1.43(s,3H),1.30(s,3H).13CNMR(150MHz,CDCl3) 148.4, 146.0,137.3,125.9,119.4,112.8,110.1,85.0,84.3,81.5,55.6,54.2,26.2,24.7.ES-MS (m/z):366.33M+。 0044 0045实施例8的合成 0046 取黄色固体2,4-二氯硝基乙烯(100mg)加入50mL圆底烧瓶中，然后往其中加入 10m。

29、LDMF溶剂，再加入1-甲基-2,3-O-异亚丙基-5-叠氮基-D-呋喃核糖(150mg)，冰醋酸 4mL，硫酸铜(5mg)作为催化剂， 110下反应，反应完成后，萃取，浓缩，硅胶柱层析分离得到黄色油状液体185mg，收率92,1HNMR(600MHz,CDCl3) 7.83(d,J8.4Hz,1H),7.48(s, 1H),7.30(d,J8.4Hz,1H),5.03(s,1H),4.87(d,J5.8Hz,1H),4.79(t,J7.2Hz,1H), 4.71(d,J6.0Hz,1H),4.62(m,2H),3.41(s,3H),1.47(s,3H),1.31(s,3H)。

30、.13CNMR (150MHz,CDCl3) 150.4,138.0,134.8,131.0,129.8,121.8,113.1,110.2,84.8,84.1, 81.6,55.8,52.1,26.3,24.8.ES-MS(m/z):444.25M+. 0047实施例9的合成 0048 取实施例1中合成得到的化合物(100mg)作为反应原料，在80的条件下，于稀硫酸溶液中反应12h，采取乙酸乙酯萃取，柱层析等操作，得到白色固体76mg，收率90， m.p.： 159-160, 0049 1HNMR(600MHz,DMSO) 7.83(d,J7.2Hz,2H),7.46(t,J7。

31、.8Hz,2H),7.37(t,J 7.2Hz,1H),4.94(s,1H),4.64(m,1H),4.50(m,1H),4.26-4.20(m,1H),4.07(m,1H),3.69 (d,J4.8Hz,1H).13CNMR(150MHz,DMSO) 150.3,131.8,130.6,129.5,128.9,126.0, 说明书 6/7 页 8 CN 106083959 A 8 102.5,80.3,75.6,72.6,59.2.ES-MS(m/z):344.26M+Na+. 0050实施例10的合成 0051 取实施例1中得到的化合物100mg作为反应原料，加入少量Pd/C作为还原剂，。

32、甲醇作为溶剂， 45条件下回流反应4h，反应结束后，过滤萃取，旋干，得到油状液体74mg，收率 87。 0052 1HNMR(600MHz,CDCl3) 7.78(d,J7.2Hz,2H),7.43(t,J7.8Hz,2H),7.35(t,J 7.8Hz,1H),6.27(s,2H),5.03(s,1H),4.86(d,J6.0Hz,1H),4.78(t,J7.2Hz,1H), 4.71(d,J6.0Hz,1H),4.64-4.56(m,2H),3.41(s,3H),1.47(s,3H),1.31(s,3H).13CNMR (150MHz,CDCl3) 150.9,131.3,1。

33、30.3,128.8,128.4,125.9,112.6,109.7,85.2,84.9, 81.9,57.3,55.2,26.3,25.0.HRMS(ESI):calcd. (M+Na+)354.14341,found354.14243.ES- MS(m/z):345.4M+. 0053 实施例11 0054 活性测试：将实验室培育的肿瘤细胞MCF-7(乳腺癌细胞)培养在培养基中，于37 ， 5CO2培养箱中传代培养。然后将培养液配制成细胞悬液，接种在96孔板中， 37培养 24小时。给药组加入含有不同浓度药物，每给药组设3个剂量组，分别为20 M， 10 M， 5 M， 1 M每组设三个平行孔，每孔加药100 L。对照组加入与药等体积的溶剂。置于37， 5CO2温箱中培养， 4天后弃去培养液，每孔加入200 L0.2MTT溶液。 37孵育4小时，弃去上清液，每孔加入DMSO150 L溶解Formazan颗粒，轻度振荡后，用酶标仪测定光密度值。以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，求药物对肿瘤细胞的抑制率，以下两个化合物对肿瘤细胞的抑制率较高。 0055 说明书 7/7 页 9 CN 106083959 A 9 。

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