氰基苯基衍生物 技术领域
本发明涉及可用作医药(尤其是抗雄激素药)的新颖的氰基苯基衍生物及其盐和医药组合物。
背景技术
作为类固醇激素之一的雄激素由睾丸和肾上腺皮质分泌，引起男性荷尔蒙作用。雄激素被吸收入目标细胞内，作用于雄激素受体，与雄激素结合的该受体形成二聚物。然后，该二聚物结合在DNA上的雄激素效应元件上，促进m-RNA的合成，诱导起雄激素作用的蛋白质，由此在生物体内产生各种作用(Prostate Suppl.,6,1996,45-51,Trends in Endocrinology and Metabolism,1998,9(8),317-324)。
雄激素为促进因素的疾患的例子有前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、秃顶症、痤疮、皮脂溢等。因此，抗雄激素药被用于这些雄激素参与的疾患的治疗。
已知的目前在临床上使用的抗雄激素药有具有与底物类似的类固醇骨架的化合物和具有非类固醇骨架的化合物。前者中，已知的有乙酸氯地孕酮等，这些化合物由于与结构类似的其他类固醇的作用分离不充分，已知其会引起血中荷尔蒙水平的变动，产生性欲下降等严重副作用(Jpn.J.Clin.Oncol.,1993,23(3),178-185)。
另一方面，已知的具有非类固醇骨架的化合物有氟他胺(日本特许公开公报1974年第81332号)、比卡他胺(bicalutamide)(GB 8221421,WO 95/19770)等酰苯胺衍生物，但这些化合物地抗雄激素作用不充分。因此，在前列腺癌的治疗中，一般与LH-RH激动剂合用(日本临床，1998,56(8),2124-2128)。
作为具有哌嗪基氰基苯基骨架的化合物，WO95/25443公开了具有缩宫素和加压素受体拮抗作用的物质，WO96/02525公开了加压5HT受体拮抗作用的物质，DE4234295公开了细胞间相互作用抑制剂，WO97/2245公开了制造细胞粘合抑制剂的中间体，WO98/00402和WO98/21648公开了具有抗癌作用的物质，但对于抗雄激素作用，则没有任何公开或提示。
发明的公开
本发明的目的在于提供一种具有强效抗雄激素作用的新颖的氰基苯基衍生物及其盐。本发明还提供含有这些衍生物及其盐的医药。
本发明者为解决现有的抗雄激素药所存在的上述问题进行了深入的研究，结果意外地发现，具有取代的氨基甲酰基或取代的氨磺酰基的新颖的氰基苯基衍生物具有强效的抗雄激素作用，并具有良好的经口活性，由此完成了本发明。
即，本发明涉及下述通式(Ⅰ)表示的氰基苯基衍生物或其盐。式中，
R：氰基或硝基，
R1：氢原子、卤原子、氰基、卤代低级烷基、硝基、羧基、低级烷基、R6-A-、R7-S(O)p-、低级烷基-C(=O)-或低级烷基-O-C(=O)-，
R2、R3、R4：相同或不同，表示氢原子、低级烷基、可被1或2个低级烷基取代的氨基甲酰基、低级烷基-C(=O)-或低级烷基-O-C(=O)-,R2、R3与环上的任意碳原子结合，
R5：低级烷基、芳基低级烷基-O-、羧基、低级烷基-O-C(=O)-、可被1或2个低级烷基取代的酰氨基，或可具有取代基的芳基、杂环或环烷基，或N(R13)R14-低级烷基-O-，
但当m=1时，R4和R5成一体，可以形成可具有其他杂原子的5或6元杂环，
R6：卤代低级烷基、芳基、或N(R9)R10、OH或可被低级烷基-O-取代的低级烷基，
R7：低级烷基、芳基、或N(R11)R12-，
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14：氢、低级烷基或芳基，
但R6与R8,R9与R10，或R13与R14分别成一体，可以形成具有其他杂原子和取代基的含氮环烷基，
k或n：1、2或3，
m：0或1，
p：0、1或2，
A：氧原子或NR8，
X：-C(=O)-、-C(=S)-或-S(O)2-，
Y：键、低级亚烷基、-C(=O)-或-S(O)2-，
但当R5为低级烷基时，Y表示低级亚烷基以外的基团。
Z1或Z2：相同或不同，表示CH或氮原子，
但当R1为氢原子时，R2、R3中的至少一个表示低级烷基。
较好的是，在权利要求1所述的氰基苯基衍生物或其盐中，R为氰基；
在权利要求1所述的氰基苯基衍生物或其盐中，R1表示卤原子、氰基、卤代低级烷基、硝基或低级烷基-O-；R2、R3中的至少一个表示低级烷基；R4表示氢原子、低级烷基；R5表示可具有取代基的芳基、杂环或环烷基；k为2,n为1；m为1，X表示-C(=O)-；Y表示键，Z1或Z2均表示CH；
更好的是，在权利要求1或2所述的氰基苯基衍生物中，R5的可具有取代基的芳基、杂环或环烷基中的取代基选自卤原子、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷基-O-、低级烷基-S-、低级烷基-S(O)-、低级烷基-S(O)2-、可被1或2个低级烷基取代的氨磺酰基、卤代低级烷基-O-、氰基、硝基、氧代(=O)、低级烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、可被1或2个低级烷基或低级烷基-C(=O)-或低级烷基-O-C(=O)-取代的氨基、芳基-O-、氨基-O-、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、羧基、低级烷基-O-C(=O)-、杂环或羟基；
最好是选自(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-N-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-(6-三氟甲基-3-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺；(2R,5S)-N-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺的化合物或其盐；
此外，本发明的目的还在于提供以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或其盐为有效成分的药学组合物。
较好的是，上述药学组合物是以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或其盐为有效成分的抗雄激素药。
更好的是，上述药学组合物是以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或药用盐为有效成分的治疗以雄激素为促进因素的疾患的药物，所述雄激素为促进因素的疾患是指前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、秃顶症、痤疮、皮脂溢。
上述药学组合物最好是以通式(Ⅰ)的氰基苯基衍生物或药用盐为有效成分的治疗前列腺癌、前列腺肥大症的药学组合物。
下面对通式(Ⅰ)表示的化合物作进一步的说明，具体如下。
在本说明书的通式的定义中，除非另有说明，“低级”一词是指1-6个碳原子的直链或支链碳链。
R2或R3与含有2个氮原子的饱和环上的任意的相同或不同的碳原子结合。
可具有取代基的芳基、杂环或环烷基的取代基选自卤原子、卤代低级烷基、低级烷基、低级烷基-O-、低级烷基-S-、低级烷基-S(=O)-、低级烷基-S(O)2-、可被1或2个低级烷基取代的氨磺酰基、卤代低级烷基-O-、氰基、硝基、氧代(=O)、低级烷基-C(=O)-、芳基-C(=O)-、可被1或2个低级烷基或低级烷基-C(=O)-或低级烷基-O-C(=O)-取代的氨基、芳基-O-、氨基-O-、可被低级烷基取代的氨基甲酰基、羧基、低级烷基-O-C(=O)-、可具有取代基的杂环或羟基的基团。
“低级烷基”以直链或支链的1-6个碳原子的低级烷基为佳，其例子有甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
可具有取代基的低级烷基-O-中的取代基的例子有芳基等取代基。
“低级亚烷基”以直链或支链的1-6个碳原子的低级亚烷基为佳，其例子有亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等，优选1-3个碳原子的亚烷基。
“芳基”以6-12个碳原子的芳香族烃基为佳，其例子有苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基等。其中，优选6-10个碳原子的芳香族烃基。
“卤原子”的例子有氟、氯、溴、或碘原子等。
“卤代低级烷基”中的低级烷基以上述C1-6烷基为佳，卤代C1-6烷基的例子有氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基等，优选三氟甲基。
“环烷基”以3-10个碳原子的3-8元脂环状烃基为佳，其例子有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
“杂环”是指含有1-4个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5或6元杂芳基或饱和杂环、或与苯环、其他杂环缩合的二环系杂芳基，所述杂芳基的例子有吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑、噻吩、噻喃、呋喃、吡喃、二氧杂环戊烷、噻唑、异噻唑、噻二唑、噻嗪、噁唑、异噁唑、噁二唑、呋咱、二噁唑、噁嗪、噁二嗪、二噁嗪等，饱和杂环的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基等，缩合的杂芳基的例子有吲哚、异吲哚、吲唑、喹啉、喹唑啉、喹喔啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并呋咱、咪唑并吡啶、咪唑并吡嗪、吡啶并吡啶、酞嗪、萘啶、吲哚嗪、嘌呤、喹啉、噌啉、异噌啉、异香豆素、色满等。优选吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃等含有1-2个选自氮原子、氧原子或硫原子的5或6元杂芳基。
“当m=1时，R4和R5成一体，可以形成可具有其他杂原子的5或6元杂环”是指除了R4结合的氮原子之外还含有1-3个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5或6元杂芳基或饱和杂环，可具有氧代等取代基。具体地说，该杂芳基的例子有吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三唑等，饱和杂环的例子有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氮杂(1,4-diazepan)、1-氧化-硫代吗啉、1,1-二氧化-硫代吗啉、1,4-氧氮杂(1,4-oxazepan)基团等。以除了R4结合的氮原子之外还含有1个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子的5或6元饱和杂环为佳，尤以硫代吗啉基为佳。
“R6与R8,R9与R10，或R13与R14分别成一体，可以形成具有其他杂原子和取代基的含氮环烷基”是指除了R6与R8,R9与R10，或R13与R14结合的氮原子之外还可含有1个选自氮原子、氧原子或硫原子的其他杂原子的5或6元饱和杂环，该饱和杂环可含有1-2个氧代、低级烷基、芳基等取代基。优选吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基。
本发明的具有叔胺或硫醚的化合物中的氮原子或硫原子可通过适当的氧化步骤而氧化，本发明还包括这些氧化的衍生物。
本发明的化合物(Ⅰ)存在由酰胺键而产生的几何异构体。根据取代基的种类，有时还具有1个至多个碳、硫等不对称中心、轴不对称，由此，存在R型、S型等光学异构体、消旋体、非对映体等。此外，根据取代基的种类，因双键而存在Z构型、E构型等，还存在由环己烷等而产生的顺式、反式等几何异构体。本发明包括这些异构体的混合物以及分离出来的单个物。
本发明的化合物可形成盐。具体地说，可与无机酸或有机酸形成酸加合盐、或与无机或有机碱形成盐，所述盐最好是药用盐。这些盐例如可以是与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸或磷酸等无机酸、或甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、构橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸等有机酸、或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸的加合盐，以及与钠、钾、镁、钙、铝、锂等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱、赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐。还可以是季铵盐。季铵盐的具体例子有低级烷基卤化物、低级烷基三氟甲磺酸盐、低级烷基甲苯磺酸盐或苄基卤化物等，优选甲基碘化物或苄基氯化物等。
此外，本发明化合物可形成水合物、与乙醇等的溶剂化物和多晶形物。制造方法第一制造方法
或其反应性衍生物(式中符号的定义同上)
本制造方法是将通式(Ⅱ)表示的取代的胺或其盐与通式(Ⅲ)表示的化合物或其反应性衍生物反应，在具有保护基时除去保护基，由此制造本发明的化合物(Ⅰ)的方法。
化合物(Ⅲ)的反应性衍生物的例子有羧酸的甲酯、乙酯、异丁酯、叔丁酯等通常的酯、以及对硝基苯酯等苯酯，酰氯、酰溴等酰卤，酰基叠氮，2,4-二硝基苯酚等酚类化合物，与1-羟基丁二酰亚胺、1-羟基苯并三唑(HOBt)等N-羟基胺类化合物等反应而得到的活性酯，其对称型酸酐，与烷基碳酸卤化物等卤代羧酸烷基酯、新戊酰卤等反应而得到的有机酸类混合酸酐，由三苯膦等有机磷化合物与N-溴丁二酰亚胺等活化剂的组合而得到的磷酸类混合酸酐等混合酸酐，磺酰氯、异氰酸酯。
此外，在使羧酸以游离型反应时，或者不加分离而使活性酯反应时等，使用二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑、二苯氧基磷酰叠氮、二乙基磷酰基化氰、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)等缩合剂较适宜。
在本发明中，尤以酰氯法、在与活性酯化剂的共存下反应的方法、与异氰酸酯和硫代异氰酸酯的缩合反应较有利。
异氰酸酯可由羧酸、酰胺、酰基肼等羧酸衍生物通过已知的重排反应而合成。由羧酸转化成异氰酸酯时，以先转化成酰氯、混合酸酐等，然后与叠氮化钠等反应，得到酰基叠氮，接着，通过加热等转化成异氰酸酯的方法较有利。另外，此时，使用二苯氧基磷酰叠氮(DPPA)等，可一举转化成异氰酸酯。也可通过在羧酸和化合物(Ⅱ)的共存下使DPPA反应而得到化合物(Ⅰ)。另一方面，也可通过使对应的胺衍生物与光气或光气等价物反应而得到异氰酸酯。上述光气等价物的例子有光气二聚物、三光气、羰基二咪唑、焦碳酸二叔丁酯(DIBOC)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(DMAP)的组合等。此外，硫代异氰酸酯也可通过利用硫光气、硫代羰基二咪唑等的公知反应而合成。
先将对应的胺衍生物衍生成以碳酸苯酯为代表的具有离去基团的活性中间体后再与化合物(Ⅱ)反应，也可得到化合物(Ⅰ)。
反应视所用的反应性衍生物、缩合剂等而异，但通常在卤代烃(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(如乙醚、四氢呋喃等)、酯(如乙酸乙酯等)、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑烷酮等反应惰性的有机溶剂中通过反应性衍生物于冷却下、冷却下至室温、或室温至加热下进行。
反应时，有时使用过量的取代胺(Ⅱ)，或者在N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)等碱的存在下反应对于反应顺利进行较有利。也可使用吡啶等作为溶剂。
此时，分子内存在的氧原子、硫原子、氮原子等有时最好与保护基结合，这样的保护基的例子有Greene和Wuts著的“Protective Groups in Organic Synthesis”第2版中记载的保护基等，它们可根据反应条件而分别加以适当使用。第二制造方法
或其反应性衍生物(式中符号的定义同上)
本制造方法是将通式(Ⅱ)表示的取代的胺或其盐与具有X的化合物或等价的反应性化合物反应后，使通式(Ⅳ)表示的化合物作用，在具有保护基时除去保护基，由此制造本发明化合物(Ⅰ)的方法。
当生成物为尿素衍生物时，可使用光气、光气二聚物、三光气、羰基二咪唑或公知的等价物作为具有X的化合物或等价的反应性化合物。当生成物为磺酰胺时，可使用磺酰胺、硫酰氯等公知试剂。
反应时，可使用第一制造方法中所示条件。第三制造方法(式中，Q表示氟、氯、溴、碘等卤素或三氟甲磺酸根、苯磺酸根等离去基团)
本制造方法是将通式(Ⅵ)表示的取代的胺或其盐与通式(Ⅴ)表示的化合物反应，制造本发明化合物(Ⅰ)的方法。
反应时，有时使用过量的取代胺(Ⅵ)，或者在N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、DMAP、甲基吡啶、二甲基吡啶、1,8-二(三甲基氨基)萘、DBU等有机碱或碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸铯等无机碱的存在下反应对于反应顺利进行较有利。也可使用吡啶等作为溶剂。此外，使用有机金属作为催化剂也较合适。反应视所用的底物、条件而异，但通常在卤化烃(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(如乙醚、四氢呋喃等)、酯(如乙酸乙酯等)、醇性溶剂(如乙醇、甲醇等)、乙腈、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基咪唑烷酮、二甲亚砜等反应惰性的有机溶剂中通过反应性衍生物于冷却下、冷却下至室温、或室温至加热下进行。第四制造方法(式中符号的定义同上)
本制造方法是将通式(Ⅰ＇:R4=H)表示的本发明化合物烷基化或酰化，由此制造本发明化合物(Ⅰ)的方法。
在本反应中，可使用下述烷化剂：碘甲烷、碘乙烷、苄基溴等烷基卤，硫酸二甲酯等硫酸酯，甲磺酸酯、三氟甲烷磺酸甲酯等磺酸酯类。也可使用乙酰氯等酰氯、乙酸酐等酸酐之类的酰化剂。此时，可使用三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、二异丙胺锂、六甲基二硅氮基钠等有机碱，碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢化钠等无机碱。
反应通常在卤代烃(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(如乙醚、四氢呋喃等)、酯(如乙酸乙酯等)、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等反应惰性的有机溶剂中通过反应性衍生物于冷却下、冷却下至室温、或室温至加热下进行。第五制造方法(式中符号的定义同上)
本制造方法是将通式(Ⅶ)表示的化合物环化，由此制造本发明化合物(Ⅰ)的方法。
在本反应中，用醛或酮和醛缩醇、酮缩醇、酮缩硫醇等羰基等价物进行环化。反应一般可使用酸性条件或碱性条件，通常在卤代烃(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚(如乙醚、四氢呋喃等)、酯(如乙酸乙酯等)、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜等反应惰性的有机溶剂中通过反应性衍生物于冷却下、冷却下至室温、或室温至加热下进行。其中，乙酸、三氟乙酸等有机酸尤其合适。
按照上述制造方法合成的本发明化合物可通过使用公知反应的官能团等的变换而转化成本发明的其他化合物，其一部分示于实施例。
如此制得的本发明化合物直接以游离的形式、以其盐、水合物、溶剂化物或多晶形物的形式分离、纯化。本发明化合物(Ⅰ)的盐可通过通常的成盐反应而制得。
分离、纯化通过提取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等常规化学操作而进行。
各种异构体可通过使用适当原料化合物、反应试剂或反应条件而选择性地合成，也可利用异构体之间的物理性质的差异而加以分离。例如，光学异构体可通过选择适当的原料，或者通过消旋化合物的消旋拆分法(例如，衍生成与一般光学活性碱的对映体盐而加以光学拆分的方法等)而衍生成立体化学纯的异构体。
以一种或多种本发明化合物或其盐为有效成分的制剂使用常用的制剂用载体、赋形剂和其他添加剂而配制。
给药方法可以以片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂等形式经口给药，也可以以用于静脉注射、肌肉注射等的注射剂、栓剂的形式、经皮等形式非经口给药。剂量根据症状、给药对象的年龄、性别等按个体情况而适当确定，但通常在经口给药时，成人每日为0.01-50mg左右，非经口给药时，成人每日为0.001-5mg左右，可一次给药，也可分数次给药。
本发明的用于口服的固体组合物可以片剂、散剂、颗粒剂等形式使用。在这样的固体组合物中，一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂(如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸盐、铝酸镁)混合。按常法，组合物除含有惰性稀释剂之外，还可含有其他添加剂，如硬脂酸镁之类的润滑剂、甘醇酸纤维素镁之类的崩解剂、果糖之类的稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸之类的助溶剂。片剂或丸剂可视需要，用蔗糖、骨胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性物质的薄膜包覆。
用于口服的液体组合物包括药用乳浊液、溶液、悬浮液、糖浆、酏剂，含有常用的惰性稀释剂，如净水、乙醇。该组合物除了惰性稀释剂以外，还可含有湿润剂、悬浮剂之类的辅助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液、悬浮液、乳浊液。水性溶液、悬浮液含有例如注射剂用蒸馏水和生理盐水。非水溶性的溶液、悬浮液含有例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、乙醇之类的醇类、聚山梨醇酯80(商品名)等。这样的组合物还可含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、助溶剂(如谷氨酸、天门冬氨酸)之类的助剂。它们例如通过用滤菌器过滤、掺入杀菌剂或照射而进行杀菌。也可先将它们制成固体组合物，临用之前将它们溶解在无菌水或无菌的注射用溶剂中，然后使用。
实施例
下面结合实施例对本发明作更详细的说明，但本发明不限于这些实施例。实施例中所用的原料化合物的制造方法用参考例进行说明。参考例1-1反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈
将4-氟-2-三氟甲基苄腈1g和反式-2,5-二甲基哌嗪2.4g溶解在DMF30ml中，在80℃加热一昼夜。往反应溶液中加水，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。用硅胶色谱法将残余物纯化，由氯仿-甲醇(10∶1,v/v)洗脱流分得到标题化合物1.3g。
按与参考例1-1相同的方法合成参考例1-2至1-17的化合物。这些化合物的结构及其物性值见表1至表3。参考例23-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
冰冷下，将DIBOC 10.9g的THF溶液15mL加入到2-甲基哌嗪10g的THF溶液150mL中。搅拌一夜后，减压下蒸去溶剂。往残渣中加水，用乙酸乙酯提取后，将有机层洗涤、干燥，减压下蒸去溶剂，由此得到黄色油状的标题化合物8.94g。参考例34-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将由参考例2合成的3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯4.46g、4-氟-2-三氟甲基苄腈6.74g和二异丙基乙胺7.76mL加入到DMF50mL中，在100℃搅拌2日。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯提取后，将有机层洗涤、干燥，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(3∶1,v/v)洗脱，得到白色结晶的标题化合物5.6g。参考例44-(2-甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈
将由参考例3合成的4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯2.85g加入到三氟乙酸50mL中，在0℃至室温搅拌2小时。减压下蒸去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯提取，将有机层洗涤、干燥。将残渣用硅胶色谱法纯化，用氯仿-甲醇-28％氨水(10∶1∶0.1,v/v/v)洗脱，得到淡黄色结晶的标题化合物5.6g。
参考例2-4的化合物的物性值见表4。参考例5-14-(4-苄基-2-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈
将二异丙胺0.94mL溶解在THF 10mL中，在-20℃加入1.47M的丁基锂/己烷溶液4.5mL，搅拌10分钟后冷却至-78℃。滴加由参考例1-15合成的4-(4-苄基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈2g的无水THF溶液20mL，搅拌20分钟后，加入乙基碘0.67mL。升温至-10℃后，将反应液注入饱和氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯提取，将有机层洗涤、干燥后，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶色谱法纯化，由己烷-乙酸乙酯(1∶1,v/v)洗脱流分得到白色泡沫状的标题化合物1.5g。
按与参考例5-1相同的方法合成参考例5-2和5-3的化合物。参考例6-14-(4-苄基-2-乙基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈
于0℃往由参考例5-1合成的4-(4-苄基-2-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈1.47g的无水THF溶液30mL中滴加1M甲硼烷-THF溶液5mL，搅拌4小时。加入甲醇10mL、1N盐酸38mL，搅拌后，减压下将反应液浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取，将有机层洗涤、干燥，减压下蒸去溶剂。将残渣用硅胶色谱法纯化，由己烷-乙酸乙酯(5∶1,v/v)洗脱流分得到黄色油状的标题化合物0.67g。
按与参考例6-1相同的方法合成参考例6-2和6-3的化合物。参考例7-14-(2-乙基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈
将由参考例6-1合成的4-(4-苄基-2-乙基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈0.65g和10％钯碳65mg在甲醇中于室温和常压氢气氛下搅拌6小时。用硅藻土过滤，减压下将滤液浓缩，将残渣用硅胶色谱法纯化，由氯仿-甲醇-29％氨水(10∶1∶0.1,v/v/v)洗脱流分得到黄色油状的标题化合物0.46g。
按与参考例7-1相同的方法合成参考例7-2和7-3的化合物。
参考例5-1至参考例7-3的化合物的物性值见表5。参考例8反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)邻苯二甲腈
将4-羟基邻苯二甲腈1.52g溶解在乙腈30.0mL中，加入三乙胺2.1mL，在-10℃搅拌。将无水三氟甲磺酸1.8mL加入到反应液中，在0℃搅拌30分钟后，升温至室温，加入DMF15mL，搅拌2小时。减压下蒸去溶剂，往残渣中加入乙酸乙酯，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，将有机层用硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣溶解在乙腈20mL中，加入2,5-反式二甲基哌嗪2.30g，加热回流2小时，在室温搅拌一夜。减压下蒸去溶剂，往残渣中加入乙酸乙酯100mL，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，得到标题化合物。参考例9-11-〔2-(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-1,1-二甲基乙基〕-3-(4-氟苯基)尿素
将4-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-2-三氟甲基苄腈溶解在二氯甲烷60mL中，滴加异氰酸4-氟苯酯0.49mL，在室温搅拌1小时。滤取析出的结晶，用二氯甲烷洗涤、干燥后，得到标题化合物1.30g。
按与参考例9-1相同的方法合成下述参考例9-2的化合物。参考例9-21-〔4-(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)丁基〕-3-(4-氟苯基)尿素参考例103-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯
将2-甲基哌嗪4g溶解在二氯甲烷40mL中，在-78℃滴加氯甲酸苄酯1.71g。搅拌1小时后，加水洗涤、干燥后，蒸去溶剂，得到标题化合物2.0g。参考例11-1(2S,5R)-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈
将(+/-)-反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈10g溶解在乙醇-水混合溶剂20mL中，用(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸〔(-)-DIBETA〕6.6g反复进行分步重结晶，得到盐。将该盐加入到5N氢氧化钠水溶液中，将游离的油状物用乙酸乙酯提取后，蒸去溶剂，得到标题化合物2g。参考例11-2
用(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸，按与参考例11-1相同的方法得到(2R,5S)-反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈。参考例12-1(3S,6R)-1-苄基-3,6-二甲基哌嗪-2,5-二酮
往冷却至0℃的DCC1.07g的二氯甲烷50mL溶液中加入N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸0.98g，搅拌5分钟。往该溶液中加入N-苄基-D-丙氨酸甲酯1.0g的二氯甲烷10mL溶液，在室温搅拌2日。滤去白色沉淀物后，用乙醚洗涤，将滤液浓缩。减压下将残渣干燥，加入二氯甲烷30mL，冷却至0℃，加入三氟乙酸5mL，在室温搅拌3小时。将反应液用碳酸氢钠水溶液中和后，用氯仿提取，并用无水硫酸镁干燥，过滤后，浓缩。将残渣通过硅胶色谱法纯化，用正己烷-乙酸乙酯(1∶5,v/v)洗脱，得到无色油状的标题化合物10g。参考例12-2(2R,5S)-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪
在氩气氛下于0℃往(3S,6R)-1-苄基-3,6-二甲基哌嗪-2,5-二酮1.0g的THF30mL溶液中加入氢化锂铝0.57g，在加热回流条件下搅拌一夜。将反应液冷却至0℃，滴加水1.0mL后，滴加10％氢氧化钠水溶液1.0mL，再加入水1.0mL，搅拌30分钟。滤去沉淀物，用乙酸乙酯洗涤后，将滤液用10％碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤后，浓缩。将残渣通过硅胶色谱法纯化，由氯仿-甲醇-28％氨水(25∶1∶0.1,v/v/v)洗脱流分得到黄色油状的标题化合物0.75g。参考例12-3(2S,5R)-4-(4-苄基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈
往(2R,5S)-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪0.63g的吡啶15mL溶液中加入4-氟-2-三氟甲基苄腈0.7g，在90℃搅拌2日。浓缩反应液，将残渣通过硅胶色谱法纯化，用正己烷-乙酸乙酯(9∶2:,v/v)洗脱，得到白色固体的标题化合物。参考例12-4(2S,5R)-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈
往(2S,5R)-4-(4-苄基-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈0.31g的二氯乙烷20mL溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯0.92mL，在加热回流条件下搅拌2日。浓缩反应液，加入甲醇20mL，在加热回流条件下搅拌1日。浓缩反应液，将残渣通过硅胶色谱法纯化，用氯仿-甲醇(9∶1:,v/v)洗脱，得到黄色油状的标题化合物0.19g。
本化合物的比旋光度和在光学活性HPLC柱(Daicel化学工业株式会社产品，Chiracel OD-H)中的保持时间与参考例11-1的用(-)-DIBETA拆分的化合物一致。参考例136-三氟甲基烟酸
将5-氰基-2-三氟甲基吡啶2.9g和浓盐酸30mL在90℃搅拌13小时。让反应溶液冷却至室温后，加水，然后用28％氨水调整pH至2-3。滤取析出的结晶，用水洗涤，得到标题化合物2.22g。参考例142-甲氧基羰基异烟酸
往吡啶-2,4-二羧酸5.0g的甲醇50mL溶液中加入浓硫酸1.7mL，加热回流1小时10分钟。冷却后，注入冰水中，在5℃搅拌3小时，滤取析出的白色固体。将所得固体5.7g加热溶解在甲醇100mL中，冷却后在室温搅拌。滤取析出的白色固体，得到标题化合物2.5g。参考例153-氰基-6-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸乙酯
室温搅拌下，往2,4-二氧代环丙烷丁酸乙酯41.9g的乙醇300mL溶液中加入2-氰基乙酰胺19.2g。升温至65℃，将试剂完全溶解后，滴加哌嗪7.4mL。1小时后，冷却至室温，再搅拌15.5小时。滤取析出的结晶后，用乙醚洗涤，得到标题化合物24.1g。该化合物未再纯化即用于下面的反应。参考例162-环丙基-6-甲氧基异烟酸甲酯
将3-氰基-6-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸乙酯12.0g的浓盐酸100mL溶液加热回流5小时40分钟。冷却后，蒸去溶剂，得到粗羧酸15.0g。将该羧酸13.9g悬浮在苯250mL中，室温搅拌下，依次加入碘甲烷7.7mL、碳酸银19.9g，升温至50℃。74小时后，冷却至室温，用硅藻土过滤，蒸去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，由乙酸乙酯-己烷(1∶6,v/v)洗脱流分得到标题化合物957mg。参考例174-氨基-2-溴吡啶
往67％乙醇水溶液450mL中依次加入N-氧化-2-溴-4-硝基吡啶8.78g、铁粉11.2g和氯化铵1.2g后，加热回流约30分钟。滤去不溶物，将滤液减压蒸馏，往所得残余物中注入适量的饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯提取。将有机层水洗、干燥，减压下蒸去溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化，由氯仿-甲醇-28％氨水(200∶9∶1,v/v/v)洗脱流分得到淡橙色的标题化合物4.4g。参考例184-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶
往叔丁醇150mL中加入2,4-二氨基嘧啶5.52g，加温至约60℃，使2,4-二氨基嘧啶溶解后，让混合液冷却至室温，然后添加DIBOC 12.38g，室温搅拌约3日。减压下蒸去溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化，由氯仿-甲醇-28％氨水(200∶9∶1,v/v/v)洗脱流分得到白色结晶的标题化合物7.02g。参考例192-氰基-4-吡啶基氨基甲酸叔丁酯
室温搅拌下，往2-氰基异烟酸1.5g的叔丁醇100mL溶液中依次加入三乙胺1.8mL、DPPA2.8mL，加热回流4小时25分钟。冷却至室温，往反应溶液中加水，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下蒸去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，由乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱流分得到标题化合物1.34g。参考例202-乙酰基-4-吡啶基氨基甲酸叔丁酯
冰冷搅拌下，往2-氰基-4-吡啶基氨基甲酸叔丁酯1.58g的THF30mL溶液中加入溴化甲基镁的3M乙醚溶液7.2mL。40分钟后，加入1N盐酸水溶液，冷却至室温，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，由乙酸乙酯-己烷(1∶2,v/v)洗脱流分得到标题化合物1.16g。参考例215-氨基甲基-2-甲氧基吡啶
将5-氰基-2-甲氧基吡啶1.00g溶解在乙醇30mL和28％氨水10mL中，加入阮内镍1g，在氢气流下于常温常压搅拌4小时。用硅藻土过滤，蒸去溶剂，得到标题化合物962mg。参考例22N-氧化-2-(1-咪唑基)吡啶
将咪唑0.76g溶解在N,N-二甲基甲酰胺7mL中，冰冷下加入90％氢化锂0.2g，搅拌40分钟。然后徐徐加入N-氧化-2-溴吡啶盐酸盐2.17g，室温搅拌约1小时，再在80℃加热约1小时后，蒸去溶剂，将所得化合物通过硅胶色谱法纯化，用氯仿-甲醇-28％氨水(10∶0.9∶0.1,v/v/v)洗脱，得到淡黄色结晶的标题化合物1.21g。参考例23N-氧化-2-(1-咪唑基)-4-硝基吡啶
将N-氧化-2-(1-咪唑基)吡啶3.22g加入到浓硫酸7.6g中，冰冷下徐徐滴入发烟硝酸5.2g和浓硫酸2.6g的混合液，在130℃加热约2.5小时。让反应液冷却，注入冰水150g中，用碳酸钾中和，并用乙酸乙酯300mL提取。将有机层干燥、浓缩，将所得化合物通过硅胶色谱法纯化，用氯仿-甲醇-28％氨水(200∶0.9∶0.1,v/v/v)洗脱，得到黄色结晶的标题化合物0.12g。参考例244-氨基-2-(1-咪唑基)吡啶
将N-氧化-2-(1-咪唑基)-4-硝基吡啶0.12g悬浮在70％乙醇水溶液14mL中，依次加入铁粉0.32g和氯化铵20mg，在100℃加热约20分钟。反应后，立即滤去不溶物，将所得滤液减压蒸馏，得到标题化合物0.1g。参考例252-氨基甲基-6-氯吡啶
将阮内镍3.3g悬浮在乙醇30mL中，加入2-氰基-6-氯吡啶1.42g和28％氨水10mL，在氢气流下于室温搅拌4小时。将反应混合物用硅藻土过滤，浓缩滤液，得到标题化合物1.38g，为混合物。参考例262-吗啉代异烟酸甲酯
将2-氯异烟酸5.0g和吗啉6.91g悬浮在异丙醇16mL中，在封管中于150℃搅拌27小时。蒸去溶剂，加入甲醇70mL和浓硫酸5mL，加热回流6.5小时。蒸去溶剂，将残余物溶解在氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸去溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(4∶1,v/v)洗脱，得到标题化合物结晶4.42g。参考例272-异丙基异烟酸
往4-氰基-2-异丙基吡啶2.7g的乙醇溶液50mL中加入8N氢氧化钾水溶液7.5mL，加热回流12小时。冷却至室温，往反应溶液中加入水和乙醚，分离出水层。用4N盐酸将水层调整至酸性的pH3，用食盐饱和。用乙酸乙酯-异丙醇(5∶1,v/v)混合溶液提取，并用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂，得到标题化合物3.1g。参考例282-(2,2,2-三氟乙氧基)异烟酸
将2-氯异烟酸7.5g、叔丁醇钾16g和2,2,2-三氟乙醇100mL在封管中于170℃搅拌5日。蒸去溶剂后，加入水和4N盐酸，用氯仿提取。将溶剂水洗，用无水硫酸镁干燥后浓缩，将所得结晶用己烷洗涤，得到标题化合物7.7g。参考例296-甲基氨基烟酸
将6-氯烟酸10g、40％甲胺水溶液27mL的吡啶20mL溶液在封管中于150℃加热24小时。让混合液冷却至室温后，加水，用1N盐酸水溶液调整至pH3。滤取析出的结晶，得到灰白色结晶的标题化合物5.82g。参考例306-乙酰基甲基氨基烟酸的合成
将6-甲基氨基烟酸1.5g在乙酸酐20mL中加热回流1.5小时。减压下蒸去溶剂，加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯洗涤水层后，用浓盐酸调整至pH3。用氯仿提取后，洗涤有机层，干燥，减压下蒸去溶剂，得到白色结晶的标题化合物280mg。参考例31-12-异丙氧基异烟酸甲酯
将6-氯烟酸5g、异丙醇钠6.5g和异丙醇100mL在封管中于150℃搅拌4日。蒸去溶剂后，加入甲醇200mL和浓硫酸5mL，加热回流15小时。将溶剂浓缩后，加入氯仿，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸去溶剂后，将所得混合物通过硅胶色谱法纯化，用己烷-乙酸乙酯(10∶1,v/v)洗脱，得到标题化合物结晶2.5g。
按与参考例31-1相同的方法合成下述参考例31-2的化合物。参考例31-22-(2-吗啉代乙氧基)异烟酸甲酯参考例32-1反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苄腈
将叔丁醇钾1.35g和甲醇0.48mL加入到THF5mL中，搅拌30分钟。然后，加入由实施例1-4合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氟甲基苄腈934mg，在室温搅拌2日。加入饱和的食盐水，用乙酸乙酯提取，水洗有机层后，蒸去溶剂，将所得混合物通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯-甲醇-28％氨水(9∶1∶0.2,v/v/v)洗脱，得到标题化合物900mg。
按与参考例32-1相同的方法合成下述参考例32-2和32-3的化合物。参考例32-2反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苄腈参考例32-3反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-吗啉代乙氧基)苄腈
参考例8-32的化合物的物性值见表6。
上述参考例的化合物的结构和理化性质见下表。
表中符号具有如下含义。
Ref.No.：参考例编号
DATA ：理化性状
NMR ：核磁共振光谱(除非特别说明，系用DMSO-d6和TMS内标测定)
MS ：质谱分析值
Me ：甲基
Et ：乙基
Ph ：苯基
注 ：具有R2、R3的化合物的立体构型(无具体描述时，表示其是消旋体
或没有立体异构体)，或形成盐的化合物以其盐的形式表示。
表1 Ref.No. R1 Z1R2R3 DATA注 1-1 2-CF3 CHMeMeNMR(CDCl3)δ:1.20(6H,d,J=7),2.72(1H,dd,J=5,13),3.02-3.16(1H,m),3.26-3.49(3H,m),3.70-3.82(1H,m1,4.01-4.14(1H,m),6.96(1H,dd,J=2,9),7.11(1H,d,J=21,7.62(1H,d,J=9)trans 1-2 2-CF3 CHHHNMR:δ:2.41(1H,br),2.78-2.83(4H,m),3.33-3.38(4H,m),7.21(1H,dd,J=2,7),7.27(1H,d,J=2),7.81(1H,d,J=7) 1-3 H CHMeMeNMR(CDCl3)δ:1.11(3H,d,J=6),1.16(3H,d,J=7),2.69(1H,dd,J=6,13),2.90(1H,dd,J=6,12),3.17-3.31(3H,m),3.49-3.59(1H,m),7.49-7.54(2H,m),7.65-7.72(2H,m)trans 1-4 2-F CHMeMeNMR(CDCl3)δ:1.20(6H,d,J=6),2.70(1H,dd,J=5,13),3.03-3.12(1H,m),3.24-3.36(3H,m),3.65-3.76(1H,m),6.54(1H,dd,J=2,13),6.62(1H,dd,J=2,9),7.39(1H,dd,J=8,9)trans 1-5 2-Cl CHMeMeNMR(CDCl3)δ:1.17-1.21(6H,m),2.66-2.72(1H,m),3.02-3.07(1H,m),3.23-3.34(3H,m),3.66-3.71(1H,m),6.72-6.76(1H,m),6.87(1H,d,J=21,7.45(1H,d,J=9)trans 1-6 2-Br CHMeMeNMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=6),1.19(3H,d,J=7),2.69(1H,dd,J=5,13),2.99-3.08(1H,m),3.23-3.35(3H,m),3.61-3.74(1H,m),6.79(1H,dd,J=2,9),7.05(1H,d,J=2),7.45(1H,d,J=9)trans 1-7 2-Me CHMeMeNMR:δ:1.06(6H,d,J=6),2.37(3H,s),2.46-2.53(1H,m),3.05-3.21(4H,m),3.70-3.81(1H,m),6.75-6.81(1H,m),6.83-6.87(1H,m),7.47(1H,d,J=8)trans 1-8 3-F CHMeMeNMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J=6),1.07(3H,d,J=7),2.40(1H,dd,J=10,11),2.72(1H,dd,J=10,12),3.01-3.22(4H,m),7.12-7.17(1H,m),7.32(1H,dd,J=2,11),7.38-7.41(1H,m)trans 1-9 3-CF3 CHMeMeNMR(CDCl3)δ:0.75(3H,d,J=6),1.02(3H,d,J=6),2.24-2.31(1H,m),2.73(1H,dd,J=11,12),2.91(1H,dd,J=3,11),2.98-3.09(3H,m),7.52(1H,d,J=8),7.81-7.83(1H,m),7.95-7.97(1H,m)trans 1-10 2-CF3 CHHMeNMR:δ:1.03(3H,d,J=6),2.37-2.47(1H,m),2.63-2.84(3H,m),2.91-2.99(1H,m),3.80-3.92(2H,m),7.21(1H,dd,J=2,9),7.25-7.29(1H,m),7.79(1H,d,J=9) 1-11 H NMeMeNMR(CDCl3)δ:1.19(3H,d,J=7),1.27(3H,d,J=7),1.56(1H,br),2.68(1H,dd,J=3,13),3.28-3.41(5H,m).3.90-3.97(1H,m),4.33-4.41(1H,m),6.53(1H,d,J=9),7.58(1H,dd,J=2,9),8.02(1H,br),8.39(1H,d,J=2)trans
表2
表3
表4 Ref.No. DATA 2NMR:δ:0.92(3H,d,J=6),1.39(9H,s),2.13-2.35(1H,m),2.43-2.55(2H,m),2.74-2.83(1H,m),3.65-3.78(2H,m) 3NMR:δ:1.05(3H,d,J=7),1.42(9H,s),2.93-3.25(3H,m),3.68-3.81(2H,m),3.84-3.99(1H,br),4.23-4.36(1H,br),7.15-7.21(1H,m),7.22-7.27(1H,m),7.83-7.87(1H,m) 4NMR:δ:1.12(3H,d,J=6),2.30-2.50(1H,br),2.60-2.70(1H,m),2.78-2.88(2H,m),2.93-3.03(2H,m),3.58-3.65(1H,m),4.12-4.21(1H,m),7.14-7.19(1H,m),7.22(1H,d,J=2),7.81(1H,d,J=9)
表5
表6 Ref.No. DATA 8NMR(CDCl3)δ:1.20-1.24(6H,m),2.72(1H,dd,J=4,13),3.11-3.19(1H,m),3.29-3.40(3H,m),3.72-3.82(1H,m),6.99(1H,dd,J=3,9),7.09(1H,d,J=3),7.56(1H,d,J=9) 9-1NMR:δ:1.28(6H,s),3.46-3.57(2H,m),6.93-6.97(1H,m),7.04(2H,dd,J=9,9),7.16-7.25(2H,m),7.31-7.37(1H,m),7.64(1H,d,J=8),8.32(1H,br) 9-2NMR:δ:1.47-1.64(4H,m),3.09-3.19(4H,m),6.15-6.21(1H,m),6.81-6.86(1H,m),7.01(1H,br),7.04(2H,dd,J=9,9),7.24-7.29(1H,m),7.36-7.42(2H,m),7.69(1H,d,J=8),8.51(1H,br) 10NMR(CDCl3)δ:1.05(3H,d,J=6),1.51(1H,br),2.47(1H,br),2.65-3.02(4H,m),4.03(1H,br),5.08-5.18(2H,m),7.24-7.38(5H,m) 11-1MS(FAB)284[M+H]+；[α]D25=+100.6(c=1.018,EtOH) 11-2MS(FAB)284M+H]+；[α]D25=-97.04(c=1.014,EtOH) 12-1NMR(CDCl3):1.42(3H,d,J=7),1.54(3H,d,J=7),3.86(1H,q,J=7),4.09(1H,d,J=15),4.14(1H,q,J=7),5.17(1H,d,J=15),6.98(1H,brs),7.22-7.36(5H,m)；[α]D25=-17.15(c=1.0,CHCl3) 12-2NMR(CDCl3):0.94(3H,d,J=6),1.14(3H,d,J=6),1.49(1H,brs),1.63(1H,dd,J=10,11),2.17-2.28(1H,m),2.60-2.70(2H,m),2.74-2.83(1H,m),2.91(1H,dd,J=3,12),3.09(1H,d,J=14),4.10(1H,d,J=14),7.22-7.32(5H,m)；[α]D25=-133.5(c=1.0,CHCl3) 12-3NMR(CDCl3):1.08(3H,d,J=7),1.24(3H,d,J=7),2.46(1H,dd,J=2,6),2.89(1H,dd,J=4,12),3.15(1H,m),3.37(1H,d,J=12),3.48(1H,dd,J=3,12),3.57(1H,d,J=14),3.67(1H,d,J=14),4.00(1H,m),6.89(1H,dd,J=3,9),7.06(1H,d,J=3),7.29-7.39(5H,m),7.58(1H,d,J=9) 13 NMR:8.03-8.09(1H,m),8.51-8.58(1H,m),9.20-9.24(1H,m),13.91(1H,brs) Ref.No. DATA 14 NMH:3.92(3H,s),8.06(1H,dd,J=2,5),8.38-8.40(1H,m),8.92(1H,dd,J=1,5) 15 MS(FAB)(m/z):233[(M+H)+] 16 NMR(CDCl3):0.90-1.11(4H,m),1.95-2.07(1H,m),3.89(3H,s),3.92(3H,s),7.01(1H,d,J=1),7.29(1H,d,J=1) 17 NMR:6.36(2H,brs),6.44(1H,dd,J=2,6),6.63(1H,d,J=2),7.74(1H,d,J=6) 18 NMR:1.43(9H,s),6.07(1H,d,J=6),6.69(2H,brs),7.86(1H,d,J=6),9.20(1H,s) 19 NMR:1.50(9H,s),7.66(1H,d,J=3),7.91-7.96(1H,m),8.47-8.56(1H,m),10.24-10.33(1H.m) 20 NMR(CDCl3):1.54(9H,s),2.71(3H,s),6.85-6.98(1H,m),7.75-7.82(2H,m),8.49-8.55(1H,m) 21 NMR(CDCl3):1.30-1.55(2H,m),3.84(1H,brs),3.93(3H,s),6.78(1H,d,J=8),7.53-7.62(1H,m),8.05-8.11(1H,m) 22 MS(FAB)m/z162[(M+H)+] 23 MS(FAB)m/z207[(M+H)+] 24 MS(FAB)m/z161[(M+H)+] 25 MS(El)m/z142[M+] 26 MS(FAB)m/z223[(M+H)+] 27 NMR:1.26(6H,d,J=7),3.06-3.30(1H,m),7.63(1H,dd,J=2,5),7.68-7.71(1H,m),8.68(1H,dd,J=1,5),13.6(1H,brs) 28 NMR(CDCl3):4.80(2H,q,J=9),7.46-7.51(1H,m),7.56(1H,dd,J=1,5),8.26(1H,dd,J=1,6) 29 MS(FAB)m/z153[(M+H)+] 30 MS(FAB)m/z195[(M+H)+] 31-1 MS(FAB)m/z196[(M+H)+] 31-2 MS(FAB)m/z267[(M+H)+] 32-1 NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,d,J=6),1.17(3H,d,J=7),1.54(1H,br),2.69(1H,dd,J=6,13),2.88(1H,dd,J=6,12),3.15-3.34(3H,m),3.48- 3.57(1H,m),3.90(3H,s),6.41(1H,d,J=2),6.52(1H,dd,J=2,8),7.39(1H,d,J=8) 32-2 MS(FAB]m/z290[(M+H)+] 32-3 MS(FAB)m/z345[(M+H)+]实施例1-1反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-4＇-氟-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酰苯胺
将由参考例1-1合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈300mg溶解在二氯甲烷10mL中，冰冷下滴加异氰酸对氟苯甲酯0.13mL，室温下搅拌1小时。将反应溶液水洗后，蒸去溶剂，将所得残渣通过硅胶色谱法纯化，由氯仿-甲醇(99∶1,v/v)洗脱流分得到无色油状的标题化合物390mg。用丙酮-二异丙醚使其结晶，得到无色结晶165mg。
按与实施例1-1相同的方法合成实施例1-2至1-56的化合物。
实施例2-1反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-(2-噻吩基)哌嗪-1-甲酰胺
将2-噻吩甲酰氯0.32mL溶解在乙腈10mL中，冰冷下加入三乙胺0.49mL，然后加入叠氮化钠290mg，室温下搅拌3小时。将反应溶液注入冰水中，用乙醚提取。将有机层用饱和食盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。减压下蒸去溶剂，得到淡褐色结晶。
将所得结晶溶解在甲苯10mL中，在100℃搅拌3小时。让反应溶液冷却、加入乙腈10mL后，再加入由参考例1-1合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈450mg，搅拌20分钟。减压下蒸去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣通过硅胶色谱法纯化，由乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱流分得到淡黄色的标题化合物504mg。
按与实施例2-1相同的方法合成实施例2-2至2-10的化合物。
实施例3-1反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-苯乙基哌嗪-1-甲酰胺
将氢化肉桂酸180mg加入到乙腈5mL、三乙胺0.17mL和DPPA0.26mL中，加热回流1.5小时。让反应溶液冷却后，加入由参考例1-1合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈280mg，室温下搅拌1小时。减压下蒸去溶剂，将残渣通过硅胶色谱法纯化，由乙酸乙酯-氯仿(2∶1,v/v)洗脱流分得到无色油状的标题化合物204mg。
按与实施例3-1相同的方法合成实施例3-2至3-4的化合物。
实施例4反式-2＇,4＇-二溴-4-(4-氰基-3-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酰苯胺
将2,4-二溴苯胺300mg溶解在THF10mL中，冰冷下加入三光气153mg后，室温下搅拌4小时。然后，滴加由参考例1-1合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氟苄腈427mg和三乙胺460mg的THF溶液5mL，再搅拌1小时。蒸去溶剂后，将所得残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣通过硅胶色谱法纯化，由氯仿-己烷(1∶1,v/v)洗脱流分得到淡黄色的标题化合物390mg。
实施例5-1反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-(1-甲基-1-苯基乙基)哌嗪-1-甲酰胺
将DIBOC 532mg溶解在乙腈10mL中，滴加DMAP124mg和枯基胺235mg的乙腈溶液3mL，室温下搅拌10分钟。然后，加入由参考例1-1合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈300mg，室温下搅拌5小时。减压下蒸去溶剂，将所得残渣溶解在乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣通过硅胶色谱法纯化，由乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱流分得到标题化合物475mg。
按与实施例5-1相同的方法合成实施例5-2和5-3的化合物。
实施例6-1(2R,5S)-N-(2-溴-4-吡啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
将4-氨基-2-溴吡啶1.66g溶解在吡啶1.4mL中，加入氯甲酸苯酯2.0g，室温下搅拌4日。然后，加入由参考例11-1合成的(2S,5R)-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈2g，在100℃加热1.5小时。蒸去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥。蒸去溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化，并将用氯仿-甲醇(30∶1,v/v)洗脱得到的化合物通过乙酸乙酯-己烷进行结晶，得到标题化合物2.7g。NMR:1.10(3H,d,J=6),1.20(3H,d,J=6),3.35-3.52(2H,m),3.68-3.80(1H,m),3.82-3.96(1H,m),4.28-4.60(2H,m),7.22-7.35(2H,m),7.50-7.58(1H,m),7.80-7.90(2H,m),8.14(1H,d,J=5),9.19(1H,s)
按与实施例6-1相同的方法合成实施例6-2至6-16的化合物。
实施例6-13(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺NMR:1.11(3H,d,J=7),1.18(3H,d,J=7),3.30-3.45(2H,m),3.70-3.76(1H,m),3.80(3H,s),3.84-3.90(1H,m),4.36-4.45(2H,m),6.75(1H,d,J=9),7.24-7.33(2H,m),7.27(1H,dd,J=3,9),7.85(1H,d,J=9),8.19(1H,d,J=3),8.56(1H,s)
实施例7-1(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-〔(6-甲氧基-3-吡啶基)甲基〕-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
冰冷下，将(2S,5R)-反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈700mg和三乙胺274mg的二氯甲烷10mL溶液加入到三光气252mg的二氯甲烷10mL溶液中，搅拌1小时。滴加由参考例21合成的5-氨基甲基-2-甲氧基吡啶409mg和三乙胺274mg的二氯甲烷10mL溶液，室温下搅拌一夜。蒸去溶剂，往所得残余物中加水，用乙酸乙酯提取后，干燥，蒸去溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，用氯仿-甲醇(50∶1,v/v)洗脱，得到标题化合物1.02g。
用同样的方法合成实施例7-2至7-11的化合物。
实施例8-13-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-1-咪唑烷甲酰胺
将由参考例9-1合成的1-〔2-(4-氰基-3-三氟甲基苯胺基)-1,1-二甲基乙基〕-3-(4-氟苯基)尿素1.0g溶解在乙酸10mL中，加入福尔马林0.4mL，在50℃加热2小时。蒸去溶剂，将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，并将用氯仿-甲醇(30∶1,v/v)洗脱得到的化合物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物751mg。
按与实施例8-1相同的方法合成实施例8-2的化合物。实施例9反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(4-氟苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
将由参考例1-1合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈1.21g和磺酰胺2.05g在吡啶15mL中加热回流1.5小时。然后加入4-氟苯胺405mL，再加热回流4小时。蒸去溶剂，将残余物通过硅胶色谱法纯化，由甲苯-乙酸乙酯(1∶1,v/v)洗脱流分得到标题化合物701mg。
实施例10反式-4＇-氨基-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酰苯胺
将由实施例1-4合成的反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-4＇-硝基哌嗪-1-羧酰苯胺450mg溶解在甲醇8mL中，加入水4mL、铁粉280mg和氯化铵30mg，加热回流5小时。再往反应溶液中加入铁粉280mg和氯化铵30mg，再加热回流2小时。用硅藻土将反应溶液过滤，减压下蒸去滤液中的溶剂。将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣通过硅胶色谱法(甲醇-氯仿)纯化，得到无色结晶的标题化合物260mg。
实施例11反式-4＇-乙酰氨基-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酰苯胺
将由实施例10合成的反式-4＇-氨基-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酰苯胺300mg和乙酸酐88mg溶解在二氯乙烷10mL中，室温下搅拌10小时。蒸去溶剂后，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用水、饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣用乙酸乙酯-己烷进行结晶，得到无色结晶的标题化合物195mg。
实施例12-1(2R,5S)-4-{〔4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羰基〕氨基}吡啶-2-羧酸
往由实施例18-3合成的(2R,5S)-4-{〔4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羰基〕氨基}吡啶-2-羧酸乙酯3.36g的THF40mL溶液中滴加1N氢氧化钠水溶液40mL，室温下搅拌1小时。冰冷下加入4N盐酸，调整至pH2-3，滤取生成的沉淀物，用净水洗涤后，减压下在70℃干燥，得到标题化合物2.80g。
用相同的方法合成实施例12-2和12-3的化合物。
实施例13-1(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-(2-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺
冰冷下，往由实施例12-1合成的(2R,5S)-4-{〔4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羰基〕氨基}吡啶-2-羧酸1.10g的DMF30mL悬浮液中依次加入HOBt332mg和WSC 519mg，升温至室温后搅拌1.5小时。再用冰冷却，一举加入甲胺水溶液10mL后，搅拌一夜。加入净水，用乙酸乙酯提取，将所得有机层用饱和食盐水洗涤2次，用无色硫酸镁干燥后浓缩。将残渣通过硅胶色谱法纯化，由甲醇-乙酸乙酯(1∶9,v/v)洗脱流分得到标题化合物674mg。NMR:1.10(3H,d,J=6),1.21(3H,d,J=6),2.81(3H,d,J=5),3.40(1H,dd,J=4,13),3.46(1H,brd,J=11),3.75(1H,dd,J=2,13),3.96(1H,brd,J=14),4.33-4.43(1H,m),4.49-4.60(1H,m),7.27(1H,dd,J=2,9),7.31(1H,d,J=2),7.83(1H,dd,J=2,5),7.85(1H,d,J=9),8.17(1H,d,J=2),8.38(1H,d,J=5),8.69(1H,dd,J=5),9.23(1H,s)
用相同的方法合成实施例13-2至13-4的化合物。
实施例14反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-4＇-(甲基氨基)磺酰基哌嗪-1-羧酰苯胺
将异氰酸4-氯磺酰基苯酯200mg溶解在二氯甲烷20mL中，在-78℃滴加由参考例1-1合成的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈400mg的二氯甲烷溶液5mL，在同一温度下搅拌1小时。然后加入40％甲胺甲醇溶液400mg，室温下搅拌1小时。蒸去溶剂，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣通过硅胶色谱法纯化，由乙酸乙酯-己烷(1∶1,v/v)洗脱流分得到标题化合物340mg。实施例15-1反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-4＇-氟-N,2,5-三甲基哌嗪-1-羧酰苯胺
将60％氢化钠69mg悬浮在DMF 6mL中，冰冷下加入由实施例1-1合成的反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-4＇-氟-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酰苯胺660mg，在50℃搅拌10分钟。反应溶液用冰冷却，滴加碘甲烷0.11mL，室温下搅拌2小时。往反应溶液中加水，用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣通过硅胶色谱法纯化，由乙酸乙酯-己烷洗脱流分得到标题化合物620mg。
按与实施例15-1的相同方法合成实施例15-2和15-3的化合物。但在实施例15-2中，用乙酸酐代替碘甲烷。
实施例16-14-〔反式-2,5-二甲基-4-(1-氧代-1λ4-硫代吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基〕-2-三氟甲基苄腈
将由实施例7-6合成的4-〔2,5-二甲基-4-(硫代吗啉-4-羰基)哌嗪-1-基〕-2-三氟甲基苄腈270mg溶解在二氯甲烷7mL中，在-78℃加入碳酸氢钠110mg和间氯过苯甲酸(MCPBA)155mg，在同一温度搅拌6小时。往反应溶液中加入氯仿，用1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。减压下蒸去溶剂，将残渣通过硅胶色谱法纯化，由甲醇-氯仿(1∶50,v/v)洗脱流分得到标题化合物232mg。
按与实施例16-1的相同方法合成实施例16-2至16-5的化合物。但MCPBA的使用量根据生成物的氧化状态作了适当调整。
实施例174-〔4-苄氧基羰基-2-甲基-1-哌嗪基〕-2-三氟甲基苄腈
将由参考例10合成的3-甲基哌嗪-1-羧酸苄酯1.01g和4-氟-2-三氟甲基苄腈814mg、碳酸钾2.38g加入到DMF 20mL中，在100℃搅拌20小时。加水，用乙酸乙酯提取，干燥后蒸去溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化，由乙酸乙酯-己烷(3∶1,v/v)洗脱流分得到标题化合物440mg。实施例18-1(2R,5S)-反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(2-氯-4-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
将2-氯异烟酸3.4g悬浮在乙腈50mL中，加入草酰氯2.64mL和DMF 3滴，室温下搅拌40分钟。然后加入叠氮化钠2.81g和三乙胺9.03mL，室温下搅拌1小时。往反应溶液中加水，用乙醚提取后，蒸去溶剂，得到粗酰基叠氮。将其溶解在甲苯30mL中，加热回流45分钟后，室温下加入由参考例11-1合成的(2S,5R)-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈2g，搅拌30分钟。蒸去溶剂后，将所得混合物通过硅胶色谱法纯化，用氯仿-甲醇(50∶1,v/v)洗脱，得到标题化合物3.44g。然后，用乙酸乙酯-己烷结晶，得到结晶的标题化合物2.51g。NMR:1.10(3H,d,J=6),1.20(3H,d,J=6),3.36-3.51(2H,m),3.71-3.78(1H,m),3.86-3.93(1H,m),4.31-4.43(1H,m),4.46-4.56(1H,m),7.21-7.35(2H,m),7.45-7.55(1H,m),7.69(1H,d,J=2),7.86(1H,d,J=9),8.17(1H,d,J=6),9.22(1H,s)
下面，用消旋的或对应的光学活性的反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈、反式-2-氯-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)苄腈、4-(哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈或反式-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-(2-吗啉代乙氧基)苄腈，按与实施例18-1相同的方法合成实施例18-2至18-30的化合物。一部分化合物用常法以盐酸盐的形式分离出来。
实施例18-2(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-(4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺1盐酸盐NMR:1.11(3H,d,J=7),1.23(3H,d,J=7),3.15-3.90(3H,m),3.93-4.29(1H,m),4.30-4.50(1H,m),4.52-4.85(1H,m),7.20-7.40(2H,m),7.86(1H,d,J=9),8.15(2H,d,J=7),8.59(2H,d,J=7),10.78(1H,s),14.87(1H,brs)
实施例18-4(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-(6-三氟甲基-3-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺NMR:1.12(3H,d,J=6),1.22(3H,d,J=7),3.35-3.55(2H,m),3.72-3.79(1H,m),3.87-3.98(1H,m),4.32-4.59(2H,m),7.24-7.34(2H,m),7.80(1H,d,J=9),7.86(1H,d,J=7),8.15-8.22(1H,m),8.86(1H,d,J=2),9.17(1H,s)
实施例18-5(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(6-氟-3-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺NMR:1.11(3H,d,J=6),1.20(3H,d,J=7),3.39(1H,dd,J=4,13),3.44(1H,dd,J=3,14),3.75(1H,dd,J=1,13),3.89(1H,brd,J=14),4.30-4.42(1H,m),4.45-4.55(1H,m),7.09(1H,dd,J=2,9),7.27(1H,dd,J=2,9),7.31(1H,d,J=2),7.85(1H,d,J=9),8.05(1H,ddd,J=3,8,9),8.29(1H,dd,J=1,2),8.83(1H,s)
实施例18-7(2R,5S)-N-(6-氰基-3-吡啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺NMR:1.11(3H,d,J=7),1.22(3H,d,J=6),3.36-3.54(2H,m),3.68-3.82(1H,m),3.84-3.98(1H,m),4.31-4.45(1H,m),4.46-4.60(1H,m),7.20-7.36(2H,m),7.86(1H,d,J=9),7.91(1H,d,J=9),8.15(1H,dd,J=2,9),8.85(1H,d,J=2),9.26(1H,s)
实施例18-8(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(2-氟-4-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺NMR:1.09(3H,d,J=7),1.20(3H,d,J=7),3.35-3.52(2H,m),3.68-3.82(1H,m),3.89(1H,d,J=13),4.30-4.44(1H,m),4.45-4.57(1H,m),7.22-7.35(3H,m),7.40(1H,d,J=6),7.86(1H,d,J=9),8.00(1H,d,J=6),9.29(1H,s)
实施例18-9(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基-N-(2-三氟甲基-4-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺NMR:1.10(3H,d,J=6),1.21(3H,d,J=6),3.40(1H,dd,J=6,14),3.47(1H,brd,J=12),3.76(1H,brd,J=12),3.91(1H,d,J=14),4.34-4.43(1H,m),4.48-4.56(1H,m),7.29(1H,dd,J=2,9),7.31(1H,d,J=2),7.79(1H,dd,J=2,6),7.86(1H,d,J=9),8.06(1H,d,J=2),8.51(1H,d,J=6),9.37(1H,s)
实施例19-1(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
往2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶羧酸乙酯1.20g的THF 10mL溶液中加入1N氢氧化钠水溶液6.1mL，室温下搅拌1小时20分钟后，蒸去反应溶剂，得到2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶羧酸钠盐。然后，按与实施例18-1的相同方法得到标题化合物。NMR:1.08(3H,d,J=6),1.17(3H,d,J=6),2.30(3H,s),3.35-3.45(2H,m),3.69-3.75(1H,m),3.78(3H,s),3.83-3.89(1H,m),4.32-4.40(1H,m),4.45-4.54(1H,m),6.82-6.85(1H,m),6.97-6.99(1H,m),7.23-7.31(2H,m),7.84(1H,d,J=9),8.83(1H,s)
用同样的方法合成实施例19-2至19-6的化合物。
实施例19-2(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(2-乙基-6-甲氧基-4-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺NMR:0.80-0.93(4H,m),1.84-1.95(1H,m),3.73(3H,s),6.78(1H,d,J=2),7.03(1H,d,J=2),7.21-7.33(2H,m),7.85(1H,d,J=9),8.82(1H,s)
实施例20(2R,5S)-N-(2-乙酰基-4-吡啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
冰冷搅拌下，往2-乙酰基-4-吡啶基氨基甲酸叔丁酯1.41g的氯仿12.5mL溶液中加入三氟乙酸12.5mL。立即升温至室温，搅拌2小时40分钟。减压下蒸去反应溶剂，得到粗胺。将该粗胺溶解在吡啶25mL中，冰冷搅拌下加入氯甲酸苯酯0.83mL，立即升温至室温。8小时30分钟后，加入(2S,5R(-4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-三氟甲基苄腈1.4g的吡啶10mL溶液，加热回流1小时。冷却至室温，往反应溶液中加水，用氯仿提取。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，由甲醇-氯仿(1∶99,v/v)洗脱流分得到标题化合物1.03g。NMR:1.10(3H,d,J=7),1.20(3H,d,J=7),2.61(3H,s),3.34-3.52(2H,m),3.75(1H,d,J=14),3.92(1H,d,J=14),4.28-4.45(1H,m),4.46-4.62(1H,m),7.20-7.35(2H,m),7.78-7.91(2H,m),8.12(1H,d,J=2),8.48(1H,d,J=6),9.24(1H,s)
实施例21(2R,5S)-N-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
往由实施例6-2合成的(2R,5S)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-〔2-(1,1-二甲基乙氧基羰基)氨基-4-嘧啶基〕-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺2.8g的二氯乙烷60mL溶液中加入三氟乙酸15mL，室温下搅拌约12小时。减压下蒸馏反应液，往所得残余物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用氯仿提取。将所得有机层水洗后，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，将所得粗生成物通过硅胶色谱法纯化，由氯仿-甲醇(30∶1,v/v)洗脱流分得到标题化合物1.97g。然后用乙酸乙酯-己烷进行结晶，得到结晶的标题化合物1.51g。NMR:1.08(3H,d,J=7),1.16(3H,d,J=7),3.36-3.43(2H,m),3.70(1H,dd,J=2,13),3.88(1H,d,J=13),4.33(1H,brs),4.50(1H,brs),6.19(2H,s),6.99(1H,d,J=6),7.23(1H,dd,J=2,9),7.29(1H,d,J=2),7.83(1H,d,J=9),8.01(1H,d,J=6),9.17(1H,s)
实施例22-1(+/-)-反式-N-(2-乙酰基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
往含有按与实施例21相同的方法合成的(+/-)-反式-N-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺0.51g的吡啶10mL溶液中加入乙酸酐1.2mL，室温下搅拌约12小时后，再在70℃加热约1小时。减压下蒸馏反应液，往所得残余物中加入0.5N氢氧化钠水溶液，用氯仿提取。将所得有机层水洗后，用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，将所得粗生成物通过硅胶色谱法纯化，由氟仿-甲醇-28％氨水(500∶9∶1,v/v/v)洗脱流分得到标题化合物0.46g。再用乙酸乙酯-己烷溶液进行结晶，得到白色结晶0.31g。
用同样的方法合成实施例22-2的化合物。实施例23-1(+/-)-反式-N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
将按与实施例12-1相同的方法合成的(+/-)-反式-4-{〔4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羰基〕氨基}吡啶-2-羧酸1.38g、DPPA 1.5mL和三乙胺1.5mL的叔丁醇50mL溶液加热回流8小时后，减压下蒸去溶剂。往该溶液中加入三氟乙酸30mL，室温下搅拌1小时，减压下蒸去溶剂后，用饱和的碳酸氢钠水溶液调整至碱性。然后，用乙酸乙酯提取，将有机层用净水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下蒸去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法纯化，由氯仿-甲醇(10∶1,v/v)洗脱流分得到标题化合物0.94g。将其用乙酸乙酯-己烷进行结晶，得到白色结晶的标题化合物0.72g。
用同样的方法合成实施例23-2的化合物。
实施例24反式-N-(6-氨基磺酰基-3-吡啶基)-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
在-78℃，往反式-4-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-N-(6-甲磺酰基-3-吡啶基)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酰胺2.48g的THF 100mL溶液中滴加叔丁基锂的1.54M戊烷溶液7.3mL后，在-30℃搅拌15分钟。重新冷却至-78℃后，加入三正丁基甲硼烷的1.0M四氢呋喃溶液15.5mL，用1小时升温至室温后，加热回流18小时。冰冷下，加入乙酸钠5.91g、水50mL和羟胺-O-磺酸491mg，室温下搅拌一夜。用乙酸乙酯提取反应溶液后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤，用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。将所得混合物通过硅胶色谱法纯化，用氯仿-甲醇(9∶1,v/v)洗脱，得到标题化合物414mg。然后用乙醇结晶2次，得到标题化合物结晶271mg。
除了上述实施例之外，使用本说明书中公开的制造方法和通常的合成方法，可同样地合成实施例25-28的化合物。
上述实施例的化合物的结构和物性值见下表。
表中，与参考例的表中相同的符号具有相同的含义，其他符号具有以下含义。Ex. ：实施例编号 Qy ：喹啉基DATA ：物理化学性状 Mor ：吗啉基mp ：熔点(重结晶溶剂) AcOEt ：乙酸乙酯MS ：质谱分析值 EtOH ：乙醇i-Pr ：异丙基 (Et)2O ：乙醚t-Bu ：叔丁基 1,2-diCl-Et ：1,2-二氯乙烷Ac ：乙酰基 (i-Pr)2O ：异丙醚c-Pr ：环丙基 MeOH ：甲醇Pv ：吡啶基 i-PrOH ：异丙醇Pm ：嘧啶基 Hex ：己烷Im ：咪唑
表7Ex. R1 Z1 Z2 R2 R3 k n X Y m R5 R5的取代基 DATA 注1-1 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F mp:200-203(丙酮-i-Pr2O)trans1-2 3-CF3 CH CH H H 3 1 CO - 1 Ph 4-F mp:179-180(AcOEt)1-3 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-OCF3 MS(FAB)m/z487[(M+H)+)trans1-4 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-NO2 MS(FAB)m/z446[(M-H)-]trans1-5 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-OMe MS(FAB)m/z433[(M+H)+]trans1-6 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-CN MS(FAB)m/z428[(M+H)+]trans1-7 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-COOEt MS(FAB)m/z475[(M+H)+]trans1-8 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-Ac MS(FAB)m/z445[(M+H)+]trans1-9 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 2,4,6-三氟 MS(FAB)m/z457[(M+H)+]trans1-10 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-SMe MS(FAB)m/z449[(M+H)+]trans1-11 3-CF3 CH CH 2-Me 6-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F mp:205(AcOEt)cis1-12 H CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z353[(M+H)+]trans1-13 2-F CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z371 [(M+H)+]trans1-14 3-CN CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-CN MS(FAB)m/z385[(M+H)+]trans1-15 2-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z421[(M+H)+]trans1-16 3-CF3 CH CH 3-Me H 2 1 CO - 1 Ph 4-F mp:197-199(AcOEt-i-Pr2O)1-17 3-CF3 CH CH 3-Et H 2 1 CO - 1 Ph 4-F mp:180-182(AcOEt-i-Pr2O)1-18 3-CF3 CH CH 3-iPr H 2 1 CO - 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z435[(M+H)+]1-19 3-CF3 CH CH 2-Me H 2 1 CO - 1 Ph 2,4-二氟 MS(FAB)m/z425[(M+H)+]1-20 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 环己基 - MS(FAB)m/z409[(M+H)+]trans1-21 3-Cl CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 t-Bu - MS(FAB)m/z349[(M+H)+]trans1-22 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Et - MS(FAB)m/z355[(M+H)+]trans1-23 H N CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z354[(M+H)+]trans1-24 3-F CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F mp:175-176(AcOEt-Hex)trans1-25 3-Br CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 2,4-二氟 mp:179-180(AcOEt-Hex)transEx. R1 Z1 Z2 R2 R3 k n X Y m R5 R5的取代基 DATA注1-26 3-OMe CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 2,4-二氟 mp:174-176(AcOEt-Hex)trans1-27 3-Me CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 2,4-二氟 mp:197-198(AcOEt)trans1-28 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 SO2 - 0 Ph 4-F MS(FAB)m/z442[(M+H)+]trans1-29 3-CF3 CH CH 3-Me 5-Me 2 1 CO - 0 Ph 4-F mp:181-182(i-Pr2O)cis1-30 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z437[(M+H)+]trans1-31 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO CO 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z449[(M+H)+]trans1-32 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 0 -O-CH2-Ph - MS(FAB)m/z418[(M+H)+]trars1-34 3-CF3 CH CH H H 2 1 CO - 1 Ph 4-F mp:214-217(CH2Cl2)1-35 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph - MS(FAB)m/z403[(M+H)+]trans1-36 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-CF3 MS(FAB)m/z471[(M+H)+]trans1-37 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-Cl MS(FAB)m/z437[(M+H)+]trans1-38 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 3-F MS(FAB)m/z421[(M+H)+]trans1-39 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 2-F MS(FAB)m/z421[(M+H)+]trans1-40 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO CH2 1 Ph - MS(FAB)m/z417[(M+H)+]trans1-41 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-OPh MS(FAB)m/z495[(M+H)+]trans1-42 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-i-Pr MS(FAB)m/z445[(M+H)+]trans1-43 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 3,4-二氟 MS(FAB)m/z439[(M+H)+]trans1-44 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 2,4-二氟 MS(FAB)m/z439[(M+H)+]trans1-45 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-Br MS(FAB)m/z481[(M+H)+]trans1-46 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 3-CN MS(FAB)m/z428[(M+H)+]trans1-47 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 3,5-二氟 MS(FAB)m/z439[(M+H)+]trans1-48 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 2-OMe MS(FAB)m/z433[(M+H)+]trans1-49 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 3-OMe MS(FAB)m/z433[(M+H)+]trans1-50 3-Cl CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z387[(M+H)+]trans1-51 3-CN CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z378[(M+H)+]trans1-52 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F mp:257-260(i-Pr2O)trans1-53 3-CF3 CH CH 3-Me 3-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-F mp:179-180(AcOEt-i-Pr2O)1-54 3-CF3 CH CH 2-Me H 2 1 CO - 1 Ph 2,4-二氟 mp:144-145(AcOEt-i-Pr2O)1-55 3-CF3 CH CH 2-Me H 2 1 CO - 1 Ph 2-CF3,4-F mp:146-148(AcOEt-Hex)1-56 3-Cl CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 2-Br,4-F MS(FAB)m/z465[(M+H)+]trans
表8Ex. R2 R3 k n X Y m R5 R5的取代基 DATA 注2-1 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 2-噻嗯基 - MS(FAB)m/z409[(M+H)+]trans2-2 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 2-呋喃基 - MS(FAB)m/z407[(M+H)+]trans2-3 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 3-Py - mp:183(AcOEt)trans2-4 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 3-Py 2-F MS(FAB)m/z422[(M+H)+]trans2-5 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 4-Py - MS(FAB)m/z404[(M+H)+]trans2-6 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 3-Py 6-Me mp:233-234(AcOEt)trans2-7 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 3-Py 2-OMe mp:174-176(AcOEt)trans2-8 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 2-CN MS(FAB)m/z428[(M+H)+]trans2-9 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 3-Py 5-CN MS(FAB)m/z429[(M+H)+]trans3-1 2-Me 5-Me 2 1 CO (CH2)2 1 Ph - MS(FAB)m/z431[(M+H)+]trans3-2 2-Me 5-Me 2 1 CO CH2 1 1-萘基 - MS(FAB)m/z467[(M+H)+]trans3-3 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 吡嗪-2-基 - mp:167(AcOEt-Hex)trans3-4 2-Me 5-Me 2 1 CO CH2 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z435[(M+H)+]trans4 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 2,4-二溴 MS(FAB)m/z509, 511[(M+H)+]trans5-1 2-Me 5-Me 2 1 CO -C(CH3)2- 1 Ph - mp:152.5-153.5(AcOEt-Hex)trans5-2 3-Me 3-Me 2 1 CO - 1 3-Py - MS(FAB)m/z404[(M+H)+]Ex. R2 R3 k n X Y m R5 R5的取代基 DATA 注5-3 3-Me 3-Me 2 1 CO - 1 吡嗪-2-基 - mp:173-174(AcOEt-Hex)6-1 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 4-Py 2-Br MS(FAB)m/z482[(M+H)+](2R,5S)6-2 2-Me 5-Me 2 1 CO 1 4-Pm 2-tBuOCONH- MS(FAB)m/z518[(M+H)+](2R,5S)6-3 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 4-Py 2-tm-1-yl mp:238-240(AcOEt-Hex)trans6-4 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 4-Py 3-COPh MS(FAB)m/z508[(M+H)+]trans6-5 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 异噁唑-3-基 5-Me MS(FAB)m/z408[(M+H)+]trans6-6 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 Ph 4-tm-1-yl mp:＞210(EtOH)trans1盐酸盐6-7 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 1,3,4-Thiaziazol-2-yl - MS(FAB)m/z411[(M+H)+]trans6-8 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 噻唑-2-基 - mp:180-182(AcOEt-Hex)trans6-9 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 tm-2-yl 1-Me mp:190-192(AcOEt-Hex)trans6-10 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 苯并噻唑-6-基 - MS(FAB)m/z460[(M+H)+]trans6-11 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 苯并咪唑-2-基 - MS(FAB)m/z443[(M+H)+]trans6-12 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 2-Py - mp:195-197(AcOEt-EtOH)trans6-13 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 3-Py 6-OMe mp:184-185(AcOEt-Hex)(2R,5S)6-14 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 四唑-5-基 - MS(FAB)m/z417[(M+H)+]trans6-15 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 3-Py 2-NO2 MS(FAB)m/z447[(M-H)+]trans6-16 2-Me 5-Me 2 1 CO - 1 2-Py 3-Me mp:119.5-121.0trans1盐酸盐表9Ex R2 R3 k n X R4 Y m R5 R5的取代基 DATA 注7-1 2-Me 5-Me 2 1 CO H CH2 1 3-Py 6-OMe MS(FAB)m/z448[(M+H)+](2R,5S)7-2 2-Me 5-Me 2 1 CO H (CH2)2 1 Mor - MS(FAB)m/z440[(M+H)+]trans7-3 2-Me 5-Me 2 1 CO H CH2 四氢呋喃-2-基 - mp:142-143.5(AcOEt-Hex)trans7-4 2-Me 5-Me 2 1 CO H CH2 1 COOEt - MS(FAB)m/z413[(M+H)+]trans Ex R2 R3 k n X R4 Y m R5 R5的取代基 DATA注 7-5 2-Me 5-Me 2 1 CO H (CH2)2 1 4-Py - MS(FAB)m/z432[(M+H)+]trans 7-6 2-Me 5-Me 2 1 CO R4+R5：硫吗啉-4-基 MS(FAB)m/z413[(M+H)+]trans 7-7 2-Me 5-Me 2 1 CO H CH2 1 3-Py 6-Cl MS(FAB)m/z452[(M+H)+]trans 7-8 2-Me 5-Me 2 1 CO H CH2 1 2-Py 6-Cl mp:157-159(AcOEt-Hex)trans 7-9 2-Me 5-Me 2 1 CO H CH2 1 3-Py - mp:138-139(AcOEt-Hex)trans 7-10 2-Me 5-Me 2 1 CO H CH2 1 吡嗪-2-基 - mp:118.5-120.5(AcOEt-Hex)trans 7-11 2-Me 5-Me 2 1 CO H CH2 1 2-Py 3-Me MS(FAB)m/z432[(M+H)+]trans 8-1 2-Me 2-Me 1 1 CO H - 1 Ph 4-F mp:199-200(i-Pr2O)trans 8-2 H H 1 3 CO H - 1 Ph 4-F mp:163-164(i-Pr2O) 9 2-Me 5-Me 2 1 SO2 H - 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z457[(M+H)+]trans 10 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 Ph 4-NH2 MS(FAB)m/z418[(M+H)+]trans 11 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 Ph 4-NHCOMe MS(FAB)m/z460[(M+H)+]trans 12-1 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 4-Py 2-COOH MS(FAB)m/z446[(M-H)-](2R,5S) 12-2 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 Ph 4-COOH MS(FAB)m/z447[(M+H)+]trans 12-3 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 3-Py 6-COOH MS(FAB)m/z448[(M+H)+](2R,5S) 13-1 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 4-Py 2-CONHMe MS(FAB)m/z461[(M+H)+](2R,5S) 13-2 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 Ph 4-CONHMe MS(FAB)m/z460[(M+H)+]trans 13-3 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 Ph 4-CONMe2 MS(FAB)m/z474[(M+H)+]trans 13-4 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 Ph 4-CONH2 MS(FAB)m/z446[(M+H)+]trans 14 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 Ph 4-SO2NHMe MS(FAB)m/z496[(M+H)+]trans 15-1 2-Me 5-Me 2 1 CO Me - 1 Ph 4-F MS(FAB)m/z435[(M+H)+]trans 15-2 2-Me 5-Me 2 1 CO COMe - 1 Ph 2,4-二氟 MS(FAB)m/z481[(M+H)+]trans 15-3 2-Me 5-Me 2 1 CO Me CH2 1 2-Py - MS(FAB)m/z432[(M+H)+]trans 16-1 2-Me 5-Me 2 1 CO R4+R5:1-氧代-硫吗啉-4-基 mp:173-175(AcOEt-Hex)trans 16-2 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 Ph 4-SO2Me MS(FAB)m/z481[(M+H)+]trans 16-3 2-Me 5-Me 2 1 CO H - 1 4-Py 2-SOMe MS(FAB)m/z466[(M+H)+]trans 16-4 2-Me 5-Me 2 1 CO H 1 3-Py 6-SOMe MS(FAB)m/z482[(M+H)+]trans 16-5 2-Me 5-Me 2 1 CO R4+R5:1,1-二氟代-硫吗啉 mp:243-245(AcOEt)trans 17 2-Me 5-H 2 1 CO - - 0 O-CH2-Ph - MS(FAB)m/z404[(M+H)+]trans
表10 Ex R1 Z1 Z2 R2 R3 k n X R5 R5的取代基 DATA 注18-1 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-Cl mp:212-214(AcOEt-Hex)(2R,5S)18-2 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py - mp:＞200(EtOH-iPr2O)(2R,5S) 1盐酸盐18-3 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-COOMe MS(FAB)m/z462[(M+H)+](2R,5S)18-4 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-CF3 mp:181-183(AcOEt-Et2O)(2R,5S)18-5 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-F mp:163-165(AcOEt-Hex)(2R,5S)18-6 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-SMe MS(FAB)m/z450[(M+H)+](2R,5S)18-7 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-CN mp:220-222(AcOEt)(2R,5S)18-8 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-F MS(FAB)m/z422[(M+H)+](2R,5S)18-9 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-CF3 MS(FAB)m/z472[(M+H)+](2R,5S)18-10 3-Cl CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py - mp:179-184(EtOH)trans1盐酸盐18-11 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py OCH2CF3 MS(FAB)m/z502[(M+H)+](2R,5S)18-12 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 2-OPh MS(FAB)m/z496[(M+H)+]trans18-13 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-tBu mp:175-177(AcOEt-Hex)trans18-14 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-SMe MS(FAB)m/z450[(M+H)+]trans18-15 3-CF3 CH CH H H 2 1 CO 4-Py 2-F mp:＞200(AcOEt)18-16 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-OMe MS(FAB)m/z434[(M+H)+](2R,5S)18-17 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-Me MS(FAB)m/z418[(M+H)+](2R,5S)18-18 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-Cl mp:213-215(AcOEt-Hex)(2S,5R)18-19 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py - mp:＞200(i-Pr2O)(2S,5R)1盐酸盐18-20 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 5-Cl MS(FAB)m/z438[(M+H)+](2R,5S)18-21 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-Me MS(FAB)m/z418[(M+H)+](2R,5S)18-22 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-OCH2CF3 MS(FAB)m/z502[(M+H)+](2R,5S) Ex R1 Z1 Z2 R2 R3 k n X R5 R5的取代基 DATA 注18-23 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2,6-diMe MS(FAB)m/z432[(M+H)+](2R,5S)18-24 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-i-Pr mp:171-174(AcOEt-Hex)trans18-25 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 2-F MS(FAB)m/z422[(M+H)+]trans18-26 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-CO2Me MS(FAB)m/z462[(M+H)+]trans18-27 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-NMeAc MS(FAB)m/z475[(M+H)+]trans18-28 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 2-Qy - MS(FAB)m/z454[(M+H)+](2R,5S)18-29 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-苯并呋咱基 MS(FAB)m/z444(M+)(2R,5S)19-1 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-OMe,6-Me MS(FAB)m/z448[(M+H)+](2R,5S)19-2 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-c-Pr,6-OMe MS(FAB)m/z474[(M+H)+]trans19-3 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-Mor mp:235-247(EtOH-AcOEt)trans1盐酸盐19-4 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-Et,6-OMe MS(FAB)m/z462[(M+H)+]trans19-5 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-O-i-Pr MS(FAB)m/z462[(M+H)+]trans1盐酸盐19-6 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-(4-Mor-(CH2)2-O)-MS(FAB)m/z533[(M+H)+](2R,5S)/2盐酸盐20 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-Ac MS(FAB)m/z446[(M+H)+](2R,5S)21 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Pm 2-NH2 MS(FAB)m/z420[(M+H)+](2R,5S)22-1 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Pm 2-NHAc mp:191-193(AcOEt-Hex)trans22-2 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Pm 2-NHSO2Me mp:172-174(AcOEt)trans23-1 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-NH2 mp:2O8-211(AcOEt-Hex)trans23-2 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-NH2 MS(FAB)m/z419[(M+H)+](2R,5S)24 3-CF3 CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-SO2NH2 mp:147-153(EtOH)trans25 3-Cl CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-OMetrans26 3-Cl CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-Ettrans27 3-Cl CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 4-Py 2-Ftrans28 3-Cl CH CH 2-Me 5-Me 2 1 CO 3-Py 6-CF3trans
发明效果
本发明的化合物特异性地与雄激素受体结合，具有很强的抗雄激素作用。此外，对血中性激素的影响小，是可用作强效抗雄激素药的化合物。
因此，本发明的化合物可用作治疗或预防前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、秃顶症、痤疮、皮脂溢等的药物。
本发明化合物的有用性通过下述试验方法得以确认。对大鼠雄激素受体的结合活性的评价(1)大鼠前列腺细胞质部分的配制
在摘除睾丸24小时后，取出20周龄雄性Wistar大鼠的腹侧前列腺。匀浆化后，以800×g离心分离20分钟，再将上清液以223,000×g离心分离60分钟，回收上清液，得到细胞质部分。(2)3H-米勃酮与前列腺细胞质雄激素受体的特异性结合的测定
将由上述(1)得到的细胞质部分配制成蛋白质浓度为1mg/mL的大鼠雄激素受体溶液。在该溶液中加入3H-米勃酮、乙酸曲案西龙、二甲亚砜(DMSO)，使它们的最终浓度分别为1nM、1μM和5％，并使最终容量为0.5mL。在4℃静置18小时后，加入含有0.05％Dextran-T70和0.5％Dulco G-60的溶液500μL，混合后在4℃静置15分钟，离心分离，回收上清液。往回收的上清液600μl中加入Bioflow 5mL，混合后测定放射活性，求出3H-米勃酮与大鼠雄激素受体的总结合量。按同样方法求出非特异性的结合量，所不同的是，加入含有未标记的米勃酮的DMSO溶液以代替上述DMSO，并使未标记的米勃酮的最终浓度达到40μM。总结合量与非特异性的结合量之间的差值作为与雄激素受体特异性结合的量。(3)本发明化合物对3H-米勃酮特异性结合的抑制活性
变化含有本发明化合物的DMSO溶液的浓度，并将其与3H-米勃酮同时加入，按与上述(2)相同的方法反应，求出本发明化合物存在时与大鼠雄激素受体特异性结合的3H-米勃酮的量。由该值和上述(2)中计算的值，求出本发明化合物对3H-米勃酮特异性结合的抑制活性的IC50。再通过Cheng和Prusoff公式由IC50求出解离常数Ki。*Y.C.Cheng和W.H.Prusoff，抑制剂的抑制常数(Ki)与50％抑制酶反应的浓度之间的关系，Biochem.Pharmacol.,22,3099(1973)。
本发明化合物的实验结果见下表。
表11 化合物对大鼠雄激素受体的结合活性(Ki=nM)实施例 6-1 6-13 13-1 18-4 18-7 18-8 21 7.56 3.58 1.91 5.01 6.66 15.6 1.81
由上述试验结果，确认本发明的化合物与雄激素受体特异性结合，抑制雄激素与雄激素受体之间的结合。对成熟雄性大鼠前列腺的缩小作用
将本发明的化合物悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中，每日一次，给10周龄的雄性Wistar大鼠连续经口给药15日。在最后一次给药6小时后，测定腹侧前列腺的湿重量，观察本发明化合物的前列腺缩小作用。
将用本发明化合物给药的组作为试验组，仅给予甲基纤维素的组作为对照组，在给予之前阉割、然后仅给予甲基纤维素的组作为阉割组，用以下计算式算出本发明化合物的前列腺缩小作用。
缩小率(％)=100(B-A)/(B-C)
A：试验组的腹侧前列腺湿重量
B：对照组的腹侧前列腺湿重量
C：阉割组的腹侧前列腺湿重量
用直线回归法从由此求出的缩小率算出ED50值。
根据上述试验结果，表11所示化合物的ED50为0.3-11mg/kg，其活性比现在使用的抗雄激素药中作用最强的比卡他胺高约2-60倍。
因此，本发明的化合物具有很强的雄激素受体抑制作用和非常优异的使成熟雄性大鼠的前列腺缩小的作用，可用作雄激素为促进因素的前列腺癌、前列腺肥大症、男性化症、多毛症、秃顶症、痤疮、皮脂溢等疾患的治疗药。