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具有抗惊厥和抗焦虑活性的4-氨基-1-芳基 -1，5-二氢吡咯-2-酮及其制备方法
    本发明涉及在4-位含有仲胺基团并在1-位含有芳基基团的1，5-二氢吡咯-2-酮，其制备方法以及其作为药物的应用，特别是用于治疗各种形式癫痫症以及治疗焦虑和紧张状态。

    未取代的1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮曾于1981年由日本的一个研究小组描述过[K.Tabei等人，《杂环类(Heterocycles)》1981，16，795]。在1-位具有芳基取代基并在4-位具有伯胺取代基的1，5-二氢吡咯-2-酮已由Lonza公司公开(DE 22 14 488)。文中并未提及或暗示所描述的化合物具有生物活性。在4-位被烷氧基取代的化合物，例如，4-乙氧基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮是已知的[T.Nishio等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1992，899]。文中同样也没有展示这些化合物有任何生物作用。

    在4-位具有仲胺基团并在1-位具有芳基基团的1，5-二氢吡咯-2-酮迄今尚未见有文献公开过。

    癫痫症是一种痉挛形式的行为改变。其病因是人脑短时、极其强烈地神经元放电。全体人群中总共有约5％的人在其一生中曾有过癫痫的发作；1％罹患癫痫症。

    究其根源，导致痉挛的发生被认为基本上有两种因素，即，神经细胞组中的病理放电和/或缺乏刺激制约，从而导致病理刺激的可能蔓延，即，增加了细胞膜电位的不稳定性，具有自发放电倾向。

    目前，仅有约60～80％患者在药物治疗下转而不再发作。然而，某些癫痫症形式可能依然无法充分治愈。

    另外，通过市售抗惊厥药的给药可能出现不良的副作用，例如神经毒性和特异反应。

    因此，本发明地目的在于提供一种具有有利药理学性能的化合物，它可用作药物，特别是用于治疗癫痫症的药物。

    焦虑状态和各种不同病因和强度的紧张，目前也并非所有病例均得到满意治疗。自从大约1960年以来，苯并二氮衍生物一直被当作治疗焦虑和紧张状态的首选药物。具有此种性能特征的物质一般都具有镇静和情绪抑制作用。短期内，这类药物有很大助益，但是在疗治疗剂量下已经出现诸如镇静、困倦和反应能力降低等副作用。

    由于镇静作用，精神过程将受到不利影响。某些情况下，观察到运动失调和协调障碍，从而影响行为表现。一旦连续使用，此类苯并二氮化合物会导致适应效应，即所谓药物耐受性。制剂效力下降，因此不得不增加剂量。还可形成心理依赖性，甚至于生理依赖性。因而，当试图戒除时，便出现并发的戒除现象。

    市场上推出的抗焦虑药物中最重要的代表是地西泮、氯硝西泮和美达西泮。

    为使地西泮起到抗焦虑作用，血清浓度需要达到300～400mg/ml。然而，就在同样的浓度下，表现出白天镇静、困倦以及注意力和反应性受限之类所述如镇静和精神活动障碍等副作用也将发生。由于地西泮和氯硝西泮具有长半衰期，会出现强的“宿醉”(Hang-over)效应，同样也涉及到困倦、智力和运动能力障碍，以及反应时间延长。氯硝西泮的抗焦虑作用受到镇静和催眠作用的遮蔽。高剂量美达西泮也与催眠、肌肉松弛现象有关。所有这三种药物都增强中枢作用药物和酒精的作用。在这种情况下，个别物质给药后可能发生几乎察觉不出其作用的情况。

    在较长时间持续焦虑中达到满意治疗标准的尝试迄今未获成功。抗焦虑药物的长期治疗作用目前也不能充分保证。

    据此，本发明另一个目的是提供一种广谱的治疗不同焦虑和紧张状态的药物。

    按照本发明，此种新药物是4-氨基-1-芳基-1，5-二氢吡咯-2-酮，如通式1所示，

                         式1

    其中

    X＝氢、卤素、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、硝基、胺；

    Y＝仲胺，例如，吗啉、哌啶、2-甲基哌啶、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、吡咯烷、4-甲基哌嗪、氮(azepam)、二乙基氨基、双(甲氧基乙基)胺，以及

    m＝1～3。

    可举出的通式1化合物的例子是：

    1-(2-氯苯基)-4-吗啉-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(3-甲基苯基)-4-吗啉-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氟苯基)-4-吗啉-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-溴苯基)-4-吗啉-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-甲基苯基)-4-吗啉-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-甲氧基苯基)-4-吗啉-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    4-吗啉-4-基-1-(4-三氟甲基苯基)-1，5-二氢吡咯-2-酮

    4-吗啉-4-基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(3-氯-4-氟苯基)-4-吗啉-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    4-吗啉-4-基-1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(3-甲基苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氟苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氯苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-甲基苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(3-氯-4-氟苯基)-4-哌啶-1-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氯苯基)-4-吡咯烷-1-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氯苯基)-4-(3-甲基哌啶-1-基)-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氯苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氯苯基)-4-氮-1-基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氯苯基)-4-(二乙基氨基)-1，5-二氢吡咯-2-酮

    1-(4-氯苯基)-4-(双(甲氧基乙基)氨基)-1，5-二氢吡咯-2-酮

    4-吗啉-4-基-1-苯基-1，5-二氢吡咯-2-酮

    制备通式1化合物的方法基于通式2的化合物被相应胺取代的反应。

                      式2其中

    X＝氢、卤素、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、硝基、胺；

    m＝1～3。

    通式2的化合物可通过4-(芳基氨基)-3-甲氧基丁-2-烯酸酯在有机溶剂，优选乙酸中，在沸腾下加热1～6h来制取。

    按照现有技术，4-(芳基氨基)-3-甲氧基丁-2-烯酸酯可由4-卤代乙酰乙酸酯制取。

    或者，可由通式3的化合物与相应的胺进行缩合。

                             式3其中

    X＝氢、卤素、C1～C4-烷基、C1～C4-烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基、硝基、胺；

    m＝1～3。

    通式3的化合物是从已知的N-芳基-取代的甘氨酸酯出发，类似于文献[Mulholland，T.P.C.；Foster，R.；Haydock，D.B.；J.Chem.Soc.Perkiu Trans.1，1972，17，2121-8]那样进行合成的。

    本发明化合物适合制备药物组合物。该药物组合物包含至少一种通式1的化合物。该药剂例如可通过非胃肠的方式给药(例如，静脉、肌内或皮下等途经)或者口服。

    各种给药形式可通过制药业惯用和普遍已知的方法采用常规药物用载体和赋形剂来制备。

    本发明化合物具有强药理学作用。

    抗惊厥活性

    本发明化合物的体内抗惊厥作用通过用小鼠(腹膜内注射)或大鼠(口服给药)进行了测定(表1)，该试验按照国际惯用标准(Phamac.Weekblad，第二版，14，132(1992)以及《抗癫痫药(Antiepileptic Drugs)》，第三版，Raven出版社，纽约1989)实施。

    在口服作用试验中也得到类似结果。例如，化合物1-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮在大鼠的最大电休克试验中测定的ED50(口服)是19mg/kg；在戊四唑痉挛模型中测定的ED50(口服)是11mg/kg；关于其神经毒性，测定的NT50均大于500mg/kg。

    表1：选择的通式1的1，5-二氢吡咯-2-酮的抗惊厥作用  化合物1)  log P2)  试验3)  剂量4)    作用5)    1    n    MES    PTZ    100    100    0    0    2    1.46    MES    PTZ    100    300    33    100    3    n    MES    PTZ    100    100    50    33    4    1.91    MES    PTZ    300    30    0    100    5    2.16    MES    PTZ    100    100    33    100    6    1.42    MES    PTZ    300    100    100    100    7    0.74    MES    PTZ    300    300    0    80    8    n    MES    PTZ    100    100    66    100    9    2.45    MES    PTZ    100    10    100    50    10    2.19    MES    PTZ    100    100    100    100    11    n    MES    PTZ    300    300    0    66    12    2.66    MES    PTZ    300    300    0    0    13    2.35    MES    PTZ    300    300    0    0    14    3.06    MES    PTZ    100    100    100    100    15    2.62    MES    PTZ    100    100    100    100    16    n    MES    PTZ    300    300    100    0    17    2.60    MES    PTZ    300    300    66    0    18    n    MES    PTZ    100    100    66    66    19    3.58    MES    PTZ    300    100    0    40    20    n    MES    PTZ    300    100    66    40    21    n    MES    PTZ    100    100    66    100    22    3.40    MES    PTZ    300    300    100    100    23    n    MES    PTZ    300    300    50    66    24    n    MES    PTZ    300    300    33    66    25    n    MES    PTZ    100    100    40    66对比物质，卡马西平    MES    PTZ    100    100    100    0丙戊酸盐    MES    PTZ    100    100    0    301)化合物编号对应于表3中的实施例2)辛醇/水分配系数，n＝未测定3)小鼠，腹膜内注射：MES＝最大电休克，PTZ＝皮下注射戊四唑4)单位mg/kg5)单位，获得保护动物的百分率从表1可以看出，本发明化合物具有抗惊厥作用，没有或只有很小的神经毒性。

    令人惊奇的是，现也发现通式1化合物在动物实验中具有相当大的抗焦虑作用，却不具有任何镇静作用。

    抗焦虑作用

    此项有关通式1化合物的研究旨在评估对模型可能产生的效应以研究其抗焦虑状态的作用。为此目的令动物暴露于不同的矛盾情况并测定由例如化合物1-(4-氯苯基)-4-吗啉-4-基-1，5-二氢吡咯-2-酮(实施例4)产生的效果。

    考察在Vogel矛盾试验中的焦虑抑制作用

    在该模型中，堵住大鼠经常接近饮用水的通路一定时间。过了这段时间之后，开放这条经常接近饮用水的通路，但与弱的电刺激相连接。对于动物来说，矛盾是忍受电刺激或是放弃喝水。

    对于此种类型矛盾情况的反应类似于人类焦虑的继发现象。可能产生逃避反应，这可通过抗焦虑物质加以抑制。作为抗焦虑作用的尺度，估计以该物质处置的动物耐受电流脉冲的次数，并与用载体-处置的对照组进行比较。获得的试验结果载于表2中。

    表2：物质在Vogel矛盾试验/大鼠中的抗焦虑作用。

              x±SEM；*p＜0.05，**p＜0.01  物质：    mg/kg口服与对照组相比  脉冲次数的  改变，％  对照  化合物4    -    3    10    100    102    174  对照  地西泮    -    -0,1    0,3    1,0    3,0    100    94    114    148    167    对照  氯硝西泮    -    0,1    0,3    1,0    100    122    128    173    对照  美达西泮    -    0,3    1,0    3,0    100    100    131    78

    对于实施例4的化合物，甚至从口服10mg/kg开始就观察到抗焦虑作用。

    地西泮和氯硝西泮的等效果剂量分别是1～3mg/kg口服和1mg/kg口服。

    至于美达西泮，在0.3～3mg/kg口服的剂量范围未能观察到任何作用。

    未处置(未服药)的动物饮水明显较少，这就是说，它们比用焦虑抑制物质处置过的动物更为焦虑。实施例1的化合物从口服3mg/kg的剂量开始便显著提高了电刺激耐受次数。这一效应证实通式1化合物具有良好抗焦虑作用。

    因此，可以预期，通式1化合物将使焦虑得到抑制，尤其是在矛盾场合。

    高位迷宫中的焦虑抑制研究

    在该模型中，小鼠被放在抬高并备有开关臂的通道体系中(Pellow，S.，Chopin，P.，File S.E.，Briley，M.：对高位迷宫中开关臂进口的确认，作为大鼠焦虑的尺度，J.of NeuroscienceMethods 14：149～167，1985；Hogg，S.：“以高位加迷宫的确认和变化率作为动物焦虑模型的综述”，Pharmacology Biochemistry andBehavior(药理生物化学和行为)：21～30，1996)。

    未处置的动物反覆地尝试要走关闭的通道。焦虑抑制的程度采用呆在打开的臂中的时间占到总停留时间的百分率来衡量。用通式1化合物处置可增加呆在敞开臂中的时间的百分率，正如从表3中看到的那样。

    表3：物质对高位迷宫试验/小鼠的抗焦虑作用  处理    作用，用％表示  对照：  化合物4：    1mg/kg               3mg/kg    100    128(p＜0,05)    110  对照：  化合物4：    10mg/kg               30mg/kg    100    158(p＜0,05)    129

    在经过实施例4化合物的经腹膜内给药之后，呆在敞开臂中的时间比例明显增加。

    与常用抗焦虑药物相比，通式1化合物具有明显较宽的治疗谱。

    例如，在Vogel矛盾试验和高位迷宫试验中，化合物4的疗效指数大于50。相比之下，地西泮在Vogel矛盾试验中的疗效指数则为13。

    下面的例子用于更详细地说明本发明，但不构成对本发明的限制。

    制备通式1化合物及其如表2所列互变异构体的一般步骤，实施例1～22

    将30.0mmol化合物2(方法A)或化合物3(方法B)溶解在相应胺中，优选5～10毫升/克化合物2，并与适当胺的盐酸盐，优选1～3g进行混合，并将该混合物加热。在100～150℃下加热4～12h后，将反应溶液冷却，并过滤出结晶产物。胺盐酸盐可通过水洗而除掉，获得的粗产物用适当有机溶剂，优选在乙酸和异丙醇中进行重结晶。

    或者，粗产物也可通过色谱法进行纯化。

    表4：4-氨基-1-芳基-1，5-二氢吡咯-2-酮，实施例1～24化合物    X    Y  方法/收  率，(％)    熔点，(℃)重结晶用  介质：    1    2-Cl  吗啉    B  22    154-156异丙醇    2    3-Me  吗啉    A  18    121-123色谱法    3    4-F  吗啉    B  37    226-229异丙醇    4    4-Cl  吗啉    A  84    238-241乙酸    5    4-Br  吗啉    A  36    230-233甲苯    6    4-Me  吗啉    A  50    214-217不重结晶    7    4-OMe  吗啉    A  37    198-202异丙醇    8    4-CF3  吗啉    A  54    205-207乙酸    9    4-OCF3  吗啉    A  49    148-153不重结晶    10    3-Cl-4-F  吗啉    A  51    162-166不重结晶    11    3，4，5-    (OMe)3  吗啉    A  54    179-182异丙醇    12    3-Me  哌啶    B  15    117-123不重结晶    13    4-F  哌啶    B  14    214-216色谱法    14    4-Cl  哌啶    A  60    210-212不重结晶    15    4-OMe  哌啶    A  68    174-177不重结晶    16    3-Cl-4-F  哌啶    A  63    195-196色谱法    17    4-Cl  吡咯烷    A  51    223-227不重结晶    18    4-Cl  4-甲基-哌  啶    A  57    194-196乙酸表4：续    19    4-Cl 3-甲基-哌 啶    B  19    188-189    异丙醇    20    4-Cl 2-甲基-哌 啶    B  5    181-185    色谱法    21    4-Cl 4-甲基-哌 嗪    A  42    194-197    色谱法    22    4-Cl 氮    B  30    182-185    异丙醇    23    4-Cl 二乙基胺    A  55    165-168    乙酸    24    4-Cl 双(甲氧基 乙基)胺    B  6    189-195    色谱法    25    H 吗啉    B  25    161-164    色谱法