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1、10申请公布号CN104311481A43申请公布日20150128CN104311481A21申请号201410489344322申请日20140924C07D215/1420060171申请人万特制药（海南）有限公司地址570314海南省海口市秀英区南海大道279号72发明人张建川王进敏马苏峰54发明名称一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法57摘要本发明涉及匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的合成方法，根据MITSUNOBU反应反应机理，在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯DIAD反应处理后，得到羟基构型翻转的产物匹伐他汀酸。51INTCL权利要求书2。
2、页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书3页10申请公布号CN104311481ACN104311481A1/2页21一种匹伐他汀酸异构体3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸构型翻转制备匹伐他汀酸的方法，其特征在于包括以下步骤步骤一、3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸S1苯乙胺盐的合成以匹伐他汀酸R1苯乙胺盐拆分后剩余的匹伐他汀酸异构体R1苯乙胺盐为原料，在水中用氢氧化钠溶液调PH78，用乙酸乙酯萃取R1苯乙胺，水相调PH34，再用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，用S1苯乙胺成盐，过滤，所得滤饼为粗。
3、品匹伐他汀酸异构体S1苯乙胺盐，滤饼用乙醇4甲基2戊酮31的混合溶剂重结晶三次，得到含量99的匹伐他汀酸异构体S1苯乙胺盐；步骤二、3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸的合成3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸S1苯乙胺盐悬浮于水溶液中，滴加10氢氧化钠调PH78，用乙酸乙酯萃取S1苯乙胺，萃取液用10盐酸调PH34,降温，抽滤，40鼓风干燥得匹伐他汀酸异构体3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸；步骤三、匹伐他汀酸的合成将3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸溶解于THF中，加入三苯基。
4、膦，对硝基苯甲酸，在一定温度滴加偶氮二甲酸二异丙酯，然后用氢氧化钠水解反应液，再调PH78，用乙酸乙酯萃取水相杂质弃去，水相调PH34,降温抽滤得到粗品匹伐他汀酸，经过手性拆分（在乙酸乙酯中用R1苯乙胺与匹伐他汀酸成盐，然后用乙醇4甲基2戊酮31的混合溶剂重结晶）得到纯品匹伐他汀酸R1苯乙胺盐，游离后得到纯品匹伐他汀酸。2根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤一中3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸R1苯乙胺盐来源是以匹伐他汀酸R1苯乙胺盐拆分后剩余的杂质，其解离纯化溶剂为水，氢氧化钠或氢氧化钾作为解离苯乙胺的碱；解离后用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取出R1苯乙胺等不成。
5、盐的杂质。3根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤一解离后水相用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取后，PH34，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸，用S1苯乙胺与之成盐，过滤，得到粗品3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸S1苯乙胺盐。4根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤一中得到粗品3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸异构体S1苯乙胺盐用乙醇4甲基2戊酮31或11的混合溶剂重结晶三次，得到含量99的3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸S1苯乙胺盐。5根据权利要。
6、求1的合成方法，其特征在于，步骤二中匹伐他汀酸异构体的合成是以匹伐他汀酸异构体S1苯乙胺盐悬浮于水溶液中，滴加10氢氧化钠调PH78，用权利要求书CN104311481A2/2页3乙酸乙酯萃取S1苯乙胺，萃取液用10盐酸调PH34，降温，抽滤，40鼓风干燥得匹伐他汀酸异构体，光学纯度大于99。6根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤三中的反应溶剂包括四氢呋喃、N,N二甲基甲酰胺、二氧六环、二氯甲烷；苯甲酸及单取代苯甲酸都可以替换对硝基苯甲酸；偶氮二甲酸酯包括偶氮二甲酸二异丙酯，偶氮二甲酸二乙酯；反应温度1060。7根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤三中的水解反应为1020的氢氧化钠。
7、或氢氧化钾溶液，反应温度2530，反应时间23小时；产品可以在水相中沉淀出来，或用乙酸乙酯萃取，干燥后直接进行后续纯化。权利要求书CN104311481A1/3页4一种匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸的方法技术领域0001本发明涉及药物化学领域，具体涉及治疗高胆固醇症、家族性高胆固醇症的药物匹伐他汀钙中间体匹伐他汀酸的合成，由匹伐他汀酸异构体构型翻转制备匹伐他汀酸。背景技术0002匹伐他汀钙是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂，用于临床治疗高脂酯血证，于1999年在日本注册，在美国进行二期临床试验，具有起效时间短，用药剂量少，副作用小，耐受性好，具有良好的市场前景。它的合成中，匹伐他汀酸。
8、经手性拆分得到，拆分后剩余的异构体杂质经构型翻转可以得到匹伐他汀酸，在匹伐他汀钙合成中降低成本，这在实际生产中意义重大。发明内容0003在匹伐他汀钙的合成过程中，匹伐他汀酸3R,5S,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸是经过手性拆分得到的单一构型产物，纯化过程得到另一半3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸可以通过构型翻转得到匹伐他汀酸。0004根据MITSUNOBU反应反应机理，羟基的构型翻转在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯反应处理后，得到羟基构型翻转的产物。0005结合相关文献，我公司探索并开发出了一条利用构型翻转合成匹。
9、伐他汀酸的合成方法。本发明用3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸为原料，在四氢呋喃中，用对硝基苯甲酸，三苯基磷与偶氮二甲酸二异丙酯DIAD反应处理后，得到羟基构型翻转的产物，收率8285。0006本发明的出发点是节约成本，操作简单，后处理简单，反应时间短，收率高，副产物少，可以得到纯度很高的目标化合物，具体主反应路线见下式说明书CN104311481A2/3页50007具体实施实例以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。0008实施实例3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸S1苯乙胺盐的合成。0009实施实例一在250。
10、ML的三口瓶中加入匹伐他汀酸R1苯乙胺盐拆分后剩余的异构体杂质50G、水100ML、10的氢氧化钠溶液55ML，T2030搅拌1小时，向其中加入乙酸乙酯80ML3萃取，水相用10稀盐酸调PH335，用乙酸乙酯250ML3萃取，合并有机相，用饱和食盐水200ML3洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液中加入S1苯乙胺，室温搅拌12小时，抽滤，洗涤得粗品3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸S1苯乙胺盐，真空干燥得到白色固体40克，收率80，粗品用400ML乙醇4甲基2戊酮31的混合溶剂重结晶三次，通过HPLC检测含量为99，干燥称重30克，收率60。0010实施实例3S,5。
11、R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸的合成。0011实施实例二将上述所得固体3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸S1苯乙胺盐，加入60ML水中，用10的氢氧化钠溶液调PH78，用40ML3乙酸乙酯萃取，水相用10盐酸调PH335，降温至10，抽滤，40鼓风干燥12小时，得到3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹啉3基3,5二羟基庚6烯酸20G。0012实施实例匹伐他汀酸的合成实施实例三在250ML三口瓶中加入3S,5R,6E72环丙基44氟苯基喹说明书CN104311481A3/3页6啉3基3,5二羟基庚6烯酸20G，0047MOL，1EQ，四氢。
12、呋喃150ML，对硝基苯甲酸157G，0094MOL，2EQ，三苯基磷147G，0056MOL，12EQ，降温到50，滴加偶氮二甲酸二异丙酯142G,007MOL,15EQ，约05小时加毕，保温1小时后，慢慢升温3545，保温4小时，TLC乙酸乙酯石油醚13监控反应的进行。反应结束，滴加20氢氧化钠15ML，反应3小时，加入乙酸乙酯50ML2萃取，水相调PH335，用乙酸乙酯100ML3萃取，饱和食盐水100ML3洗涤，40减压蒸除溶剂，加入100ML石油醚搅拌析出产品，干燥得类白色固体16克，收率80，EE93。粗品匹伐他汀酸该酸经过手性拆分（在乙酸乙酯中用R1苯乙胺与匹伐他汀酸成盐，然后用乙醇4甲基2戊酮31的混合溶剂重结晶）得到纯品匹伐他汀酸R1苯乙胺盐，游离后得到纯品匹伐他汀酸11G，收率55，EE9975。说明书CN104311481A。