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1、10申请公布号CN104311468A43申请公布日20150128CN104311468A21申请号201410489342422申请日20140924C07D209/1220060171申请人万特制药（海南）有限公司地址570314海南省海口市秀英区南海大道279号72发明人刘亚男冉兆晋闫起强54发明名称巴多昔芬杂质的合成方法57摘要本发明提供了一种合成巴多昔芬杂质的合成方法，以4羟基苯乙醇为原料，苄氯保护酚羟基，二氯亚砜与苯乙醇反应生成苄氯，与中间体3甲基5苄氧基2（4苄氧基苯基）1H吲哚反应，钯碳催化加氢脱去苄基保护，获得巴多昔芬杂质。此方法无特殊试剂，所需原料便宜易得。51INTCL。
2、权利要求书1页说明书2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书2页10申请公布号CN104311468ACN104311468A1/1页21一种巴多昔芬杂质的合成方法，其步骤如下以4羟基苯乙醇为原料，苄氯保护酚羟基，二氯亚砜与苯乙醇反应生成苄氯，与中间体3甲基5苄氧基2（4苄氧基苯基）1H吲哚反应，钯碳催化加氢脱去苄基保护，获得巴多昔芬杂质1（4羟基苄基）2（4羟基苯基）3甲基5羟基吲哚。2根据权利要求1所述的巴多昔芬杂质的合成方法，其特征在于中间体2的合成由中间体1与苄氯反应制得，所用碱为氢氧化钠；反应温度为080摄氏度，以4050摄氏度最优；反应溶剂为水和甲苯。
3、。3根据权利要求1所述的巴多昔芬杂质的合成方法，其特征在于中间体3的合成由中间体2与二氯亚砜反应制得，反应温度为080摄氏度，以010摄氏度最优；反应溶剂为二氯甲烷或甲苯，二氯甲烷为优选溶剂。4根据权利要求1所述的巴多昔芬杂质的合成方法，其特征在于中间体4的合成由中间体3与3甲基5苄氧基2（4苄氧基苯基）1H吲哚反应制得，所用碱为氢化钠，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠为优选用碱；反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，四氢呋喃或甲苯，N，N二甲基甲酰胺为优选溶剂。5根据权利要求1所述的巴多昔芬杂质的合成方法，其特征在于中间体4催化氢化脱苄基，所用的溶剂为甲醇，乙醇或水，甲醇为优选溶剂；反应温度为060。
4、摄氏度，以2030摄氏度最优。权利要求书CN104311468A1/2页3巴多昔芬杂质的合成方法技术领域0001本发明属于药物合成技术领域,具体的，本发明涉及巴多昔芬杂质的合成方法。背景技术0002在巴多昔芬的合成过程中可以观察到该杂质的产生，经过分离纯化鉴定，确证其结构如下定向合成该杂质，通过建立该杂质的分析方法，对巴多昔芬原料药的质量有效控制有着重要的意义。发明内容0003本发明提供了一种合成巴多昔芬杂质的合成方法，该方法未见文献报导。0004本发明以4羟基苯乙醇为原料，苄氯保护酚羟基，二氯亚砜与苯乙醇反应生成苄氯，与中间体3甲基5苄氧基2（4苄氧基苯基）1H吲哚反应，钯碳催化加氢脱去苄基。
5、保护，获得巴多昔芬杂质。此方法无特殊试剂，所需原料便宜易得。合成路线如下其中，中间体2的合成由中间体1与苄氯反应制得，所用碱为氢氧化钠；反应温度为080摄氏度，以4050摄氏度最优；反应溶剂为水和甲苯。0005其中，中间体3的合成由中间体2与二氯亚砜反应制得，反应温度为080摄氏度，说明书CN104311468A2/2页4以010摄氏度最优；反应溶剂为二氯甲烷或甲苯，二氯甲烷为优选溶剂。0006其中，中间体4的合成由中间体3与3甲基5苄氧基2（4苄氧基苯基）1H吲哚反应制得，所用碱为氢化钠，氢氧化钠，碳酸钾，碳酸钠，氢化钠为优选用碱；反应溶剂为N，N二甲基甲酰胺，四氢呋喃或甲苯，N，N二甲基甲。
6、酰胺为优选溶剂。中间体4催化氢化脱苄基，所用的溶剂为甲醇，乙醇或水，甲醇为优选溶剂；反应温度为060摄氏度，以2030摄氏度最优。具体实施方式0007提供以下实施例描述以助于全面理解本发明的权利要求及其等同物限定，但不作为对本发明的限制。实施例1中间体3的合成在100ML三口瓶中，加入3G对羟基苯乙醇，32G苄氯，30ML氢氧化钠水溶液（5N），30ML甲苯，60反应4小时，冷却，分液，水相用30ML2甲苯萃取，合并有机相，30ML2饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，控温010滴加3ML二氯亚砜，反应5小时，减压脱除溶剂，得淡黄色油状物52G，收率924。0008实施例2中间体4的合成在250ML三口瓶中，加入DMF（N，N二甲基甲酰胺）100ML，加入40G3甲基5苄氧基2（4苄氧基苯基）1H吲哚，室温下分次加入10GNAH，室温搅拌1小时，滴加23G中间体3，室温搅拌12小时。将反应液倒入300ML水中，乙酸乙酯50ML3萃取，合并有机相，饱和食盐水50ML2洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色固体42G。收率712。0009实施例3巴多昔芬杂质的合成在250ML三口瓶中，加入4G中间体4，甲醇100ML，钯碳（10）10G，室温通入氢气12小时。过滤，减压浓缩，加入25ML乙酸乙酯打浆，得灰白色固体11G，收率458。说明书CN104311468A。