N-甲基胡椒乙胺盐的制备方法 【发明领域】
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体的说，本发明涉及N-甲基胡椒乙胺盐的制备方法。背景技术
心力衰竭是心血管病的终末阶段，死亡率高。心肌梗死和心肌再灌注损伤是导致心力衰竭的重要原因。国内外的实验研究表示钙拮抗剂与自由基清除剂有治疗心肌梗死和对抗再灌注损伤的作用。然而，大多数钙拮抗剂抑制心肌收缩力，降低心脏功能，临床应用受到限制。自由基清除剂对心脏功能没有直接的影响，其临床效果尚未被确认。
心力衰竭的治疗原则是强心，扩血管和利尿。强心药通过增强心肌收缩力，提高心排出量，保持心脑肾等重要器官的供血；扩血管药和利尿剂通过减低心脏负荷，保护心脏功能。然而，强心甙，儿茶酚胺，磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)等各类型强心药的毒付反应较大，因为它们主要通过增加细胞内钙离子浓度，达到增强心肌收缩力的效应，这就易导致细胞内钙超载，存在致心律失常的危险性。利尿剂常作为首选药用于心衰，但是易引起电解质紊乱等副作用。近代的研究表示血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有治疗充血性心力衰竭，对抗心肌缺血和再灌注损伤的作用，其远期效果尚待观察。
总之，发展有作用特点的，毒副反应小的，化学结构新型的，治疗心血管病的新药乃是临床的迫切需要，并有助于对心血管病的病理生理机制加深认识。发明内容
本发明的目地在于提供N-甲基胡椒乙胺盐，它是合成一种新型心血管药物椒苯酮胺及其盐的中间体。
本发明的另一目的在于提供N-甲基胡椒乙胺盐的制备方法，所述合成方法简单、收率高、产品纯度高，产品可以用于制备治疗心血管病的药物椒苯酮胺及其盐。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：N-甲基胡椒乙胺盐，其化学结构为：
其中X为盐酸、氢溴酸、草酸、琥珀酸或马来酸等酸。名称分别为N-甲基胡椒乙胺盐酸盐、N-甲基胡椒乙胺氢溴酸盐、N-甲基胡椒乙胺草酸盐、N-甲基胡椒乙胺琥珀酸盐、N-甲基胡椒乙胺马来酸盐。
优选X为盐酸，也就是N-甲基胡椒乙胺盐酸盐。
本发明的N-甲基胡椒乙胺盐的制备方法为：胡椒乙胺与苯甲醛在极性溶剂中缩合，得到的N-苄叉基胡椒盐与硫酸二甲酯反应N甲基化，产物用酸/无水乙醇溶液处理，得到N-甲基胡椒乙胺盐。
具体地说，本发明N-甲基胡椒乙胺盐的制备方法包括如下步骤：
1)胡椒乙胺与苯甲醛在极性溶剂中回流反应缩醛化，胡椒乙胺与苯甲醛的摩尔比为0.4-1.2，反应时间15-21小时，除去溶剂及没反应的苯甲醛，得到的N-苄叉基胡椒盐；
2)N-苄叉基胡椒盐与硫酸二甲酯在非极性溶剂中50-130℃反应20-60分钟使之N甲基化，硫酸二甲酯的用量是胡椒乙胺摩尔数的0.8-1.5倍；
3)除去溶剂后，加入醇溶剂回流反应20-60分钟，以分解过量的硫酸二甲酯；
4)加入少量水，搅拌均匀后除去溶剂及残留的苯甲醛，得到粘稠油状物N-甲基胡椒乙胺硫酸盐；
5)向粘稠油状物中加入基本饱和的酸的/无水醇溶液至PH为1-4，逐渐析出N-甲基胡椒乙胺盐固体。
其中，步骤1)中的极性溶剂为甲醇、乙醇、丙醇其中之一或THF，溶剂的用量为胡椒乙胺与苯甲醛总重量的0.6-2倍。
步骤2)中的非极性溶剂为苯、甲苯、二甲苯其中之一或环己烷，非极性溶剂的用量为胡椒乙胺与苯甲醛总重量的0.2-2倍。
步骤3)中的除去溶剂可以采用蒸馏的方法，所述醇溶剂为甲醇、乙醇或丙，用量为胡椒乙胺与苯甲醛总重量的0.3-2倍。
步骤4)中加入水的量为5-30ml，搅拌均匀后除去溶剂及残留的苯甲醛。
步骤5)中的醇为甲醇、乙醇或丙醇，酸为盐酸、氢溴酸、草酸、琥珀酸或马来酸等的一种。
上述步骤中所述的除去溶剂，可以采用减压蒸馏的方法。
得到的N-甲基胡椒乙胺盐固体还可以进一步用丙酮或无水乙醚洗涤，以便提高产物N-甲基胡椒乙胺盐的纯度。
上述制备方法的产率为35-60wt％。
以本发明优选的N-甲基胡椒乙胺盐酸盐为例，反应过程表示如下：
本发明N-甲基胡椒乙胺盐的合成路线设计合理，合成工艺操作简便，原料易得，反应条件稳定，反应收率高，产品纯度好，可以作为合成盐酸椒苯酮胺或其他化合物的中间体。
下面结合具体实施例详细描述本发明，所述的实施例用于描述本发明而不是限制本发明。
附图说明：
附图1是本发明的方法合成的盐酸椒苯酮胺的高压液相色谱图；
附图2是本发明比较例方法合成的盐酸椒苯酮胺的高压液相色谱图。具体实施方式
实验例1
将1.09mol胡椒乙胺(东北制药厂的中间体)和1.96mol苯甲醛置于1000ml园底烧瓶中，混合均匀，放出大量的热，加入300ml无水乙醇混匀，加入沸石，用电热帽加热，回流反应18小时，减压浓缩除去乙醇，再用油泵减压浓缩除去未反应的苯甲醛，得红棕色油状物，冷却到室温后，再加入200ml甲苯和1.09mol硫酸二甲酯，外温保持在约120℃反应30分钟，室温静置冷却，待分层后再倾去上面的甲苯层，然后再加入300ml的75％乙醇，再回流反应30分钟，得暗棕红色不透明液体。加蒸馏水10ml，摇匀后在搅拌状态下，使用水泵减压蒸除乙醇、甲苯和水等溶剂，再用油泵减压浓缩除去苯甲醛，得暗棕红色不透明粘稠油状物，所得极粘稠状物中，加入基本饱和的HCl/无水乙醇溶液至PH＝3，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的固体89g，收率：38％，mp：186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8：0.08)，元素分析与理论值接近。
实验例2
将0.8mo1胡椒乙胺(东北制药厂的中间体)和1.0mol苯甲醛置于1000ml园底烧瓶中，混合均匀，放出大量的热，加入200ml无水甲醇混匀，加入沸石，用电热帽加热，回流反应21小时，减压浓缩除去甲醇，再用油泵减压浓缩除去未反应的苯甲醛，得红棕色油状物，冷却到室温后，再加入100ml苯和1.0mol硫酸二甲酯，外温保持在约80℃反应60分钟，室温静置冷却，待分层后再倾去上面的苯层，然后再加入200ml的75％乙醇，再回流反应40分钟，得暗棕红色不透明液体。加蒸馏水15ml，摇匀后在搅拌状态下，使用水泵减压蒸除乙醇、甲苯和水等溶剂，再用油泵减压浓缩除去苯甲醛，得暗棕红色不透明粘稠油状物，所得极粘稠状物中，加入基本饱和的HCl/无水乙醇溶液至PH＝4，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的固体，收率：35％，mp：186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析与理论值接近。
实验例3
将1.2mol胡椒乙胺(东北制药厂的中间体)和1.5mol苯甲醛置于1000ml园底烧瓶中，混合均匀，放出大量的热，加入400ml无水THF混匀，加入沸石，用电热帽加热，回流反应15小时，水泵减压浓缩除去THF，再用油泵减压浓缩除去未反应的苯甲醛，得红棕色油状物，冷却到室温后，再加入200ml甲苯和1.4mol硫酸二甲酯，外温保持在约130℃反应40分钟，室温静置冷却，待分层后再倾去上面的甲苯层，然后再加入400ml的75％乙醇，再回流反应50分钟，得暗棕红色不透明液体。加蒸馏水20ml，摇匀后在搅拌状态下，使用水泵减压蒸除乙醇、甲苯和水等溶剂，再用油泵减压浓缩除去苯甲醛，得暗棕红色不透明粘稠油状物，所得极粘稠状物中，加入基本饱和的HCl/无水甲醇溶液至PH＝1-3，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的固体，收率：40％，mp：186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析与理论值接近。
实验例4
将0.4mol胡椒乙胺(东北制药厂的中间体)和0.8mol苯甲醛置于1000ml园底烧瓶中，混合均匀，放出大量的热，加入150ml无水乙醇混匀，加入沸石，用电热帽加热，回流反应20小时，水泵减压浓缩除去乙醇，再用油泵减压浓缩除去未反应的苯甲醛，得红棕色油状物，冷却到室温后，再加入45ml环己烷和0.6mol硫酸二甲酯，外温保持在约100℃反应20分钟，室温静置冷却，待分层后再倾去上面的甲苯层，然后再加入200ml的75％乙醇，再回流反应50分钟，得暗棕红色不透明液体。加蒸馏水12ml，摇匀后在搅拌状态下，使用水泵减压蒸除乙醇、环己烷和水等溶剂，再用油泵减压浓缩除去苯甲醛，得暗棕红色不透明粘稠油状物，所得极粘稠状物中，加入基本饱和的HCl/无水甲醇溶液至PH＝3.5，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的固体，收率：380％，mp：186～188℃(dec.)。Rf＝0.23(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)。
实施例5
参照实施例1的方法，不同之处在于向最终得到的粘稠油状物中加入基本饱和的HBr/无水乙醇溶液至Ph＝2，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺氢溴酸盐固体。
实施例6
参照实施例1的方法，不同之处在于向最终得到的粘稠油状物中加入基本饱和的草酸/无水乙醇溶液至Ph＝2，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺草酸盐固体。
实施例7
参照实施例1的方法，不同之处在于向最终得到的粘稠油状物中加入基本饱和的琥珀酸/无水乙醇溶液至Ph＝3，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺琥珀酸盐固体。
实施例8
参照实施例1的方法，不同之处在于向最终得到的粘稠油状物中加入基本饱和的马来酸/无水乙醇溶液至Ph＝4，逐渐析出大量固体，过滤，固体用丙酮反复洗、再用无水乙醚洗，得近白色的N-甲基胡椒乙胺马来酸盐固体。
实施例9
通过对羟基苯甲醛在碱性条件下和丙酮经Claisen-Schmidt缩合反应得到对羟基苄叉丙酮。
将21.5g(0.1mol)N-甲基胡椒乙胺盐酸盐和30g(1mol)多聚甲醛置于500ml圆底瓶中，加入240ml无水乙醇和2ml浓盐酸，使溶液呈酸性，外温保持在90-100℃油浴中加热，搅拌至固体全部溶解后，再加热搅拌30分钟左右，稍冷，加入对羟基苄叉丙酮16.2g((0.1mol)，回流搅拌反应约8.0小时，反应过程中慢慢析出固体，直到反应瓶内全部固化。用TLC检测Rf＝0.38(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反应基本完全。过滤，固体用冷却的无水乙醇反复洗，干燥。得淡黄色固体27.3g。该固体用95％乙醇加热搅拌，固体很快全部溶解呈浅黄色的澄清溶液，再用3g活性炭脱色，得浅黄色的澄清溶液，放冷后慢慢析出白色粉末状固体，然后再放冰箱冷却，过滤，得近白色的盐酸椒苯酮胺粉末状固体，用无水乙醇洗，真空干燥，重22g，收率：69％。mp：168～170℃。Rf＝0.38(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理论值，高压液相色谱检测，纯度约为99.3％，参见图1。元素分析结果： 元素 C(％) H(％) N(％) Cl(％) 计算值 64.69 6.16 3.59 9.114 实测值 64.57 6.19 3.69 9.01 64.78 6.04 3.44 9.14质谱：m/s 218，135。红外吸收光谱(IR)检测结果见表1：
表1吸收峰(cm-1) 振动类型 基团 吸收峰强度 3080 2960 vas C-H 苯环 CH2 S M 1684 vas C＝O αβ不饱和C＝O M 1655 1593 1514 vas C＝C 苯环 连接羰基的苯环 弱 S M 1284 1242 1192 1111 1032 970 924 vas C-OH 酚羟基 苯环 M M 1192，1169 vas c-o-c-o-c 苯环上的 M 823 vas C-H 苯环(1，4-二取代) M核磁共振氢谱(DMSO-d6，TMS)结果见表2
结构式：
表2盐酸椒苯酮胺1H-NMR谱解析表 序号 化学位移 (δ) 峰型 质子数 相应质子 21 2.796 s 3H N-CH3 13 2.910 br.t 2H -CH2 11 3.281 br.m 2H -CH2 10 3.320 br.t 2H -CH2 12 3.421 br.m 2H -CH2 20 5.896 s 2H -OCH2O- 8 6.659 d，J＝16.5Hz 1H -C-H 19 6.746 dd，J＝8.0Hz J＝1.50Hz 1H -C-H 18 6.80 d，J＝8.0Hz 1H -C-H 2，6 6.823 A2B2，d，J＝9.0Hz 2H -C-H 15 6.861 d，J＝1.50Hz 1H -C-H 3，5 7.533 A2B2，d，J＝9.0Hz 2H -C-H 7 7.582 d，J＝16.5Hz 1H -C-H 1 10.195 Br.s D2O交换 1H -C-OOH6.3.4核磁共振碳谱及碳、氢化学位移相关谱见表3：
表3.盐酸椒苯酮胺的13C-NMR谱解析表 碳序号 化学位移(δ) 碳序号 化学位移(δ) C-1 160.260 C-13 29.109 C-2，6 115.939 C-14 130.630 C-4 125.020 C-15 109.129 C-3，5 130.555 C-16 146.009 C-7 143.714 C-17 147.361 C-8 122.551 C-18 108.318 C-9 196.187 C-19 121.805 C-10 33.886 C-20 100.839 C-11 55.959 C-21 39.384 C-12 50.236
实施例10
将17.2g(0.08mol)N-甲基胡椒乙胺盐酸盐和24g(0.8mo1)多聚甲醛置于500ml圆底瓶中，加入200ml无水乙醇和1.5ml浓盐酸，使PH约为3-4，油浴温度100℃，加热搅拌至固体全部溶解后，再加热、搅拌20分钟左右，稍冷，加入对羟基苄叉丙酮16.2g((0.1mol)，回流搅拌反应约6.0小时，反应过程中慢慢析出固体，直到反应瓶内全部固化。用TLC检测Rf＝0.38(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反应基本完全。过滤，固体用无水乙醇反复洗，干燥。得淡黄色固体。该固体用95％乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体，然后冷却、过滤，用无水乙醇洗涤，得近白色的盐酸椒苯酮胺粉末状固体，真空干燥，重15.58g，收率：60.1％。mp：167～169℃。Rf＝0.38(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理论值，高压液相色谱检测，纯度约为98.6％。
实施例11
将25.8g(0.12mol)N-甲基胡椒乙胺盐酸盐和36g(1.2mol)多聚甲醛置于500ml圆底瓶中，加入320ml无水乙醇和2.0mol浓盐酸，使PH约为4，油浴温度90℃，加热搅拌至固体全部溶解后，再加热、搅拌10分钟，稍冷，加入对羟基苄叉丙酮16.2g(0.1mol)，回流搅拌反应约9.5小时，反应过程中慢慢析出固体，直到反应瓶内全部固化。用TLC检测Rf＝0.38(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反应基本完全。过滤，固体用无水乙醇反复洗、烘干，得淡黄色固体。该固体用乙醇重结晶，得到淡黄色盐酸椒苯酮胺粉末状固体，然后冷却、过滤，用无水乙醇洗涤，得近白色的粉末状固体，真空干燥，收率：62％。mp：167～169℃。Rf＝0.38(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理论值，高压液相色谱检测，纯度约为98.8％。
实施例12
将43.0g(0.2mol)N-甲基胡椒乙胺盐酸盐和45g(1.5mol)多聚甲醛置于1000ml圆底瓶中，加入400ml无水乙醇和浓盐酸，使PH约为3-4，油浴温度95℃，加热搅拌至固体全部溶解后，再加热、搅拌25分钟，稍冷，加入对羟基苄叉丙酮24.3g((0.15mol)，回流搅拌反应约7小时，反应过程中慢慢析出固体，直到反应瓶内全部固化。用TLC检测Rf＝0.38(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反应基本完全。过滤，固体用无水乙醇反复洗、干燥，得淡黄色固体。该固体用乙醇重结晶，得到淡黄色粉末状固体，然后冷却、过滤，用无水乙醇洗涤，得近白色的盐酸椒苯酮胺粉末状固体，真空干燥，收率：56.4％。mp：167～169℃。Rf＝0.38(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理论值，高压液相色谱检测，纯度约为98.5％。
实施例13
将32.25g(0.15mol)N-甲基胡椒乙胺盐酸盐和45g(1.5mol)多聚甲醛置于1000ml圆底瓶中，加入350ml无水乙醇和浓盐酸，调整PH约为3-5，油浴温度100℃，加热搅拌至固体全部溶解后，加入对羟基苄叉丙酮16.2g((0.1mol)，回流搅拌反应约7.5小时，反应过程中慢慢析出固体，直到反应瓶内全部固化。用TLC检测Rf＝0.38(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，反应基本完全。过滤掉溶剂，固体用无水乙醇反复洗，干燥。得淡黄色固体。该固体用95％乙醇加热搅拌，固体很快全部溶解呈浅黄色的澄清溶液，再用3g活性炭脱色，得浅黄色的澄清溶液，放冷后慢慢析出白色粉末状固体，然后冷却、过滤，得近白色的粉末状固体，用无水乙醇洗，真空干燥，得到盐酸椒苯酮胺，收率：58.9％。mp：168～170℃。Rf＝0.38(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH∶HCOOH＝10∶0.8∶0.08)，元素分析接近理论值，高压液相色谱检测纯度99.5％
实施例14
将1.5g盐酸椒苯酮胺、200ml饱和的碳酸氢钠溶液(pH＝9)和80乙酸乙酯混合，在室温搅拌三个小时，固体逐渐溶解得澄清溶液，TLC反应已完Rf＝0.49(展开剂：CH2Cl2∶CH3OH＝10∶0.8)，分出上层乙酸乙酯溶液，用水洗到中性，用无水硫酸钠干燥，过滤，得近白色的粉末状固体，用无水乙醚洗，真空干燥，得椒苯酮胺粉末状固体1.3g，收率：95.6％。mp：142～143℃。元素分析结果与理论值接近。
实施例15
按照摩尔比为1∶1.2的比例，将椒苯酮胺分别与氢溴酸、草酸、琥珀酸或马来酸等酸在乙酸乙酯中室温下反应成盐，TLC监测反应，至椒苯酮胺消失，用水洗到中性，用无水硫酸钠干燥，过滤，得近白色的粉末状固体，用无水乙醚洗，真空干燥。分别得到椒苯酮胺氢溴酸盐、椒苯酮胺草酸盐、椒苯酮胺琥珀酸盐、椒苯酮胺马来酸盐盐，元素分析结果与理论值接近。