沉积干粉的方法与给药设备 本发明涉及干粉在基体上沉积的方法，特别地，本发明涉及例如供吸入器使用的药物在基体上沉积的方法，以及供这样基体使用的吸入器设备。
相互参照有意义的相关申请和专利是Datta等人于1996年6月10日申请的未决申请号08/661213，其发明名称是“用于提高释放干粉的具有改良表面的吸入器装置”；现在US5871010、Sun等人于1996年6月10日申请的未决申请号08/661212，其发明名称是“用于提高释放干粉的具有电子部件的吸入器装置”；现在的US5857456，Leedom等人于1997年9月18日申请的未决申请号08/932489，其发明名称是“干粉输送系统”；Pletcher等人于1996年6月6日申请的未决申请号08/659501，其发明名称是“在预定范围地基体上静电沉积药物粉末的方法和装置”；Poliniak等人于1998年6月10日申请的未决申请号09/095246，其发明名称“干粉沉积法”；Chrai等人于1998年6月10日申请的未决申请号09/095616，其发明名称“药物产品与生产方法”；以及前述申请共同拥有的US5714007、5642727、5669973。所有上述文献均以其全部内容作为参考文献引于本文中。
个人服用药物化合物可使用干粉吸入器作为用药设备。在这些设备中，药粉沉积在基体表面上。该基体可以放到如盒、筒等吸入器中。病人需要药时，理想的干粉吸入器形成可被吸入的细微粒雾，因此储存剂量的高的可呼吸份额深深地送入病人肺部。在某些情况下，肺的深陷部分是呈吸入粉雾状药物的理想部位。
可采用下述方法非常有效地达到这一点：
1、释放高份额的沉积药物，以及
2、保证粉末雾由1-5微米单个微粒或微粒聚集体组成。
如单个微粒降低到10微米以下，释放和微粒聚集体两者会严重妨碍将高份额呼吸的粉末雾深深地送入病人肺部。
各种现有技术的输送干粉状药物吸入装置的共同问题是提供可靠的可控释放药物。干粉吸入器可以用不涉及静电的填充技术装药物。在某些装置中，沉积的粉末易于形成聚集体微粒，导致释放的药量变化不可控制。上述几件申请为这个问题提供了多种解决方案。
在设计干粉吸入器时考虑了多种方案。在某些情况下，如WO93/09832所公开的，通过撞击基体粉末载体释放粉末。
在未决申请号661213和661212中，公开了在与吸入药物接触的吸入器内表面有凹穴或隆起表面，这些表面将药物与吸入器装置表面之间的接触面积降至最小，因此促使吸入器释放出药物。
药物微粒聚积时，它们撞击口和喉部，而不留在空气流中以沉积在肺部。一种补救办法是在吸入器中提供曲折通道，以促进去聚集作用。但是，药物可能沿该通道沉积，导致给药剂量不准确。聚集作用也造成吸入器会不准确地给药，因此给药量或多或少。上述解决聚集问题的办法是采用降低聚集作用的机械装置。
为送到肺部而要求很小的粒度对于用吸入器释放并送到肺部深处提出许多问题。随着粒度降低，微粒与其他物体之间的相对结合力增加。这一点可用于微粒与基体结合和微粒与微粒结合这两者。因此，微粒聚集体结合变得更牢，单个微粒也更难以从基体上除去。聚集作用提高了释放药物的有效尺寸，因此降低了可吸入的分数。相对的微粒与基体结合增加使得药物释放更困难，也降低了可吸入分数。
本发明认识到需要一种不同的方法，其中聚集作用本身减少到可忽略不计。这种方法减少了对涉及聚集作用的机械解决办法的要求。
一种根据本发明的干粉沉积在基体上的方法，该方法包括提供多种细长的干微粒，每种微粒有一个纵轴，并且让这些微粒沉积在基体表面上，而这些纵轴基本上与基体表面垂直排列。
优选地，该方法在一种实施方案中包括使微粒带电而具有一定极性，并采用静电方法使微粒沉积在基体上。
在另外一种实施方案中，提供的微粒具有如此纵横比，以致微粒沿轴产生电偶极。电场使微粒吸引在基体上。
在另一种实施方案中，微粒的纵横比为2∶1。
该基体可以是金属或非金属，其中包括网状材料或非网状材料。
在另外一种实施方案中，在基体表面上，在多个预定区域中的每个区域沉积可控的药物量。
在另一个优选实施方案中，微粒直径尺寸是约0.5-3微米，长度是约1-10微米。
在另一个实施方案中，微粒是药学上活性组分的药物。
根据本发明另一实施方案的给药设备包括吸入器，它有接口和与接口连接的药物槽。在基体各分开位置上沉积的干药粉用吸入器加到选定的用药穴中，该药物含有多种细长的微粒，该微粒有一个如此的纵向比，以致采用沉积电场起电或感应时微粒产生电偶极。
根据本发明另外一个实施方案，干粉沉积在基体上的设备包括多种其每种微粒具有纵轴细长的干微粒，以及让这些微粒以纵轴垂直于基体表面沉积的部件。
在附图中：
图1是总体说明根据本发明实施方案沉积微粒的沉积过程示意图；
图2是显示在基体上产生电场的图1详图；
图3和4是电子显微镜照片，该照片说明了根据本发明实施方案沉积在基体上的微粒；
图5是实例性吸入器的侧截面俯视图，该吸入器引入了按本发明沉积的药物；以及
图6和6a是在本发明实施方案吸入器设备中使用的有代表性基体的侧俯视部分截面图。
在图1中，图示出沉积系统30，该系统包括基体32、电源34，它产生的电场用虚线表示、控制器38和药雾发生器40，它产生细长的药物微粒雾42。一般地，静电沉积系统是已知的，如在上述未决申请和专利中描述过的。但是，如根据本发明在本文中所描述的，可以修改这些公开的系统。
在图2中，在一个实施方案中，基体32处于极性状态，即带负电，而场电极44是正极性，即带正电。电极44可以围绕基体32。基体32局部带电，以便容纳可控量的药物，如在引言部分提到的、作为参考文献引于本文的上述专利和未决申请中的实施例所描述的。如图所示，在基体32与场电极44之间产生了场电力线36。具有偶极的细长微粒46在电场中按场电力线36排列，其中基体32上的电荷将微粒46吸引到基体32上。
药物粉末呈细长微粒形式，这些微粒的大致直径优选地是约0.5-3微米，轴长度优选地是1-10微米。采用通常的起电机制，例如摩擦起电、感应起电等，使微粒带电，且具有一定极性。以控制量沉积微粒，其中在基体多个位置的每个位置上沉积的活性药物组分的量与预定量的变化例如不大于15％。
参看Poliniak等人于1998年6月10日申请的未决申请序号09/095246、发明名称“干粉沉积法”和Chrai等人于1998年6月10日申请的序号09/095616、发明名称“药物产品及其生产方法”的申请，在引言中已指出这些申请作为参考文献以其全部内容引入本文。这些申请公开了有关在基体上静电沉积药学活性组分的药物的装置和方法，其中包括使干粉状药物起电和采用静电方法将带电粉末微粒沉积到基体上。特别地，可控量的药物分开定位在基体上，其中沉积量与预定量的变化例如不大于15％。这种方法是优选的。
但是，在引言部分中指出的上述未决申请和专利中，也公开了有关采用静电方法将干粉状药物沉积在基体上的其他方法，所有这些未决申请和专利都作为参考文献引于本文。那些方法公开了采用静电方法将可控量的干粉药物分开定位沉积在基体上。可以利用本文公开方法的变通方法使那些方法适合于金属基体，无论是有径向伸展指状物的带、网或盘，正如将在下面描述的在本实施方案中使用的在其上沉积药物。这样一些变化都是在本技术领域的普通技术人员掌握之中。
在本发明中，使细长干粉状药微粒带电荷而有一种极性，例如正电荷，并且采用静电方法，让其微粒沉积在与电场接触的基体上，通过空间排列变化，从而吸引带电微粒到基体上的预定位置。这便是与现有技术方法的不同之处，其中微粒一般趋于球形、无定形或对称的。
随着粒度降低，从表面除去微粒就变得更困难。粗略地，其结果是随着微粒尺寸减小，附着力的降低比体积和表面积更慢些。由于体积和表面积一般与除去力和去聚集作用相关，所以随着微粒尺寸的减小，克服这些力的难度却不断地增加。
由范德瓦斯力引起的附着和聚集作用力，随着微粒与基体之间或两个微粒之间的接触面积而增加。如果可以使高度细长的微粒以这样一种方式沉积在基体上，即只是它们的尖端接触基体，那么其粘附作用应比如果类似微粒以它们的长轴与基体接触沉积时的低。类似地，如果高度细长的微粒是尖端与尖端接触，它们之间的聚集力也应降至最低。如果微粒密度低至足以阻止微粒-微粒沿它们的主轴接触，也可以降低聚集作用。
为了达到高呼吸分数，静电沉积是优选的，以便使微粒-基体与微粒-微粒接触减到最少，从而使粘附和聚集作用力也分别减到最小。基本上只要不是所有的药物粉末是介电的，就可以承受电荷分离。在电场存在下，如图2中用电力线36表示电场，这样的粉末微粒易于被电极化，形成偶极。这些微粒的确不需要脱离形成这样偶极的电场分开起电。
也就是说，细长的微粒易于形成偶极，在一端为正电荷，相反一端为负电荷。往基体施加电场以吸引有正极性的带电微粒，参见图2。微粒被电场吸引到基体上时，微粒中的偶极电荷使微粒如此排列，以致它们的主轴通常与基体表面垂直。这使微粒尖端通过在基体电场和微粒尖端之间的相反极性电荷吸引到基体上。因此微粒在基体上直立向上。图3和4是显示这种端-端构型的电子显微照片。图3显示在铝基体上在分开位置处的沉积药物产品颗粒。离散微粒显示了场开口50外形。界定场的剂量52有一个如图3所示的开口结构。剂量大小与颗粒尺寸比较用图中标度表示。图4显示了沉积粉末的柱状结构。标度表明与图3标度相比，这是放大的。
微粒纵横比越大，极化作用就越大。反过来，高度针形微粒的极化作用可使微粒主轴随电场电力线排列。在绝缘的介电微粒上引入的电荷会控制微粒排列。
通过控制电场几何形状，有可能使药物微粒排列并使它们直接沉积到特定的位置。对于预带电的微粒，均匀电场会使微粒排列，这取决于其电荷分布。对于通过静电场诱导极化的微粒，这种排列要受到微粒几何形状的制约，例如长轴总是平行于电场梯度，见图2。带电微粒会趋向于跟随场力线。因此，具有终止于优选沉积点的高密度场力线是有利的。
图3和4显示了采用静电方法沉积在铝薄膜基体上的聚乙二醇(PEG)实例。单个微粒的纵横比是至少约2∶1或2∶1以上，例如10∶1。一旦微粒沉积了，静电场对直接的后续微粒起作用，形成细长的尖对尖微粒链。在基体上相对高的微粒密度可能导致微粒沿它们的主轴聚集，这在相对高的沉集条件也可能出现。
微粒链仍然为单分离链或呈单微粒粗链的低密度沉集是一种释放与去聚集的理想结构。单个微粒或者是以其尖端与基体结合，或者是与其他微粒尖对尖结合。在任何一种情况下，对于范德瓦斯相互作用来说，所产生的几何形状提供最小的面积，随之粘附和聚合力也最小。
由于具有相同电荷极性的微粒之间的排斥作用，静电沉积微粒密度是低的(即堆密度为0.1-0.4)。
对于需要剂量低于约100微克的应用，可在面积约50毫米2的基体上进行沉积而基本不形成聚集体。因此，它们是分离的，或以低的微粒间范德瓦斯力形成单-微粒-厚的链，并且比采用其他方式要低得多的力从基体上释放掉。
在图5中，在一个实施方案中通过实施例给出的吸入器装置2，包括一个模制热塑性套4，该套有室6。如该技术中其他的已知给药设备和装置也可以用于干粉活性药组分药的给药。这样的其他设备可以包括盒或筒类用药器。
接口8可与套4模制成一块，并从套4延伸，与室6流体连通中有喉部10。由卷轴14提供送药带12。送药带12包括金属带基体16，优选地是不锈钢。可控量的药物18沉积在基体16的多个分开位置中的每个位置处。带状密封件20盖住并保护在基体16上的药物18。
取下卷轴22可拿下密封件20，取下卷轴24可拿下空基体。电池26操作电子药物释放机构28(未详细绘出)，但该机构在未决申请号661212的申请中描述过，而此申请已在引言部分提到，并且本文以参考文献引入。吸入器装置套4、接口8、基体和相关机构在未决申请号661213的申请中详细描述过，而此申请已在引言部分提到，并且本文以参考文献引入。
基体可以用于盒或套中，可以是在该技术领域中已知的金属(例如不锈钢)或非金属，可以是网状或实心的，也可以是适合作药物基体的任何材料。选择基体材料取决于一定的实施方式。在图6中，基体16′可以包括在分开位置上有剂量的钢带、间隔件19和密封带20。图6a为另外一种，可以在基体16″上形成袋19，或凹穴(未绘出)。该袋可容纳配量18，并且还避免需要间隔件。这种凹穴将该配量18与密封带21间隔开。取走带后，该配量还留在原处，也未被该带带走。
普通技术人员会想到，可以对公开的实施方案作出改进，但不超出在权利要求中限定的本发明保护范围。例如，沉积的粉末不是药物，可以是根据一定装置的其他应用的粉末。通过说明也给出各种不同的基体。通过实施例也给出用药设备，如所描述的可以使用其他用药设备。本文所作的说明是说明性的，不是限制性的。