手性噁唑啉-2-酮类化合物的高效廉价合成方法 本发明涉及到一种手性噁唑啉-2-酮(Chiral 2-oxazolidinones)类化合物新的高效廉价合成方法。
手性噁唑啉-2-酮作为手性辅基用于合成手性化合物是Evans等于上世纪八十年代报导的经典方法(Evans，D.A.；Bartoli，J.；Shih，T.L.J.Am.Chem.Soc.1981，103，2127-2129；)，在过去的二十年中已逐步发展成为现代有机合成中最重要、最成熟的引入手性的方法之一。由于该类化合物在手性合成中的重要作用，寻找其廉价、高效的合成方法一直是许多化学家研究的对象。Evans等最初的合成方法包括用硼烷在无水条件下将手性氨基酸还原成相应的氨基醇，再在碳酸钾存在下与碳酸二乙酯反应制得(Evans，D.A.；Bartoli，J.；Shih，T.L.J.Am.Chem.Soc.1981，103，2127-2129；Gage，J.R.；Evans，D.A.Org.Synth.1989，68，77-82.)。该方法存在若干不足之处，如：(1)使用硼烷不方便，要求无水、无氧操作，危险性较大。(2)中间体氨基醇的提取、分离等较困难。(3)反应结果重复性较差，收率变化较大。同时反应设备、操作均较复杂，产物分离时也有易乳化等不便之处。为了解决这些问题，各国化学家在1989年以来报导了许多修改方案。其中为了改进环化反应及重复性，采用氯甲酸三氯甲酯(Cl3COCOCl)，氯甲酸苯酯(PhOCOCl)，氯甲酸苄酯(PhCH2OCOCl)，或叔丁氧甲酸酐(t-BuOCOCOt-Bu，即Boc2O)等作为一碳试剂进行酰化环合反应((a)Pridgen，L.N.；Prol，J.，Jr.J.Org.Chem.1989，54，3231-3233.(b)Wuts，P.G.M.；Pruitt，L.E.Synthesis 1989，622-623.(c)Lewis，N.；McKillop，A.；Taylor，R.J.K.；Watson，R. J. Synth. Commun. 1995，25，561-568.(d)Sudharshan，M.；Hultin，P. G. Synlett 1997，171-172.(e)Matsunaga，H.；Ishizuka，T.；Kunieda，T. Tetrahedron 1997，53，1275-1294.(f)Bull，S. D.；Davis，S. G.；Jones，S.；Polywka，M. E. C.；Prasad，R. S.；Sanganee，H.J.Synlett 1998，519-521.(g)Feroci，M.；Inesi，A.；Mucciante，V.；Rossi，L.Tetrahedron Lett.1999，40，6059-6060.(h)Sugiyama，S.；Watanabe，S.；Ishii，K. Tetrahedron Lett.1999，40，7489-7492.(i) Kim，T. H.；Lee，G.-J. Tetrahedron Lett. 2000，41，1505-1508.(j)Suzuki，M.；Yamazaki，T.；Ohta，H.；Shima，K.；Ohi，K.；Nishiyama，S.；Sugai，T. Synlett 2000，189-192.)。在这些情况下环合反应收率、重复性均很好。然而，由于所用试剂价格昂贵及／或反应步数增多，后处理复杂等原因均难以推广。文献(c)虽用氯甲酸乙酯作为一碳试剂进行酰化，然后在约0．6M的甲苯溶液中在回流温度下环合反应，但我们无法重复该结果，也未见他人重复该结果的报导。
本发明的目的是提供一种高效、简捷、方便、廉价的制备手性噁唑啉-2-酮的方法。本发明的方法由如下反应式表示：
其中当R为H(氢)时，R’为异丙基、叔丁基、苯基、或苄基，R’为H(氢)时，R为异丙基、叔丁基、苯基、或苄基。
本发明采用手性氨基醇在无机碱或有机碱存在下，在水中或有机溶剂中与氯甲酸酯反应0．1-10h得手性N-烷氧羰基-氨基醇。所述手性氨基醇为，其中当R为H(氢)时，R’为异丙基、叔丁基、苯基、或苄基，当R’为H(氢)时，R为异丙基、叔丁基、苯基、或苄基，可直接采用由金属硼氢化物还原手性氨基酸(Abiko，A；Masamune，S.Tetrahedron Lett.1992，33，5517-5518.)所得的含有手性氨基醇的反应液，而不必先将手性氨基醇分离纯化后再使用。本发明方法中所用的碱∶氨基醇∶氯甲酸酯的摩尔比为1-10∶1∶0．6-5，反应温度为-40℃至+60℃，所述的无机碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐或氢氧化物例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，所述的有机碱是氮原子上带有孤对电子地有机胺化合物如三甲胺、三乙胺、砒啶等，所述的有机溶剂是四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙腈，异丙醇，所述的氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等。反应所得手性N-烷氧羰基-氨基醇为其中R″为甲基或乙基，当R为H(氢)时，R’为异丙基、叔丁基、苯基、或苄基，当R’为H(氢)时，R为异丙基、叔丁基、苯基、或苄基。
上述手性N-烷氧羰基-氨基醇可不经纯化直接在无机碱存在下，在常压或减压下反应0．1-10h后得手性噁唑啉-2-酮，总收率为98-100％。所述的无机碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐或氢氧化物例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。所用碱∶手性N-烷氧羰基-氨基醇的摩尔比为0．0001-10∶1，反应温度为60℃-250℃，反应压力为0．1MPa-1×10-6MPa。
上述环合反应混合物冷至室温可后加入有机溶剂及水，分出有机层后，蒸去有机溶剂后得手性噁唑啉-2-酮。所述的有机溶剂是甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯等。有机溶剂用量为每毫摩尔手性N-烷氧羰基-氨基醇1-50mL。
与现有所有制备方法相比，本发明方法具有操作简便，安全，收率高，成本低廉，等特点。
下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。
冷却(-10℃)搅拌下向手性氨基醇1(2．74g，20mmol)，碳酸钾(2．16g，20mmol)，水(250mL)的混合物中加入氯甲酸甲酯(2．36g，25mmol)。继续搅拌0．5小时后加入醋酸乙酯(100mL)提取产物。分去水相后，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得N-甲氧羰基-氨基醇2(白色固体，3．90g，100％收率)。光谱数据与文献相符。
实施例2
由硼氢化钠还原氨基酸所得的含有10mmol手性氨基醇的反应液(Abiko，A；Masamune，S.Tetrahedron Lett.1992，33，5517-5518.)搅拌下(温度在-40℃至+60℃)加入有机溶剂(5-200ml)及无机碱或有机碱(10-100mmol)，及氯甲酸乙酯(6-50mmol)。继续搅拌0．1-10小时后分去水相，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂后得N-乙氧羰基-氨基醇2(收率98-100％)。光谱数据与文献相符。所述的无机碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐或氢氧化物例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾，所述的有机碱是三乙胺、吡啶，所述的有机溶剂是四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，乙腈，异丙醇。所述手性氨基醇为，其中当R为H(氢)时，R’为异丙基、叔丁基、苯基、或苄基，当R’为H(氢)时，R为异丙基、叔丁基、苯基、或苄基。
实施例3
手性N-甲氧羰基-氨基醇3(1．61g，10mmol)及碳酸钠(0．0053g，0．05mmol)的混合物水泵减压下加热(100℃油浴)1h，冷至室温后得4(1．29g，10mmol)，收率为定量。熔点71．5-73℃，[a]25-18．5°(c 3，EtOH)。光谱数据与文献相符。
实施例4
手性N-乙氧羰基-氨基醇5(10mmol)及无机碱(0．001-100mmol)的混合物加热(60-250℃，压力为0．1MPa-1×10-6Mpa)搅拌反应0．1-6h，冷至室温后加入有机溶剂及水(10-50ml)，分出有机层，蒸去有机溶剂后所得手性噁唑啉-2-酮6(9．8-10mmol)。光谱数据与文献相符。所述的无机碱是碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐或氢氧化物例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾。所述的有机溶剂是甲苯，二氯甲烷，三氯甲烷，乙酸乙酯。有机溶剂用量为每毫摩尔N-烷氧羰基-氨基醇1-50ml。所述的手性N-烷氧羰基-氨基醇中R″为甲基或乙基，当R为H(氢)时，R’为异丙基、叔丁基、苯基、或苄基，当R’为H(氢)时，R为异丙基、叔丁基、苯基、或苄基。