技术领域
本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种ent-3- 甲氧基吗喃的制备方法。
背景技术
右美沙芬(Dextromethorphan，ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃)为吗啡类左吗喃甲基醚的右旋 异构体，通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥中枢性镇咳作用，是一种强力中枢性镇咳药。由于该 品种耐药性及成瘾性均较低，因而是一种适合长期服用或高剂量使用的镇咳药物。该药已经 被多国药典收载，是我国在该领域重点发展的重要品种之一。
右美沙芬的药用形式通常为某酸的铵盐，最常见的为氢溴酸盐。由于在右美沙芬的合成 过程中极易产生杂质，而且难以被除去，导致最终产品的质量下降，影响临床使用效果。
为了对右美沙芬的质量进行有效的控制和检测，USP、EP和JP等药典标准均提出了四 个必须研究的右美沙芬杂质，即杂质A、杂质B、杂质C和杂质D。
其中杂质B是通常合成步骤中的中间体残留，可在右美沙芬制备过程中通过中间体的制 备和留样而获得。杂质D是成环过程中不可避免出现的一种非对映异构体，可通过成品的柱 分离方法来分离获得。而杂质A和C则可能是采用不常见的其它工艺路线而产生的工艺杂质。 要获得这两种杂质的标准对照品，需要通过有机合成的方法专门去制备，并进行结构确证。
目前公开的文献，并没有专门报道右美沙芬杂质(A)，即ent-3-甲氧基吗喃的制备方法。 但为了更好地研究右美沙芬原料药及制剂的质量情况，迫切需要获得该杂质(A)的对照品， 用于高效液相色谱(HPLC)的定位检测，因而开发右美沙芬杂质(A)，即ent-3-甲氧基吗喃的 制备方法具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种创新的ent-3-甲氧基吗喃的制备方法， 其可以作为标准对照品应用于右美沙芬的质量研究之中，而且该制备方法过程简单、纯度更 高，与标准品对照完全一致。
ent-3-甲氧基吗喃(A)与右美沙芬(ent-3-甲氧基-17-甲基吗喃)的结构相比较，ent-3-甲 氧基吗喃(A)只是在N原子上去除了甲基。
现行的右美沙芬的合成大多是通过光学纯的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8- 八氢异喹啉(I)，经N-甲酰化反应、硼氢化钠还原，依次得到N-甲酰化的中间体(+)-1-(4-甲氧 基)苄基-N-甲酰基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(V)和N-甲基化的中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N- 甲基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(VI)，该中间体(VI)经过酸催化的成环反应得到中间体ent-3- 羟基-17-甲基基吗喃(VII)，该中间体(VII)再通过O-甲基化反应得到目标产物右美沙芬。
从上述该路线看出，如果从中间体(I)出发，不经过N-甲酰化和还原(N-甲基化)过程， 而直接进行酸性环化和O-甲基化反应，似乎可以得到ent-3-甲氧基吗喃(A)。
实验表明，上述方法是不可行的。原因包括：第一，没有经过N-甲酰化或甲基化的活化 和保护，游离的仲胺在上述酸性条件下，几乎得不到成环的目标中间体(VIII)。第二，中间 体(VIII)的O原子和N原子均有活泼氢，所以在这样的情况下，想要高选择性地只进行O- 甲基化几乎没有可能。所以这条看似简单合成路线很快被实验结果所否定。
专利CN201310004262.0提及了一种利用N-苄基化保护中间体(I)制备右美沙芬的方法。 该方法的最大优点是可以选择常用的甲基化试剂如硫酸二甲酯、碘甲烷等，无需选择性地、 同时对O原子和N原子进行甲基化，方便地得到右美沙芬。
不难看出，如果在制备得到了中间体(III)后，选择特定的O-甲基化试剂如三甲基苯基 氢氧化铵，选择性地进行O-甲基化反应，制得N-苄基保护和O-甲基化的中间体(IV)，进而 通过脱除苄基即可得到ent-3-甲氧基吗喃(右美沙芬杂质A)。
故而，本发明为了实现上述目的，所提供的主要技术方案如下：一种ent-3-甲氧基吗喃(A) 的制备方法，
其特征在于所述制备方法包括如下步骤：
用右美沙芬中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(I)与苄基化试剂在碱 性条件下进行N-苄基化反应，生成(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉 (II)；所述(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(II)通过酸性环化反应得 到ent-3-羟基-17-苄基吗喃(III)；所述ent-3-羟基-17-苄基吗喃(III)通过O-甲基化反应，生成 ent-3-甲氧基-17-苄基吗喃(IV)，所述ent-3-甲氧基-17-苄基吗喃(IV)通过脱苄反应，得到 所述ent-3-甲氧基-17-苄基吗喃(A)。
此外，本发明还提供了如下附属技术方案：
所述N-苄基化试剂为卤化苄或苯基取代的卤化苄，优选为溴化苄或氯化苄。
所述N-苄基化反应所使用的缚酸剂为碳酸钾、氢氧化钾、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺、 吡啶、或氢氧化钠，优选碳酸钾或氢氧化钾。
所述脱苄反应可以选择还原反应或氧化反应来实现。
所述脱苄还原反应可选择催化氢化还原，催化剂为钯炭、氢氧化钯/炭或铂/炭；催化剂用 量相对于所述中间体ent-3-甲氧基-17-苄基吗喃(IV)的重量比为：2-5％(w/w)。
所述的催化氢化还原反应的溶剂可选择甲醇、乙醇、异丙醇或上述醇和水的混合溶剂， 水和醇的体积比为0-50％(V/V)。优选甲醇。
所述的脱苄氧化反应的氧化剂可选择硝酸铈铵(CAN)或二氯二氰基苯醌(DDQ)，优选硝酸 铈铵(CAN)；氧化剂的用量相对于所述中间体ent-3-甲氧基-17-苄基吗喃(IV)为：1-2eq，优选 1.2eq。
所述的硝酸铈铵氧化反应的溶剂可选择乙腈和水的混合溶剂，乙腈和水的体积比为 25-75％(V/V)，优选50％。
相比于现有技术，本发明的有益效果：本发明所ent-3-甲氧基-17-苄基吗喃(A)的制备 方法，其优点主要是通过制备右美沙芬的工艺路线进行适当的变化，高选择性和高收率地得 到国外药典标准中所规定研究的右美沙芬杂质之一；而且所得产品经过结构确证，可以作为 标准对照品应用于右美沙芬的质量研究之中。
具体实施方式
下面将通过一个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述发明来制得 ent-3-甲氧基-17-苄基吗喃(A)，其中酸性环化反应可参考欧洲专利公开号第EP0834505A1 及《今日药学》2008年18卷第4期第63页。
N-苄基化反应：于1L三颈瓶中依次加入中间体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢 异喹啉(I)(25.7g，0.1mo1)、溴化苄(20.4g，0.12mo1)和95％乙醇200mL，开动搅拌，分批加入固 体碳酸钾(13.8g，0.1mo1)，升温至80-85℃，保持该温度下继续搅拌反应8小时，TLC检测反 应结束。减压浓缩至总体积的一半，降至室温，有固体析出，用正己烷洗涤滤饼。甲醇和水 (3∶1)重结晶，得类白色固体(+)-1-(4-甲氧基)苄基-N-苄基-1，2，3，4，5，6，7，8-八氢异喹啉(II)31.4g， 收率90.3％。
O-甲基化反应：于1L三颈瓶中加入中间体ent-3-羟基-17-苄基吗喃(III)(33.3g，0.1mo1) 和甲苯200mL，升温至85-90℃，开动搅拌，滴加25％三甲基苯基氢氧化铵甲醇溶液80mL， 甲醇和甲苯混合物即被蒸出，滴加完毕后，升温至甲苯回流，1小时后冷却至80℃。用醋酸 调节pH至3-4，减压蒸去N，N-二甲基苯胺，再用30％氢氧化钠调节pH至9-10，有固体析出， 过滤，滤饼干燥后用乙醇重结晶得类白色固体ent-3-甲氧基-17-苄基吗喃(IV)28.5g，收率 82.1％。
还原脱N-苄基反应：于1L氢化反应釜中，加入ent-3-甲氧基-17-苄基吗喃(IV)(17.4g， 0.05mo1)、5％钯炭(0.44g，2.5％w/w)和500mL甲醇。按照氢化反应常规操着规程，通入氢气， 使氢气压力保持5KG。开动搅拌，保持室温反应5小时，TLC检测反应结束。过滤，回收催 化剂。母液减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶得右美沙芬杂质A(ent-3-甲氧基吗喃)12.3g，收率 95.6％。
氧化脱N-苄基反应：于1L氢化反应釜中，加入ent-3-甲氧基-17-苄基吗喃(IV)(17.4g， 0.05mol)、硝酸铈铵(32.8g，0.06mol)、乙腈250mL和水250mL。升温至65-75℃。开动搅拌， 保持室温反应6小时，TLC检测反应结束。过滤，调节pH至8-9，用乙酸乙酯萃取3次，合 并有机相，减压浓缩，剩余物用甲醇重结晶得右美沙芬杂质A(ent-3-甲氧基吗喃)10.8g，收率 84.2％。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉 此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡 根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。