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1、(10)授权公告号 CN 103408430 B (45)授权公告日 2014.09.17 CN 103408430 B (21)申请号 201310389634.6 (22)申请日 2013.08.30 C07C 205/57(2006.01) C07C 201/12(2006.01) (73)专利权人 南京理工大学 地址 210094 江苏省南京市孝陵卫 200 号 (72)发明人 彭新华 唐波 魏松波 (74)专利代理机构 南京理工大学专利中心 32203 代理人 朱显国 (54) 发明名称 一种 2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸的合成方法 (57) 摘要 本发明公开了 2- 甲基 -4-。
2、 硝基苯甲酸的合 成方法。以 4- 硝基邻二甲苯为基本原料， 采用稀 硝酸作为氧化剂， 合成 2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸的 方法。本发明在反应过程中加入的自由基引发 剂和相转移催化剂能够明显提高反应产率， 可以 使氧化产物 2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸的产率达到 83.5%。本发明方法反应条件温和， 避免高温、 高 压， 选择性好， 收率高， 宜于工程化使用。 (51)Int.Cl. 审查员 高义 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书3页 (10)授权公告号 CN 103408430 B CN 10340843。
3、0 B 1/1 页 2 1. 一种 2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸的合成方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： 步骤 1、 在反应器中加入 4- 硝基邻二甲苯、 自由基引发剂和相转移催化剂， 自由基引发 剂与 4- 硝基邻二甲苯物质的量之比为 0.05-0.5， 相转移催化剂与 4- 硝基邻二甲苯物质的 量之比为 0.01-0.1， 其中， 自由基引发剂为偶氮二异丁腈、 偶氮二异庚腈、N- 羟基邻苯二甲 酰亚胺、N- 乙酰基邻苯二甲酰亚胺、 过氧化苯甲酰或过氧化环己酮中的一种， 相转移催化剂 为苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化铵或十六烷基三甲基溴化铵中的一种 ； 步骤2、 再在反。
4、应器中加入质量浓度为10%-60%稀硝酸后磁力搅拌， 升温至50-150反 应， 硝酸与 4- 硝基邻二甲苯物质的量之比为 1-10 ； 步骤 3、 反应结束后， 萃取提纯。 权 利 要 求 书 CN 103408430 B 2 1/3 页 3 一种 2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种合成2-甲基-4-硝基苯甲酸的方法， 尤其是一种采用稀硝酸作为 氧化剂， 将原料 4- 硝基邻二甲苯选择性氧化成 2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸的方法。 背景技术 0002 2-甲基-4-硝基苯甲酸作为一种重要的医药化学中间体， 可用于合成V2受体拮抗 剂托伐普坦。 00。
5、03 目前， 合成 2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸通常采用以下两种途径 ：（1） 2- 甲基 -4- 硝基 苯甲腈的氰基水解为羧基 （2） 4- 氨基 -2- 甲基苯甲酸的氨基氧化为硝基。但是， 合成以上 两种原料需要复杂的制备过程。除此之外， 很少有人研究采用选择性氧化 4- 硝基邻二甲 苯的甲基的方法来制备 2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸。原因在于， 硝基的强吸电子效应大大增 加了甲基被氧化的难度。通常情况下只有采用强氧化剂 （比如高锰酸钾， 重铬酸钾等） 才能 很顺利地将甲基彻底氧化为羧基。 但以上氧化方法环境污染严重， 不符合绿色化学的要求。 当采用环境更加友好的稀硝酸来氧化时， 通常。
6、又需要比较苛刻的反应条件 （例如高温、 高压 等） ， 对设备的要求较高， 而且存在极大的安全隐患。由此可见， 随着环境经济的发展， 2- 甲 基 -4- 硝基苯甲酸的传统生产方法不具有可持续发展性， 亟需一种环境更加友好的方法来 代替。寻找一种温和、 环保的绿色氧化方法来氧化 4- 硝基邻二甲苯将是一个很好的发展方 向。 发明内容 0004 本发明提供一种以 4- 硝基邻二甲苯为基本原料， 采用稀硝酸作为氧化剂， 合成 2-甲基-4-硝基苯甲酸的方法。 本发明在反应过程中加入的自由基引发剂和相转移催化剂 能够明显提高反应产率， 可以使氧化产物 2- 甲基 -4- 硝基苯甲酸的产率达到 83.。
7、5%。本发 明方法反应条件温和， 选择性好， 收率高， 宜于工程化使用。 0005 为实现上述发明目的可按以下方案来实现， 一种合成2-甲基-4-硝基苯甲酸的方 法， 包括以下步骤 ： 0006 步骤 1、 在反应器中加入 4- 硝基邻二甲苯、 自由基引发剂和相转移催化剂 ； 0007 步骤 2、 再在反应器中加入稀硝酸后磁力搅拌， 升温反应 ； 0008 步骤 3、 反应结束后， 萃取提纯。 0009 步骤 1 中所述的自由基引发剂为偶氮二异丁腈、 偶氮二异庚腈、N- 羟基邻苯二甲 酰亚胺、N- 乙酰基邻苯二甲酰亚胺、 过氧化苯甲酰或过氧化环己酮中的一种， 所述自由基引 发剂与 4- 硝基邻。
8、二甲苯物质的量之比为 0.05-0.5。 0010 步骤 1 中所述的相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、 四丁基溴化铵、 四丁基氯化 铵、 十六烷基三甲基溴化铵或十六烷基三甲基溴化铵中的一种， 所述的相转移催化剂与 4- 硝基邻二甲苯物质的量之比为 0.01-0.1。 0011 步骤 2 中所述的稀硝酸质量浓度为 10%-60%， 所述硝酸与 4- 硝基邻二甲苯物质的 说 明 书 CN 103408430 B 3 2/3 页 4 量之比为 1-10。 0012 步骤 2 中所述的反应温度 50-150。 0013 本发明方法与传统工艺相比， 显著的优点为 ：（1） 新方法应用稀硝酸为硝化试剂， 。
9、代替传统的高锰酸钾和重铬酸钾， 提高了工业合成反应的清洁性， 降低了环境污染。 （2） 本 发明方法可以选择性将 4- 硝基邻二甲苯的 4- 位甲基氧化成羧基， 达到合成 2- 甲基 -4- 硝 基苯甲酸的目的 （3） 本发明在反应过程中加入自由基引发剂和相转催化剂能够提高氧化产 物的产率。 （4） 本发明反应条件温和， 避免高温、 高压， 反应安全性大大提高。 具体实施方式 0014 下面以具体的实施例来详细说明本方法， 即以 4- 硝基邻二甲苯为原料， 采用稀硝 酸为氧化剂， 在自由基引发剂和相转移催化剂存在下， 合成 2- 甲基 4- 硝基苯甲酸的方法， 实例不代表限制本专利的发明范围。。
10、 0015 具体反应步骤如下 ： 0016 1在反应器中加入 4- 硝基邻二甲苯、 自由基引发剂和相转移催化剂， 且自由基引 发剂与 4- 硝基邻二甲苯物质的量之比为 0.05-0.5， 相转移催化剂与 4- 硝基邻二甲苯物质 的量之比为 0.01-0.1 ； 0017 2再向反应器中加入一定浓度的稀硝酸， 且硝酸与 4- 硝基邻二甲苯物质的量之 比为 1-10 ； 0018 3将反应器温度设定为 50-150， 磁力搅拌， 充分反应 ； 0019 4 反应结束后， 降至室温。 然后加入2,4-二硝基甲苯作为内标物， 乙酸乙酯萃取， 有机相用水洗至中性后， 无水硫酸钠干燥。进行液相色谱分析， 。
11、用内标法计算产物 2- 甲基 4- 硝基苯甲酸的量。 0020 实施例 1 0021 在 100 mL 三口烧瓶中， 加入 4- 硝基邻二甲苯 （0.76 g， 5.0 mmol） ， 偶氮二异丁腈 （0.04 g， 0.25 mmol） ， 十六烷基三甲基溴化铵 （0.018 g， 0.05 mmol） ， 10% 硝酸 （3.17 g， 5.0 mmol） ， 磁力搅拌， 在50下反应， 用TLC跟踪反应进程。 反应结束后， 降至室温。 加入2,4-二 硝基甲苯 （0.10 g） 作为内标物， 乙酸乙酯 （5 mL3） 萃取三次， 合并有机相， 用水洗涤至中 性， 无水硫酸钠干燥。进行液相。
12、色谱分析， 用内标法计算得出产物 2- 甲基 4- 硝基苯甲酸的 质量为 0.55 g， 产率为 60.4%。 0022 实施例 2 0023 在 100 mL 三口烧瓶中， 加入 4- 硝基邻二甲苯 （0.75 g， 5.0 mmol） ， 偶氮二异庚腈 （0.31 g， 1.24 mmol） ， 四丁基氯化铵 （0.07 g， 0.25 mmol） ， 30%硝酸 （5.21 g， 24.8 mmol） ， 磁力 搅拌， 在 100下反应， 用 TLC 跟踪反应进程。反应结束后， 降至室温。加入 2,4- 二硝基甲 苯 （0.10 g） 作为内标物， 乙酸乙酯 （5 mL3） 萃取三次， 。
13、合并有机相， 用水洗涤至中性， 无水 硫酸钠干燥。进行液相色谱分析， 用内标法计算得出产物 2- 甲基 4- 硝基苯甲酸的质量为 0.64 g， 产率为 71.2%。 0024 实施例 3 0025 在 100 mL 三口烧瓶中， 加入 4- 硝基邻二甲苯 （0.75 g， 5.0 mmol） ，N- 羟基邻苯二 甲酰亚胺 （0.40 g， 2.48 mmol） ， 苄基三乙基氯化铵 （0.11 g， 0.5 mmol） ， 60% 硝酸 （5.21 g， 说 明 书 CN 103408430 B 4 3/3 页 5 49.6 mmol） ， 磁力搅拌， 在 150下反应， 用 TLC 跟踪反。
14、应进程。反应结束后， 降至室温。加 入 2,4- 二硝基甲苯 （0.10 g） 作为内标物， 乙酸乙酯 （5 mL3） 萃取三次， 合并有机相， 用水 洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥。进行液相色谱分析， 用内标法计算得出产物 2- 甲基 4- 硝基 苯甲酸的质量为 0.48 g， 产率为 53.4%。 0026 实施例 4 0027 在 100 mL 三口烧瓶中， 加入 4- 硝基邻二甲苯 （0.76 g， 5.0 mmol） ，N- 乙酰基邻苯 二甲酰亚胺 （0.48 g， 2.5 mmol） ， 四丁基溴化铵 （0.16 g， 0.5 mmol） ， 60% 硝酸 （5.21 g， 49.6。
15、 mmol） ， 磁力搅拌， 在 150下反应， 用 TLC 跟踪反应进程。反应结束后， 降至室温。加入 2,4- 二硝基甲苯 （0.10 g） 作为内标物， 乙酸乙酯 （5 mL3） 萃取三次， 合并有机相， 用水洗 涤至中性， 无水硫酸钠干燥。进行液相色谱分析， 用内标法计算得出产物 2- 甲基 4- 硝基苯 甲酸的质量为 0.51 g， 产率为 56.0%。 0028 实施例 5 0029 在 100 mL 三口烧瓶中， 加入 4- 硝基邻二甲苯 （0.76 g， 5.0 mmol） ， 过氧化苯甲酰 （0.30 g， 1.26 mmol） ， 苄基三乙基氯化铵 （0.06 g， 0.2。
16、5 mmol） ， 30%硝酸 （5.21 g， 24.8 mmol） ， 磁力搅拌， 在 100下反应， 用 TLC 跟踪反应进程。反应结束后， 降至室温。加入 2,4- 二硝 基甲苯 （0.10 g） 作为内标物， 乙酸乙酯 （5 mL3） 萃取三次， 合并有机相， 用水洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥。进行液相色谱分析， 用内标法计算得出产物 2- 甲基 4- 硝基苯甲酸的质 量为 0.76 g， 产率为 83.5%。 0030 实施例 6 0031 在 100 mL 三口烧瓶中， 加入 4- 硝基邻二甲苯 （0.75 g， 5.0 mmol） ， 过氧化环己酮 （0.11 g， 0.25 。
17、mmol） ， 十六烷基三甲基氯化铵 （0.016 g， 0.05 mmol） ， 10% 硝酸 （3.17 g， 5.0 mmol） ， 磁力搅拌， 在50下反应， 用TLC跟踪反应进程。 反应结束后， 降至室温。 加入2,4-二 硝基甲苯 （0.10 g） 作为内标物， 乙酸乙酯 （5 mL3） 萃取三次， 合并有机相， 用水洗涤至中 性， 无水硫酸钠干燥。进行液相色谱分析， 用内标法计算得出产物 2- 甲基 4- 硝基苯甲酸的 质量为 0.61 g， 产率为 67.9%。 0032 对比例 1 0033 在 100 mL 三口烧瓶中， 加入 4- 硝基邻二甲苯 （0.75 g， 5.0 。
18、mmol） ， 30% 硝酸 （5.21 g， 24.8 mmol） ， 磁力搅拌， 在100下反应， 用TLC跟踪反应进程。 反应结束后， 降至室温。 加 入 2,4- 二硝基甲苯 （0.10 g） 作为内标物， 乙酸乙酯 （5 mL3） 萃取三次， 合并有机相， 用水 洗涤至中性， 无水硫酸钠干燥。进行液相色谱分析， 用内标法计算得出产物 2- 甲基 4- 硝基 苯甲酸的质量为 0.08 g， 产率为 8.9%。 0034 从上述实施例和对比例可知， 采用稀硝酸对 4- 硝基邻二甲苯进行氧化时， 加入上 述自由基引发剂和相转移催化剂能够不同程度地提高氧化产物2-甲基4-硝基苯甲酸的产 率。 说 明 书 CN 103408430 B 5 。