技术领域
本发明涉及一类胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的 应用。
技术背景
耐药细菌的迅速蔓延，使细菌性感染疾病的治疗越来越难。临床研究表明细菌抗药性对几乎所 有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠 埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和诱导性β-内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头 抱他啶、头抱曲松、头抱噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs的菌株 为多重耐药株，对氟喹诺酮类药物也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯 氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交 叉耐药性。
靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10-7-10-9之间，这一 发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通 过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药 物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方 法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS）和S30核糖体亚基的吡咯酮-噁唑 烷酮型多靶点抗菌药物，它们从不同的途径阻断细菌生命活动中最关键的过程——蛋白质的合成， 目前尚无以TyrRS和S30核糖体亚基为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的 抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
式I中：
则R3=H、F、Cl、Br、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、NEt2、OH、OMe或OEt。
一种制备上述胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将2-R1乙酸加入到二氯甲烷和三乙胺中，室温下，0.5-1.5h后加入TBTU和甘氨酸甲 酯盐酸盐反应24h，物质的量之比：2-R1乙酸:二氯甲烷:三乙胺:TBTU:甘氨酸甲酯盐酸盐 =1:(4-6):(4-6):(2-4):(1-2)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗 涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为 16:1-2:1，得到2-(2-R1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（II）；
步骤2：在室温下将Na加入到无水CH3OH中，然后滴入2-(2-R1乙酰氨基)乙酸甲酯化合物（II）， 滴加完毕于室温下反应25h，物质的量之比为：II:Na=l:(2-4)，反应完毕，倒入冰水中，用乙醚萃取， 水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体4-羟基-3-R1-2(5H)-吡咯酮（III）；
步骤3：将4-羟基-3-R1-2(5H)-吡咯酮（III），1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，回流4-10h， 物质量之比为：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺=1:(5-8):(1-3)，反应完毕后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层 分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤。无水MgSO4干燥，浓缩得产物4-(2-溴乙氧 基)-3-R1-2(5H)-吡咯酮（IV）；
步骤4：将3-R3-4-R2苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量 叠氮化钠，继续反应1h，加入(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R3-4-R2苯甲酸:甲氧基甲酰氯:三乙胺:叠氮化钠:(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷:溴化锂:三丁基氧磷 =1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳 酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt 的体积比为14:1-2:1，得到(R)-N-(3-R3-4-R2苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（V）；
步骤5：向含有二氧化铂的(R)-N-(3-R3-4-R2苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（V）中通入氢气，室 温下0.5-1h后，加入4-(2-溴乙氧基)-3-R1-2(5H)-吡咯酮（IV）、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）、KI 和溶剂DMSO，70℃反应48-72h，物质量之比：V:二氧化铂:IV:4-N,N-二甲胺基吡 啶:KI=1:(0.1-0.2):(0.5-1.5):(3-5):(0.1-0.3)，反应完毕后，加水，析出固体，经柱层析纯化，得产物胺 甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物（I），洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积 比为15:1-10:1；其中所述的R1、R2和R3的定义与上述的定义相同。
本发明所述的胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，其 中有些比阳性对照青霉素G、卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限 制。
实施例1：(S)-5-(N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁 唑烷酮（77）的制备
步骤1：将1.96g(10mmo1)3,4-二甲氧基苯乙酸，在搅拌下加入20mL二氯甲烷和3mL三乙胺中， 1.5h后加入3.20g TBTU(22mmol)，再过40min后补加0.2mL三乙胺，接着加1.25g(10mmol)甘氨酸 甲酯盐酸盐，反应24h后，加30mL水，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，分别用水、稀盐酸、饱和 碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石 油醚:AcOEt=4:1，得淡黄色油状物3,4-二甲氧基苯乙酰氨基乙酸甲酯，产率82.5%。
步骤2：取一小块金属钠，放到制备好的无水甲醇溶液中，待金属钠反应完成后，将已干燥好 的2.67g（10mmol）3,4-二甲氧基苯乙酰氨基乙酸甲酯加入其中，室温下，搅拌反应约24h，浓缩， 加入30mL冰水，用40mL乙醚分两次萃取，水层酸化，析出沉淀，浓缩，抽滤，洗涤，干燥，得 淡黄色固体3-(3,4-二甲氧苯基)-4-羟基-2(5H)-吡咯酮，产率：68.5%，熔点：179-181℃。
步骤3：将以干燥好的3-(3,4-二甲氧苯基)-4-羟基-2(5H)-吡咯酮2.35mg（10mmol）加入到100mL 烧瓶中，分别再加入25.0mL1,2-二溴乙烷，35.6mL新制备的无水丙酮，0.65mL三乙胺，在80℃油 浴锅中反应约6.5h后，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液与饱和食盐水洗涤。 无水MgSO4干燥，浓缩得产物3-(3,4-二甲氧基苯基)-4-溴乙氧基-2(5H)-吡咯酮，产率：52.4%，熔点： 194-196℃。
步骤4：将1.64g（10mmol）联苯甲酸及1.36g（12mmol）甲氧基甲酰氯加入到7mL（50mmol） 三乙胺中，室温下反应1.5h后，加入0.78g（12mmol）叠氮化钠，继续反应1h，加入1.18g（12mmol） (S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、0.7g（8mmol）溴化锂、4.36g（20mmol）三丁基氧磷，反应完毕后，用乙 酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析， 洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为5:1，得(R)-5-(叠氮甲基)-3-(联苯-4-基)噁唑烷-2- 酮，产率为65.3%，熔点：228-230℃；
步骤5：向含有0.45g（2mmol）二氧化铂及2.60g（10mmol）(R)-5-(叠氮甲基)-3-(联苯-4-基)噁 唑烷-2-酮的混合物中通入足量氢气，室温下1h后，加入1.14g（15mmol）甲基甲酰氯以及0.81g （8mmol）三乙胺，待反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水溶液 洗涤，经柱层析纯化，得产物得到(S)-5-(N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基 -3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（77），洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为8:1， 产率55.7%，熔点：247-249℃。
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的恶唑烷酮为原料，合成了表1所列的多靶点的恶 唑烷酮-吡咯酮系列化合物1～80。
表1通式I中胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物各R基团
注：初始原料均购于aldrich公司
实施例2：TyrRS的提取以及化合物对TyrRS活性的测定
将金黄色葡萄球菌的TyrRS在大肠杆菌内表达，用葡聚糖凝胶色谱进行纯化。通过氨酰化反应 来测定TyrRS的活性。酶反应混合物有如下组分构成：100mM TrisHCl pH7.9，50mM KCl，16mM MgCl2，5mM ATP，3mM二硫苏糖醇，4mg/mL大肠杆菌MRE600tRNA以及10μM[3H]酪氨酸（活 度为1.48-2.22TBq/mmol）。将TyrRS（0.2nM）和不同浓度的受试物在室温下混合培养10分钟，然 后加入等量的预先加热至37℃上述酶反应混合物，共培养5min后，加入等体积的7%冰三氯乙酸溶 液终止反应，用96孔密理博滤膜板过滤，滤液用闪烁计数器进行检测，每个样品重复4次。以没有 加入抑制剂的作为对照。化合物的IC50是指酶活性减低50%时受试化合物的浓度，结果见表2。
实施例3：核糖体合成蛋白质的活性
取对数生长期的大肠杆菌菌液，离心分离，在3℃下，细胞用5mL缓冲溶液洗涤两次，缓冲溶 液的组成如下：0.01M Tris（pH7.8），0.017M醋酸镁和0.06M氯化钾。将所得细胞于-70℃下 冻存，解冻后，与两倍于细胞湿重量的氧化铝一起研磨15min，得S30核糖体粗提物。将S30核糖 体粗提物溶解于0.25mL0.017M的醋酸镁缓冲液中，加入一定浓度的被测化合物，在室温下共培养 15min，然后向该体系中加入引物聚尿苷酸、4×10-9mol的[14C]苯丙氨酸、5×10-9mol的苯丙氨酸和 5×10-9mol的其他的必须氨基酸，继续培养15min。在3℃下加入1mL10%的三氯乙酸溶液沉淀所 合成的蛋白，过滤，然后用2.5mL5%的三氯乙酸洗涤。所得蛋白质分散于甲苯中，用闪烁计数器 测定编入蛋白质中[14C]苯丙氨酸的量，每个样品重复4次。以不加药物的为对照，计算蛋白质合成 的抑制率，IC50为抑制核糖体合成蛋白质活性的50%时，对应化合物的浓度（μg/mL），结果见表2。
实施例4：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu·mL-1，将菌液加到96孔板上（每孔加菌 液100μL），以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，革兰氏阳性细菌以青霉素G 为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于 DMSO中分别配成1600、800、400、200、100、50μg·mL-1溶液（对于MIC50小于5μg·mL-1的， 进行一步实验时，配制的浓度梯度为100、50、25、12.5、6.25μg·mL-1），以每孔11μL的量加入到 96孔板上，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h（真菌在28℃ 的培养48h），然后每孔加入25μL每mL含4mgMTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入 100μLSDS裂解液（95mL三蒸水+10gSDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸）后培养12h。用酶标仪于570nm 下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
表2胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物的TyrRS和核糖体介导的蛋白质合成抑制活性（IC50） 以及抗菌作用（MIC50）
结果表明，化合物3、9、26、32、49、52、65、74对所测试的菌均具有显著的抑制作用。3、 7、9、26、32、41、49、52、58、65、71、74对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性，3、9、26、 32、39、49、52、56、62、65、74、76对肺炎克雷伯菌表现优良的抗菌活性，它们的抗菌活性分别 超过了卡拉霉素和青霉素G；3、9、16、26、32、49、52、65、74对新型隐球菌表现优良的抗菌活 性，抗真菌活性超过了阳性对照酮康唑。化合物3、9、26、32、49、52、65、74不仅有较好的抗菌 活性而且对核糖体介导的蛋白质合成和TyrRS均起到了有效的抑制作用，证明是多靶点抗菌化合物。
本发明的上述实施例表明：在合成的胺甲基连接的吡咯酮-噁唑烷酮型化合物中，一部分的抗菌 活性高于阳性对照物青霉素G，卡拉霉素或酮康唑。对大鼠的急毒实验表明，化合物3、26、32、 49、65、74的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因 此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1～84的熔点、质谱、红外及氢谱数据
(S)-5-(N-(3-苯基-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（1）
Mp231-233℃；EIMS m/z:469[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.23（s，1H），7.87（m，2H），7.77（m，2H），7.51-7.53（m，4H），7.39-7.42（m，3H）， 7.33（m，1H），7.17（m，2H），4.83（m，1H），4.24（t，2H），3.65（s，2H），3.35（d，2H），2.87 （t，2H），2.76（d，2H），2.05（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-苯基-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（2）：
Mp231-233℃；EIMS m/z:435[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.39（m，2H），8.22（s，1H），7.91（m，2H），7.34-7.40（m，3H），7.17（m，2H），4.83 （m，1H），4.26（t，2H），3.62（s，2H），3.33（d，2H），2.88-2.93（m，4H），2.51（s，3H），2.03 （s，1H）。
(S)-5-(N-(3-苯基-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮（3）：
Mp232-234℃；EIMS m/z:496[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1686（C=O），3563（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.21（s，1H），7.58（m，1H），7.34-7.41（m，3H），7.18（m，2H），6.89（m，1H），6.71 （m，1H），4.81（m，1H），4.24（t，2H），3.62-3.66（m，6H），3.23（m，4H），3.07（d，2H）， 2.89-2.94（m，4H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-苯基-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-2-噁 唑烷酮（4）：
Mp239-241℃；EIMS m/z:553[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.23（s，1H），7.59（m，1H），7.33-7.40（m，3H），7.19（m，2H），6.88（m，1H），6.74 （m，1H），4.83（m，1H），4.45（s，2H），4.24（t，2H），3.58-3.66（m，7H），3.33-3.37（m，6H）， 2.88-2.96（m，4H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（5）
Mp258-260℃；EIMS m/z:547[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.21（s，1H），7.89（m，2H），7.78（m，2H），7.51-7.55（m，5H），7.41（m，1H），7.34 （m，1H），7.27（m，1H），7.22（m，1H），4.82（m，1H），4.25（t，2H），3.64（s，2H），3.33 （d，2H），2.89（t，2H），2.78（d，2H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（6）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:513[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.28（m，2H），8.21（s，1H），7.93（m，2H），7.54（m，1H），7.35（m，1H），7.22-7.28 （m，2H），4.83（m，1H），4.24（t，2H），3.62（s，2H），3.33（d，2H），2.93（t，2H），2.74（m， 2H），2.51（s，3H），2.01（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （7）：
Mp254-256℃；EIMS m/z:574[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3563（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.54-7.58（m，2H），7.36（m，1H），7.21-7.26（m，2H），6.88（m，1H）， 6.71（m，1H），4.82（m，1H），4.26（t，2H），3.62-3.66（m，6H），3.33（d，2H），3.17（m，4H）， 2.92-2.95（m，4H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（8）：
Mp259-261℃；EIMS m/z:631[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3563（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.21（s，1H），7.54-7.59（m，2H），7.35（m，1H），7.19-7.26（m，2H），6.87（m，1H）， 6.73（m，1H），4.84（m，1H），4.43（s，2H），4.23（t，2H），3.57-3.64（m，7H），3.33-3.38（m， 6H），2.88-2.96（m，4H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（9）：
Mp254-256℃；EIMS m/z:503[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.23（s，1H），7.87（m，2H），7.79（m，2H），7.51-7.53（m，4H），7.45（m，1H），7.41 （m，1H），7.32（m，1H），7.27-7.28（m，2H），4.82（m，1H），4.23（t，2H），3.63（s，2H）， 3.32（d，2H），2.88（t，2H），2.79（d，2H），2.05（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（10）：
Mp243-245℃；EIMS m/z:469[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.37（m，2H），8.23（s，1H），7.93（m，2H），7.44（m，1H），7.27-7.35（m，3H），4.83 （m，1H），4.24（t，2H），3.62（s，2H），3.34（d，2H），2.91-2.94（m，4H），2.52（s，3H），2.02 （s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （11）：
Mp251-253℃；EIMS m/z:530[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3560（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.17（s，1H），7.58（m，1H），7.46（m，1H），7.26-7.33（m，3H），6.87（m，1H），6.73 （m，1H），4.82（m，1H），4.24（t，2H），3.61-3.65（m，6H），3.33（d，2H），3.17（m，4H）， 2.92-2.95（m，4H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（12）：
Mp253-255℃；EIMS m/z:587[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.22（s，1H），7.59（m，1H），7.45（m，1H），7.26-7.33（m，3H），6.88（m，1H），6.71 （m，1H），4.80（m，1H），4.43（s，2H），4.24（t，2H），3.57-3.65（m，7H），3.33-3.37（m，6H）， 2.89-2.95（m，4H），2.01（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（13）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:487[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3563（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.21（s，1H），7.87（m，2H），7.77（m，2H），7.61（m，1H），7.51-7.52（m，4H），7.41 （m，1H），7.35（m，1H），7.17-7.19（m，2H），4.83（m，1H），4.24（t，2H），3.65（s，2H）， 3.34（d，2H），2.89（t，2H），2.78（d，2H），2.02（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（14）：
Mp241-243℃；EIMS m/z:453[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.38（m，2H），8.22（s，1H），7.90（m，2H），7.64（m，1H），7.37（m，1H），7.16-7.21 （m，2H），4.82（m，1H），4.25（t，2H），3.61（s，2H），3.32（d，2H），2.91-2.95（m，4H），2.51 （s，3H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （15）：
Mp247-249℃；EIMS m/z:514[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.58-7.64（m，2H），7.36（m，1H），7.16-7.21（m，2H），6.89（m，1H）， 6.71（m，1H），4.81（m，1H），4.23（t，2H），3.62-3.66（m，6H），3.35（d，2H），3.19（m，4H）， 2.92-2.96（m，4H），2.01（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(2-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（16）：
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(S)-5-(N-(3-(2-甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（17）：
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(S)-5-(N-(3-(2-甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（18）：
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(S)-5-(N-(3-(2-甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷 酮（19）：
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(S)-5-(N-(3-(2-甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟 苯基)-2-噁唑烷酮（20）：
Mp251-253℃；EIMS m/z:583[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.57（m，1H），7.22-7.27（m，2H），6.88-6.95（m，3H），6.72（m，1H）， 4.83（m，1H），4.43（s，2H），4.25（t，2H），3.86（s，3H），3.57-3.65（m，7H），3.34-3.37（m， 6H），2.88-2.95（m，4H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（21）：
Mp254-256℃；EIMS m/z:503[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.88（m，2H），7.76（m，2H），7.51-7.52（m，4H），7.41（m，1H），7.38 （m，1H），7.34（m，1H），7.31（m，1H），7.06（m，1H），4.83（m，1H），4.24（t，2H），3.63 （s，2H），3.34（d，2H），2.87（t，2H），2.81（d，2H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（22）：
Mp244-246℃；EIMS m/z:469[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.39（m，2H），8.22（s，1H），7.90（m，2H），7.31-7.38（m，3H），7.07（m，1H），4.83 （m，1H），4.25（t，2H），3.63（s，2H），3.31（d，2H），2.91-2.94（m，4H），2.52（s，3H），2.02 （s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （23）：
Mp246-248℃；EIMS m/z:530[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.59（m，1H），7.31-7.38（m，3H），7.03（m，1H），6.89（m，1H），6.71 （m，1H），4.83（m，1H），4.26（t，2H），3.63-3.65（m，6H），3.34（d，2H），3.18（m，4H）， 2.91-2.96（m，4H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（24）：
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(S)-5-(N-(3-(3-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（25）：
Mp250-252℃；EIMS m/z:487[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.88（m，2H），7.77（m，2H），7.51-7.52（m，4H），7.41（m，1H），7.28 （m，1H），7.14（m，1H），6.94-6.96（m，2H），4.83（m，1H），4.25（t，2H），3.64（s，2H）， 3.35（d，2H），2.89（t，2H），2.79（d，2H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（26）：
Mp243-245℃；EIMS m/z:453[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.37（m，2H），8.21（s，1H），7.91（m，2H），7.26（m，1H），7.13（m，1H），6.93-6.97 （m，2H），4.81（m，1H），4.27（t，2H），3.61（s，2H），3.31（d，2H），2.91-2.96（m，4H），2.51 （s，3H），2.01（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （27）：
Mp243-245℃；EIMS m/z:514[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.17（s，1H），7.59（m，1H），7.27（m，1H），7.11（m，1H），6.89-6.97（m，3H），6.73 （m，1H），4.80（m，1H），4.25（t，2H），3.61-3.66（m，6H），3.32（d，2H），3.15（m，4H）， 2.91-2.95（m，4H），2.05（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（28）：
Mp251-253℃；EIMS m/z:571[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.59（m，1H），7.27（m，1H），7.13（m，1H），6.89-6.97（m，3H），6.71 （m，1H），4.81（m，1H），4.45（s，2H），4.25（t，2H），3.57-3.65（m，7H），3.33-3.37（m，6H）， 2.88-2.95（m，4H），2.01（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（29）：
Mp257-259℃；EIMS m/z:547[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.87（m，2H），7.76（m，2H），7.58（m，1H），7.50-7.52（m，4H），7.47 （m，1H），7.41（m，1H），7.29（m，1H），7.11（m，1H），4.83（m，1H），4.25（t，2H），3.62 （s，2H），3.35（d，2H），2.89（t，2H），2.79（d，2H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（30）：
Mp246-248℃；EIMS m/z:513[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.37（m，2H），8.23（s，1H），7.92（m，2H），7.56（m，1H），7.49（m，1H），7.23（m， 1H），7.12（m，1H），4.83（m，1H），4.25（t，2H），3.63（s，2H），3.32（d，2H），2.91-2.95（m， 4H），2.52（s，3H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （31）：
Mp248-250℃；EIMS m/z:574[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.56-7.59（m，2H），7.47（m，1H），7.32（m，1H），7.11（m，1H），6.88 （m，1H），6.72（m，1H），4.81（m，1H），4.26（t，2H），3.61-3.65（m，6H），3.34（d，2H）， 3.17（m，4H），2.91-2.94（m，4H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（32）：
Mp263-265℃；EIMS m/z:631[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.55-7.59（m，2H），7.47（m，1H），7.27（m，1H），7.12（m，1H），6.87 （m，1H），6.71（m，1H），4.83（m，1H），4.44（s，2H），4.24（t，2H），3.58-3.65（m，7H）， 3.32-3.36（m，6H），2.89-2.95（m，4H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氨基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（33）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:484[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.87（m，2H），7.77（m，2H），7.50-7.52（m，4H），7.42（m，1H），7.16 （m，1H），6.51-6.53（m，2H），6.44（m，1H），6.28（s，2H），4.82（m，1H），4.24（t，2H）， 3.63（s，2H），3.33（d，2H），2.88（t，2H），2.79（d，2H），2.06（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氨基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（34）：
Mp241-243℃；EIMS m/z:450[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.36（m，2H），8.21（s，1H），7.91（m，2H），7.16（m，1H），6.64（m，1H），6.53（m， 1H），6.42（m，1H），6.26（s，2H），4.82（m，1H），4.26（t，2H），3.62（s，2H），3.33（d，2H）， 2.90-2.95（m，4H），2.51（s，3H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氨基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （35）：
Mp242-244℃；EIMS m/z:511[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.17（s，1H），7.56（m，1H），7.17（m，1H），6.89（m，1H），6.72（m，1H），6.51-6.54 （m，2H），6.43（m，1H），6.27（s，2H），4.82（m，1H），4.24（t，2H），3.62-3.66（m，6H）， 3.35（d，2H），3.18（m，4H），2.91-2.96（m，4H），2.02（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3-氨基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（36）：
Mp256-258℃；EIMS m/z:568[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.17（s，1H），7.59（m，1H），7.16（m，1H），6.89（m，1H），6.72（m，1H），6.52-6.54 （m，2H），6.42（m，1H），6.25（s，2H），4.81（m，1H），4.43（s，2H），4.25（t，2H），3.57-3.65 （m，7H），3.33-3.35（m，6H），2.89-2.95（m，4H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（37）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:487[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3563（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.88（m，2H），7.78（m，2H），7.51-7.52（m，4H），7.41（m，1H），7.36 （m，2H），7.19（m，2H），4.82（m，1H），4.23（t，2H），3.61（s，2H），3.31（d，2H），2.89（t， 2H），2.79（d，2H），2.02（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（38）：
Mp242-244℃；EIMS m/z:453[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3563（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.40（m，2H），8.23（s，1H），7.93（m，2H），7.36（m，2H），7.18（m，2H），4.83（m， 1H），4.25（t，2H），3.64（s，2H），3.34（d，2H），2.91-2.96（m，4H），2.52（s，3H），2.02（s， 1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （39）：
Mp243-245℃；EIMS m/z:514[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.57（m，1H），7.37（m，2H），7.19（m，2H），6.88（m，1H），6.72（m， 1H），4.85（m，1H），4.25（t，2H），3.61-3.66（m，6H），3.33（d，2H），3.17（m，4H），2.91-2.95 （m，4H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（40）：
Mp249-251℃；EIMS m/z:571[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.56（m，1H），7.35（m，2H），7.18（m，2H），6.87（m，1H），6.72（m， 1H），4.84（m，1H），4.43（s，2H），4.25（t，2H），3.57-3.65（m，7H），3.33-3.36（m，6H），2.91-2.96 （m，4H），2.05（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（41）：
Mp254-256℃；EIMS m/z:503[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.87（m，2H），7.78（m，2H），7.51-7.53（m，4H），7.44（m，2H），7.41 （m，1H），7.31（m，2H），4.81（m，1H），4.23（t，2H），3.62（s，2H），3.33（d，2H），2.89（t， 2H），2.79（d，2H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（42）：
Mp243-245℃；EIMS m/z:469[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.36（m，1H），8.21（s，1H），7.91（m，2H），7.46（m，2H），7.31（m，2H），4.82（m， 1H），4.24（t，2H），3.62（s，2H），3.33（d，2H），2.91-2.96（m，4H），2.51（s，3H），2.05（s， 1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-氟苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （43）：
Mp244-246℃；EIMS m/z:530[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3563（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.58（m，1H），7.47（m，2H），7.32（m，2H），6.88（m，1H），6.71（m， 1H），4.83（m，1H），4.26（t，2H），3.62-3.66（m，6H），3.34（d，2H），3.18（m，4H），2.91-2.96 （m，4H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（44）：
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(S)-5-(N-(3-(4-甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（45）：
Mp253-255℃；EIMS m/z:499[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1685（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.87（m，2H），7.77（m，2H），7.51-7.52（m，6H），7.41（m，1H），6.94 （m，2H），4.81（m，1H），4.23（t，2H），3.83（s，3H），3.62（s，2H），3.34（d，2H），2.89（t， 2H），2.78（d，2H），2.05（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（46）：
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(S)-5-(N-(3-(4-甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷 酮（47）：
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(S)-5-(N-(3-(4-甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟 苯基)-2-噁唑烷酮（48）：
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(S)-5-(N-(3-(4-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（49）：
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(S)-5-(N-(3-(4-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（50）：
Mp244-246℃；EIMS m/z:513[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.38（m，2H），8.21（s，1H），7.90（m，2H），7.54（m，2H），7.28（m，2H），4.81（m， 1H），4.25（t，2H），3.62（s，2H），3.35（d，2H），2.91-2.96（m，4H），2.52（s，3H），2.04（s， 1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （51）：
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(S)-5-(N-(3-(4-溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（52）：
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(S)-5-(N-(3-(4-氨基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（53）：
Mp251-253℃；EIMS m/z:484[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.22（s，1H），7.86（m，2H），7.77（m，2H），7.51-7.52（m，4H），7.41（m，1H），7.14 （m，2H），6.32（m，2H），6.26（s，2H），4.83（m，1H），4.22（t，2H），3.61（s，2H），3.32（d， 2H），2.89（t，2H），2.80（d，2H），2.01（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-氨基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（54）：
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(S)-5-(N-(3-(4-氨基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （55）：
Mp240-242℃；EIMS m/z:511[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.58（m，1H），7.12（m，2H），6.89（m，1H），6.72（m，1H），6.27-6.32 （m，4H），4.83（m，1H），4.25（t，2H），3.63-3.67（m，6H），3.33（d，2H），3.17（m，4H）， 2.91-2.95（m，4H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-氨基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（56）：
Mp250-252℃；EIMS m/z:568[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.57（m，1H），7.15（m，2H），6.87（m，1H），6.72（m，1H），6.27-6.31 （m，4H），4.82（m，1H），4.43（s，2H），4.25（t，2H），3.57-3.65（m，7H），3.31-3.36（m，6H）， 2.91-2.96（m，4H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-硝基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（57）：
Mp254-256℃；EIMS m/z:514[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.25（m，2H），8.17（s，1H），7.87（m，2H），7.76（m，2H），7.51-7.53（m，4H），7.41-7.43 （m，3H），4.83（m，1H），4.24（t，2H），3.63（s，2H），3.35（d，2H），2.89（t，2H），2.82（d， 2H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-硝基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（58）：
Mp244-246℃；EIMS m/z:480[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.37（m，2H），8.23（m，2H），8.09（s，1H），7.91（m，2H），7.44（m，2H），4.82（m， 1H），4.25（t，2H），3.62（s，2H），3.35（d，2H），2.91-2.96（m，4H），2.54（s，3H），2.01（s， 1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-硝基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （59）：
Mp242-244℃；EIMS m/z:541[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.24（m，2H），8.09（s，1H），7.58（m，1H），7.42（m，2H），6.87（m，1H），6.72（m， 1H），4.81（m，1H），4.25（t，2H），3.62-3.67（m，6H），3.34（d，2H），3.19（m，4H），2.91-2.96 （m，4H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-硝基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（60）：
Mp253-255℃；EIMS m/z:598[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.22（m，2H），8.11（s，1H），7.58（m，1H），7.46（m，2H），6.88（m，1H），6.73（m， 1H），4.84（m，1H），4.45（s，2H），4.23（t，2H），3.57-3.65（m，7H），3.31-3.37（m，6H），2.91-2.96 （m，4H），2.05（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-甲基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（61）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:483[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.21（s，1H），7.86（m，2H），7.77（m，2H），7.51-7.52（m，4H），7.40（m，1H），7.26 （m，2H），7.19（m，2H），4.83（m，1H），4.22（t，2H），3.61（s，2H），3.33（d，2H），2.89（t， 2H），2.81（d，2H），2.34（s，3H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-甲基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（62）：
Mp241-243℃；EIMS m/z:449[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.38（m，2H），8.19（s，1H），7.92（m，2H），7.26（m，2H），7.15（m，2H），4.83（m， 1H），4.24（t，2H），3.61（s，2H），3.33（d，2H），2.91-2.96（m，4H），2.51（s，3H），2.34（s， 3H），2.02（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-甲基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （63）：
Mp247-249℃；EIMS m/z:510[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.17（s，1H），7.58（m，1H），7.26（m，2H），7.16（m，2H），6.88（m，1H），6.72（m， 1H），4.83（m，1H），4.23（t，2H），3.62-3.65（m，6H），3.32（d，2H），3.17（m，4H），2.91-2.96 （m，4H），2.35（s，3H），2.05（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(4-甲基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟苯 基)-2-噁唑烷酮（64）：
Mp250-252℃；EIMS m/z:567[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.58（m，1H），7.25（m，2H），7.16（m，2H），6.88（m，1H），6.73（m， 1H），4.83（m，1H），4.42（s，2H），4.24（t，2H），3.56-3.65（m，7H），3.31-3.35（m，6H），2.91-2.97 （m，4H），2.36（s，3H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（65）：
Mp251-253℃；EIMS m/z:537[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.87（m，2H），7.76（m，2H），7.51-7.52（m，4H），7.41（m，1H），7.38 （m，1H），7.24（m，1H），7.20（m，1H），4.83（m，1H），4.24（t，2H），3.63（s，2H），3.33 （d，2H），2.89（t，2H），2.80（d，2H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（66）：
Mp239-241℃；EIMS m/z:503[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.42（m，2H），8.17（s，1H），7.91（m，2H），7.36（m，1H），7.19-7.25（m，2H），4.82 （m，1H），4.25（t，2H），3.62（s，2H），3.34（d，2H），2.91-2.96（m，4H），2.52（s，3H），2.02 （s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （67）：
Mp252-254℃；EIMS m/z:564[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.16（s，1H），7.56（m，1H），7.36（m，1H），7.20-7.24（m，2H），6.89（m，1H），6.73 （m，1H），4.82（m，1H），4.24（t，2H），3.62-3.66（m，6H），3.34（d，2H），3.19（m，4H）， 2.91-2.95（m，4H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二氯苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟 苯基)-2-噁唑烷酮（68）：
Mp255-257℃；EIMS m/z:621[M+]；IR(KBr)cm﹣1：1685（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.16（s，1H），7.59（m，1H），7.39（m，1H），7.21-7.26（m，2H），6.88（m，1H），6.71 （m，1H），4.82（m，1H），4.44（s，2H），4.23（t，2H），3.57-3.65（m，7H），3.31-3.36（m，6H）， 2.91-2.96（m，4H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（69）：
Mp265-267℃；EIMS m/z:625[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.87（m，2H），7.77（m，2H），7.51-7.52（m，4H），7.47（m，1H），7.44 （m，1H），7.40（m，1H），7.22（m，1H），4.83（m，1H），4.22（t，2H），3.61（s，2H），3.34 （d，2H），2.89（t，2H），2.79（d，2H），2.02（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（70）：
Mp255-257℃；EIMS m/z:591[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.38（m，2H），8.17（s，1H），7.94（m，2H），7.43-7.47（m，2H），7.19（m，1H），4.84 （m，1H），4.23（t，2H），3.63（s，2H），3.32（d，2H），2.91-2.97（m，4H），2.51（s，3H），2.04 （s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮 （71）：
Mp256-258℃；EIMS m/z:652M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3566（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.58（m，1H），7.44-7.47（m，2H），7.20（m，1H），6.87（m，1H），6.71 （m，1H），4.84（m，1H），4.25（t，2H），3.62-3.66（m，6H），3.33（d，2H），3.18（m，4H）， 2.91-2.95（m，4H），2.02（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二溴苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3-氟 苯基)-2-噁唑烷酮（72）：
Mp265-267℃；EIMS m/z:709[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3565（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.58（m，1H），7.43-7.47（m，2H），7.21（m，1H），6.86（m，1H），6.70 （m，1H），4.84（m，1H），4.43（s，2H），4.25（t，2H），3.57-3.65（m，7H），3.31-3.37（m，6H）， 2.91-2.96（m，4H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二甲基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（73）：
Mp253-255℃；EIMS m/z:497[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.87（m，2H），7.76（m，2H），7.51-7.52（m，4H），7.41（m，1H），7.17 （m，1H），7.06（m，1H），6.97（m，1H），4.81（m，1H），4.24（t，2H），3.61（s，2H），3.34 （d，2H），2.89（t，2H），2.79（d，2H），2.35（s，6H），2.02（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二甲基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮（74）：
Mp245-247℃；EIMS m/z:463[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3564（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.37（m，2H），8.18（s，1H），7.90（m，2H），7.17（m，1H），7.09（m，1H），6.96（m， 1H），4.83（m，1H），4.26（t，2H），3.62（s，2H），3.34（d，2H），2.91-2.96（m，4H），2.50（s， 3H），2.33（s，6H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二甲基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷 酮（75）：
Mp244-246℃；EIMS m/z:524M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3563（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.16（s，1H），7.55（m，1H），7.17（m，1H），7.06（m，1H），6.97（m，1H），6.88（m， 1H），6.71（m，1H），4.83（m，1H），4.23（t，2H），3.63-3.65（m，6H），3.31（d，2H），3.16（m， 4H），2.91-2.95（m，4H），2.32（s，6H），2.02（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二甲基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)-3- 氟苯基)-2-噁唑烷酮（76）：
Mp253-255℃；EIMS m/z:581[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1684（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.17（s，1H），7.56（m，1H），7.16（m，1H），7.06（m，1H），6.96（m，1H），6.87（m， 1H），6.71（m，1H），4.85（m，1H），4.42（s，2H），4.26（t，2H），3.56-3.65（m，7H），3.32-3.37 （m，6H），2.91-2.95（m，4H），2.35（s，6H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(联苯-4-基)-2-噁唑烷酮（77）：
Mp254-256℃；EIMS m/z:529[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.19（s，1H），7.87（m，2H），7.77（m，2H），7.51-7.52（m，4H），7.41（m，1H），7.07 （m，1H），6.95（m，1H），6.82（m，1H），4.81（m，1H），4.24（t，2H），3.82（s，6H），3.63 （s，2H），3.33（d，2H），2.89（t，2H），2.79（d，2H），2.02（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-乙酰基苯基)-2-噁唑烷酮 （78）：
Mp247-249℃；EIMS m/z:495[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683（C=O），3562（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：9.35（m，1H），8.19（s，1H），7.93（m，2H），7.07（m，1H），6.93（m，1H），6.81（m， 1H），4.83（m，1H），4.23（t，2H），3.84（s，6H），3.61（s，2H），3.33（d，2H），2.91-2.95（m， 4H），2.52（s，3H），2.03（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(吗啉-1-基)-3-氟苯基)-2-噁唑 烷酮（79）：
Mp245-247℃；EIMS m/z:556M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3561（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.17（s，1H），7.56（m，1H），7.09（m，1H），6.89-6.94（m，2H），6.80（m，1H），6.71 （m，1H），4.84（m，1H），4.25（t，2H），3.84（s，6H），3.62-3.65（m，6H），3.33（d，2H），3.17 （m，4H），2.91-2.95（m，4H），2.04（s，1H）。
(S)-5-(N-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2(5H)-吡咯酮-4-基)氧乙基)胺甲基-3-(4-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1- 基)-3-氟苯基)-2-噁唑烷酮（80）：
Mp256-258℃；EIMS m/z:613[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682（C=O），3563（NH）；1H NMR（DMSO-d6） δppm：8.18（s，1H），7.58（m，1H），7.08（m，1H），6.96（m，1H），6.88（m，1H），6.81（m， 1H），6.71（m，1H），4.83（m，1H），4.43（s，2H），4.24（t，2H），3.84（s，6H），3.57-3.65（m， 7H），3.33-3.36（m，6H），2.91-2.95（m，4H），2.02（s，1H）。