技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及制备齐多夫定的方法 以及用于制备齐多夫定的中间体。
背景技术
齐多夫定是世界上第一个获得美国FDA批准生产的抗艾滋病 药品，因其疗效确切，成为“鸡尾酒”疗法最基本的组合成分。迄今 为止，齐多夫定仍是许多发展中国家治疗艾滋病的首选药之一。 其结构式如下：
目前生产齐多夫定的方法主要是美国专利US5124442公开的 路线：
所用原料β-胸苷目前生产上多采用化学合成法，而化学合成法 中最常用的是以5-甲基尿苷为原料的工艺路线(见《药学进展》， 2005，29(7)，327-331)：
在实验中发明人发现，由β-胸苷选择性保护5’-位羟基时有 10％-15％的3’，5’-二羟基保护物产生，比如：
这个副产物使得齐多夫定的产品提纯比较困难，总收率也很难 再得到提高。
因此，本领域需要一条更有效的、产率更高的合成齐多夫定的 方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种齐多夫定的新合成方法，以降 低3’，5’-二羟基保护物的百分比，提高产率。
本发明的另一个目的是提供一种制备齐多夫定的中间体。
在本发明的第一方面，提供一种新的制备齐多夫定的方法，所 述方法包括如下步骤：
1)以2’-卤代胸苷为原料，将其5’-位羟基进行保护，得到式(I) 化合物；
2)式(I)化合物脱卤得到式(II)化合物；
3)式(II)化合物经3’-位羟基酰化保护得到式(III)化合物；
4)式(III)化合物进行消除反应得到式(IV)化合物；
5)式(IV)化合物经叠氮化反应得到式(V)化合物；
6)式(V)化合物脱保护得到齐多夫定；
上述路线的反应式如下：
式中：X为卤素，优选为氯或溴；P1为羟基保护基，优选为烷 基或C3-6烷基羰基，更优选为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基； P2为C1-4烷基磺酰基、氟代的C1-4烷基磺酰基、芳基磺酰基或-CS-R， 其中R为C1-4烷基；优选为甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰 基或-CS-R，其中R为甲基。
在一优选的实施方式中，反应式中式(III)化合物可不经分 离直接进行下一步反应，实现两步一锅炒的工艺。
原料2’-卤代胸苷可参考US4914233报道的方法进行制备。
在一优选的实施方式(1)中，具体步骤可描述如下：
1)以2’-卤代胸苷为原料，与三苯基氯甲烷反应，得到5’-三苯 甲基-2’-卤胸苷；
2)5’-三苯甲基-2’-卤胸苷经氢化脱卤得到5’-三苯甲基胸苷；
3)5’-三苯甲基胸苷经3’-位甲磺酰化得到5’-三苯甲基-3’-甲磺 酰基胸苷；
4)5’-三苯甲基-3’-甲磺酰基胸苷在碱性条件下进行消除反应 得到5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷；
5)5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷经叠氮化反应得到5’-三苯甲基 -3’-叠氮胸苷；
6)5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷在酸性条件下脱保护得到齐多夫 定。
在优选的实施方式(1)中：
较佳地，步骤1)的反应温度为20-80℃，优选40-70℃；反应 溶剂为碱性有机溶剂，优选吡啶。
较佳地，步骤2)的氢化脱氢的试剂为雷尼镍/三乙胺和氢气， 反应温度为20-60℃，优选30-50℃；反应溶剂为醇类溶剂，优选甲 醇。
较佳地，步骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃， 反应溶剂为卤代烃溶剂，优选二氯甲烷。
较佳地，步骤4)所述的碱性条件选自碱金属/DMSO，醇钠或 醇钾的醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾 或碳酸锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三 乙胺或者DBU，优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶 剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇；反应温度为20-80℃，优选50-70 ℃。
较佳地，步骤5)的反应试剂为叠氮化物，优选叠氮化锂，或 叠氮化钠，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，反应溶剂为DMF；反 应温度为60-120℃，优选80-110℃。
较佳地，步骤6)所述的酸性条件选自盐酸水溶液、硫酸水溶 液或醋酸、对甲苯磺酸，优选盐酸水溶液或对甲苯磺酸；反应溶 剂为醇类溶剂，优选为甲醇；反应温度为10-50℃，优选25-40℃。
在优选的实施方式(1)中，优选地，步骤1)的反应温度为20-80 ℃；反应溶剂为碱性有机溶剂；步骤2)的氢化脱氢的试剂为雷尼 镍/三乙胺和氢气，反应温度为20-60℃；反应溶剂为醇类溶剂；步 骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为卤代 烃溶剂；步骤4)所述的碱性条件选自碱金属/DMSO，醇钠或醇钾 的醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾或碳 酸锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三乙胺 或者DBU；反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为20-80℃；步骤5)的 反应试剂为叠氮化物，反应溶剂为DMF；反应温度为60-120℃； 以及步骤6)所述的酸性条件选自盐酸水溶液、硫酸水溶液或醋酸 或对甲苯磺酸；反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为10-50℃。
在优选的实施方式(1)中，更优选地，步骤1)的反应温度为40-70 ℃；反应溶剂为吡啶；步骤2)的氢化脱氢的试剂为雷尼镍/三乙胺 和氢气，反应温度为30-50℃；反应溶剂为甲醇；步骤3)的反应试 剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为二氯甲烷；步骤4) 所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶 剂为甲醇或乙醇；反应温度为50-70℃；步骤5)的反应试剂为叠氮 化锂，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，反应溶剂为DMF；反应温 度为80-110℃；以及步骤6)所述的酸性条件为盐酸水溶液或对甲 苯磺酸；反应溶剂为甲醇；反应温度为25-40℃。
在另一优选的实施方式(2)中，式(I)化合物也可不经分离 直接进行下一步反应，从而实现两步一锅炒的工艺。
在另一优选的实施方式(3)中，具体步骤可描述如下：
1)以2’-卤代胸苷为原料，与特戊酰氯反应，得到5’-特戊酰基 -2’-卤胸苷；
2)5’-特戊酰基-2’-卤胸苷经氢化脱卤得到5’-特戊酰基胸苷；
3)5’-特戊酰基胸苷经3’-位甲磺酰化得到5’-特戊酰基-3’-甲磺 酰基胸苷；
4)5’-特戊酰基-3’-甲磺酰基胸苷在碱性条件下进行消除反应 得到5’-特戊酰基-2，3’-脱水胸苷；
5)5’-特戊酰基-2，3’-脱水胸苷经叠氮化反应得到5’-特戊酰基 -3’-叠氮胸苷；
6)5’-特戊酰基-3’-叠氮胸苷在碱性条件下脱保护得到齐多夫 定。
在优选的实施方式(3)中：
较佳地，步骤1)的反应温度为10-60℃，优选30-50℃；反应 溶剂为碱性有机溶剂，优选吡啶。
较佳地，步骤2)的氢化脱氢的试剂为钯碳/醋酸钠和氢气，反 应温度为20-40℃，优选室温；反应溶剂为醇类溶剂，优选甲醇。
较佳地，步骤3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃， 反应溶剂为卤代烃溶剂，优选二氯甲烷。
较佳地，步骤4)所述的碱性条件选自碱金属/DMSO，醇钠或 醇钾的醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾 或碳酸锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三 乙胺或者DBU，优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶 剂为醇类溶剂，优选为甲醇或乙醇；反应温度为20-80℃，优选50-70 ℃。
较佳地，步骤5)的反应试剂为叠氮化锂，或叠氮化钠/无水氯 化锂/氯化铵，优选叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，且三者之间的摩 尔比为2-3∶0.8-1.2∶1，反应溶剂为DMF；反应温度为70-120℃， 优选90-110℃。
较佳地，步骤6)所述的碱性条件选自醇钠或氢氧化钠，优选 甲醇钠或氢氧化钠；反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇；反应温 度为10-40℃，优选20-35℃。
在该优选的实施方式(3)中，优选地，步骤1)的反应温度为10-60 ℃；反应溶剂为碱性有机溶剂；步骤2)的氢化脱氢的试剂为钯碳 /醋酸钠和氢气，反应温度为20-40℃；反应溶剂为醇类溶剂；步骤 3)的反应试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为卤代烃 溶剂；步骤4)所述的碱性条件选自碱金属/DMSO，醇钠或醇钾的 醇溶液，氢氧化钠或氢氧化钾的醇溶液，碳酸钠、碳酸钾或碳酸 锂的水溶液，甲磺酸钠水溶液，对甲苯磺酸钠水溶液，三乙胺或 者DBU；反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为20-80℃；步骤5)的反 应试剂为叠氮化锂，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵，反应溶剂为 DMF；反应温度为70-120℃；以及步骤6)所述的碱性条件选自醇 钠或氢氧化钠；反应溶剂为醇类溶剂；反应温度为10-40℃。
在该优选的实施方式(3)中，更优选地，步骤1)的反应温度为 30-50℃；反应溶剂为吡啶；步骤2)的氢化脱氢的试剂为钯碳/醋 酸钠和氢气，反应温度为室温；反应溶剂为甲醇；步骤3)的反应 试剂为甲磺酰氯；反应温度为0-5℃，反应溶剂为二氯甲烷；步骤4) 所述的碱性条件选自碳酸钠、碳酸钾或碳酸锂的水溶液；反应溶 剂为甲醇或乙醇；反应温度为50-70℃；步骤5)的反应试剂为叠氮 化钠/无水氯化锂/氯化铵，且三者之间的摩尔比为2-3∶0.8-1.2∶1， 反应溶剂为DMF；反应温度为90-110℃；以及步骤6)所述的碱性 条件选自甲醇钠或氢氧化钠；反应溶剂为甲醇；反应温度为20-35 ℃。
在本发明的第二方面，提供一种制备齐多夫定的中间体，如以 下式(I)所示：
式中，X为卤素，优选氯或溴；P1为羟基保护基，优选为烷基 或C3-6烷基羰基，更优选为三苯甲基、特戊酰基或三甲基丙酰基。
在一优选的实施例中，X为氯或溴；P1为三苯甲基、特戊酰基 或三甲基丙酰基。
在一更优选的实施例中，X为氯或溴；P1为三苯甲基或特戊酰 基。
本发明的方法可避免产生将3’，5’-二羟基保护物，从而大大提 高了齐多夫定的总收率，同时因为杂质的大为减少，使得产品的 精制工艺变得简单，产品更容易提高纯度。
在本说明书中，除非有其他说明，各个优选技术方案和更优选 技术方案的技术特征可以相互组合形成新的技术方案。为了简要 目的，申请人在说明书中省略了这些组合的具体描述，然而，所 有这些技术特征组合后的技术方案均应当被认为以明确的方式书 面记载于本说明书中。
说明书和权利要求书中所用的“A/B”表示A和B同时存在， 例如“碱金属/DMSO”表示同时使用碱金属和DMSO；“叠氮化 锂，或叠氮化钠/无水氯化锂/氯化铵”表示叠氮化锂，或者同时使 用叠氮化钠、无水氯化锂和氯化铵。“雷尼镍/三乙胺”表示同时 使用雷尼镍和三乙胺。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施 例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中 未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂 商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
5’-三苯甲基-2’-溴胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入300ml吡啶，2’-溴胸苷(50.0g，0.16mol， 参考US4914233报道的方法进行制备)，三苯基氯甲烷(54.0g， 0.19mol)。升温至60℃，TLC跟踪反应直至原料反应完全。加入 水终止反应。减压浓缩至粘稠状，将残留物溶解于600ml二氯甲烷 中，用水洗涤2次，无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得到 100g白色泡沫状固体。1H-NMR：δ1.43(s，3H)，3.03(d，1H)，3.45(d， 1H)，3.58(d，1H)，4.28(s，1H)，4.49(d，1H)，4.64(t，1H)，6.26(d，1H)， 7.28(m，3H)，7.36(m，6H)，7.38(m，6H)，7.57(s，1H)，9.56(s，1H).
5’-三苯甲基胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入500ml甲醇，上述100g白色泡沫状固 体(5’-三苯甲基-2’-溴胸苷)，150g雷尼镍，20ml三乙胺，常压 下通入氢气。搅拌下升温至40℃，TLC跟踪原料反应完全后停止通 氢气。抽滤，减压浓缩干，真空干燥，得到73.9g白色固体，收率 98％。1H-NMR：δ1.42(s，3H)，1.71(s，1H)，2.35(m，2H)，2.61(s，1H)， 3.40(m，1H)，4.05(s，1H)，4.52(s，1H)，6.40(m，1H)，7.22-7.38(m， 15H)，7.52(s，1H)，8.99(s，1H).
5’-三苯甲基-3’-甲磺酰基胸苷的制备
反应瓶中加入300ml二氯甲烷，5’-三苯甲基胸苷(70.0g， 0.14mol)，冰浴冷却至0℃。同时分别滴入甲磺酰氯(14.0ml， 0.18mol)和30ml吡啶，控制反应温度低于5℃。TLC跟踪原料反应 完全后，缓慢滴入30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。减压浓缩回 收二氯甲烷，残留物直接投入下步反应。1H-NMR：δ1.43(s，3H)， 2.45(m，1H)，2.65(m，1H)，3.03(s，3H)，3.48(m，2H)，4.30(m，1H)， 5.39(m，1H)，6.40(m，1H)，7.28-7.38(m，15H)，7.56(s，1H)，8.65(s， 1H).
5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷的制备
在上述残留物中加入500ml甲醇，120ml饱和碳酸钠水溶液， 加热至回流。TLC跟踪原料反应完全后，降温至40℃，减压浓缩至 粘稠状。残留物加入200ml水，用二氯甲烷750ml分3次萃取，合并 有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤 液减压浓缩至干，得到64.7g类白色固体，收率96％。1H-NMR：δ 1.90(s，3H)，2.35(m，1H)，2.64(m，1H)，3.38(m，2H)，4.28(m，1H)， 5.13(m，1H)，5.45(d，1H)，6.81(m，1H)，7.30-7.48(m，15H).
5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷的制备
搅拌下依次加入250ml DMF、叠氮化锂(19.0g，0.39mol)， 5’-三苯甲基-2，3’-脱水胸苷(60.0g，0.13mol)，缓慢升温至100℃ 反应。TLC跟踪原料反应完全后，冷至室温，滤去不溶物。搅拌下 往滤液中缓慢滴入500ml水，滴完后继续打浆2小时。抽滤，鼓风 干燥得到62.9g类白色固体，收率96％。1H-NMR：δ1.55(s，3H)， 2.48(m，1H)，2.66(m，1H)，4.18(m，1H)，4.31(m，1H)，4.58(m，2H)， 6.20(m，1H)，7.15(s，1H)，7.25-7.36(m，15H)，8.83(s，1H).
齐多夫定的制备
搅拌下加入250ml甲醇、5’-三苯甲基-3’-叠氮胸苷(50.0g， 0.098mol)和2ml浓盐酸，室温下反应3小时。TLC跟踪原料反应完 全后，加入0.8g氢氧化钠终止反应。减压浓缩至粘稠状，残留物中 加入250ml水，加热至75℃，搅拌1小时。趁热过滤除去不溶物。 滤液减压浓缩至干，加入300ml乙酸乙酯溶解，加热至60℃，活性 炭脱色，趁热过滤，滤液减压浓缩至干，得到26.5g类白色固体。 粗品用异丙醇重结晶得到纯度为99.8％的齐多夫定24.8g，收率 95％。MS：m/z 267(M+)。
实施例2
5’-三苯甲基-2’-氯胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入150ml吡啶，2’-氯胸苷(28.0g， 0.10mol)，三苯基氯甲烷(35.0g，0.13mol)。升温至60℃，TLC 跟踪反应直至原料反应完全。加入水终止反应。减压浓缩至粘稠 状，将残留物溶解于300ml二氯甲烷中，用水洗涤2次，无水硫酸 镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得到56g白色泡沫状固体。1H-NMR： δ1.39(s，3H)，3.00(d，1H)，3.41(d，1H)，3.52(d，1H)，4.20(s，1H)， 4.48(d，1H)，4.56(t，1H)，6.23(d，1H)，7.23(m，3H)，7.29(m，6H)， 7.38(m，6H)，7.51(s，1H)，9.22(s，1H).
5’-三苯甲基胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入250ml甲醇，上述56g白色泡沫状固体 (5’-三苯甲基-2’-氯胸苷)，75g雷尼镍，10ml三乙胺，常压下通 入氢气。搅拌下升温至40℃，TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。 抽滤，减压浓缩干，真空干燥，得到47.5g白色固体，收率97％。
实施例3
5’-特戊酰基-2’-氯胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入100ml吡啶，2’-氯胸苷(14.0g， 0.052mol)，特戊酰氯(8.0ml，0.065mol)。升温至40℃，TLC 跟踪反应直至原料反应完全。加入水终止反应。减压浓缩至粘稠 状，将残留物溶解于200ml二氯甲烷中，用水洗涤2次，无水硫酸 镁干燥。过滤，减压浓缩至干，得到18g类白色泡沫。1H-NMR：δ 1.20(s，9H)，1.45(s，3H)，3.41(d，1H)，3.62(t，1H)，4.14(s，1H)，4.36(d， 1H)，4.53(t，1H)，5.02(m，1H)，6.19(d，1H)，7.56(s，1H)，9.47(s，1H).
5’-特戊酰基胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入100ml甲醇，上述18g白色泡沫状固体， 2g 5％的钯炭，醋酸钠(6.0g，0.073mol)，搅拌，常压下通入氢 气。TLC跟踪原料反应完全后停止通氢气。抽滤，减压浓缩干，真 空干燥，得到15.3g类白色固体，收率90％。1.18(s，9H)，1.95(m，1H)， 2.35(m，1H)，2.43(s，3H)，3.55(d，1H)，3.57(m，1H)，4.12(s，1H)， 4.34(d，1H)，4.87(m，1H)，5.72(m，1H)，7.58(s，1H)，9.63(s，1H).
5’-特戊酰基-3’-甲磺酰基胸苷的制备
反应瓶中加入50ml二氯甲烷，5’-特戊酰基胸苷(10.0g， 0.031mol)，冰浴冷却至0℃。同时分别滴入甲磺酰氯(3.0ml， 0.039mol)和5ml吡啶，控制反应温度低于5℃。TLC跟踪原料反应 完全后，缓慢滴入30ml饱和碳酸钠水溶液终止反应。减压浓缩回 收二氯甲烷，残留物直接投入下步反应。
5’-特戊酰基-2，3’-脱水胸苷的制备
在上述残留物中加入100ml乙醇，20ml饱和碳酸钠水溶液，加 热至回流。TLC跟踪原料反应完全后，降温至40℃，减压浓缩至粘 稠状。残留物加入50ml水，用二氯甲烷100ml分3次萃取，合并有 机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液 减压浓缩至干，得到8.9g类白色固体粗品，收率93％。1H-NMR：δ 1.18(s，9H)，2.05-2.20(d，2H)，2.35(s，3H)，3.45(m，1H)，4.05-4.25(m， 2H)，4.48(m，1H)，4.55(m，1H)，6.48(s，1H).
5’-特戊酰基-3’-叠氮胸苷的制备
搅拌下依次加入30ml DMF，叠氮化钠(4.5g，0.069mol)， 1.5g无水氯化锂(1.5g，0.035mol)，氯化铵(1.5g，0.028mol)， 5’-特戊酰基-3’，2-脱水胸苷(5.0g，0.016mol)，缓慢升温至110℃ 反应。TLC跟踪原料反应完全后，冷至室温，滤去不溶物。搅拌下 往滤液中缓慢滴入50ml水，滴完后继续打浆30分钟。抽滤，鼓风 干燥得到5.1g浅黄色固体，收率91％。1H-NMR：δ1.20(s，9H)， 1.68(s，3H)，2.10-2.30(m，2H)，4.15(m，1H)，4.28(m，1H)，4.47(m，1H)， 4.54(m，1H)，6.18(t，1H)，7.19(s，1H)，8.39(s，1H).
齐多夫定的制备
搅拌下加入65ml甲醇，5’-特戊酰基-3’-叠氮胸苷(5.0g， 0.014mol)，6.5ml 25％甲醇钠的甲醇溶液，室温下搅拌1小时。TLC 跟踪原料反应完全后，用强酸性树脂(Dowex 50-200*8)中和， 调pH至6左右，过滤回收树脂，甲醇洗涤。合并滤液，活性炭脱色， 减压浓缩至干，得到的类白色固体再用异丙醇重结晶，纯度为 99.5％的齐多夫定3.2g，收率86％。MS：m/z 267(M+)。
实施例4
5’-三甲基丙酰基-2’-氯胸苷的制备
室温下在反应瓶中加入100ml二氯甲烷，2’-氯胸苷(14.0g， 0.052mol)，三甲基丙酰氯(8.0ml，0.065mol)，10ml吡啶。升 温至40℃，TLC跟踪反应直至原料反应完全。加入水终止反应。减 压浓缩回收二氯甲烷，残留物直接投入下步反应。
5’-三甲基丙酰基胸苷的制备
室温下在上述残留物中加入100ml甲醇，2g 5％的钯炭，醋酸 钠(6.0g，0.073mol)，搅拌，常压下通入氢气。TLC跟踪原料反 应完全后停止通氢气。抽滤，减压浓缩至干，所得浆状残留物直 接投入下步反应。
5’-三甲基丙酰基-3’-乙硫酰基胸苷的制备
在上述残留物中加入60ml二氯甲烷、5ml吡啶，冷却至10℃， 滴入乙硫酰氯(3.0ml，0.042mol)，控制反应温度低于15℃。TLC 跟踪原料反应完全后，TLC跟踪原料反应完全后，缓慢滴入30ml 饱和碳酸钠水溶液终止反应。减压浓缩回收二氯甲烷，残留物直 接投入下步反应。
5’-三甲基丙酰基-2，3’-脱水胸苷的制备
在上步残留物中加入100ml乙腈，碳酸钾(8.6g，0.062mol)， 加热至回流。TLC跟踪原料反应完全后，降温至40℃，减压浓缩至 粘稠状。残留物加入50ml水，用二氯甲烷100ml分3次萃取，合并 有机相。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤 液减压浓缩至干，得到7.1g类浅黄色泡沫。1H-NMR：δ1.01(m，9H)， 1.95(m，2H)，2.01-2.15(d，2H)，2.31(s，3H)，3.43(m，1H)，4.01-4.15(m， 2H)，4.45(m，1H)，4.53(m，1H)，6.50(s，1H).
5’-三甲基丙酰基-3’-叠氮胸苷的制备
搅拌下依次加入30ml DMF，叠氮化钠(6.5g，0.10mol)，上 步产品的DMF 10ml溶液，缓慢升温至110℃反应。TLC跟踪原料反 应完全后，冷至室温，滤去不溶物。搅拌下往滤液中缓慢滴入80ml 水，滴完后继续打浆1小时。抽滤，鼓风干燥得到5.6g黄色固体。 1H-NMR：δ1.05(m，9H)，1.58(m，2H)，1.62(s，3H)，1.75(m，1H)， 1.88(m，1H)，2.12(m，1H)，4.05-4.15(d，2H)，4.17(m，1H)，5.35(m， 1H)，7.53(s，1H)，9.67(s，1H).
齐多夫定的制备
参考实施例3步骤6，可得到纯度为99％的齐多夫定2.2g。MS： m/z 267(M+)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同 每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本 发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动 或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的 范围。