用作钾通道开放剂的环戊酮二氢吡啶化合物 【技术领域】
新的水溶性二氢吡啶化合物和它们的衍生物能开放钾通道并且用于治疗多种医学疾病。发明背景
钾通道在调控细胞膜兴奋性中起重要作用。当钾通道开放时，穿过细胞膜的电位发生变化并导致更高的极化状态。用开放钾通道的治疗药物能够治疗多种疾病或病症。参见K.Lawson,Pharmaco1.Ther.，第70卷，第39-63页(1996)；D.R Gehlert等，Prog.Neuro-Psychopharmacol & Biol.Psychiat.，第18卷，第1093-1102页(1994)；M.Gopalakrishnan等，Drug Development Research，第28卷，第95-127页(1993)；J.E.Freedman等，The Neuroscientist，第2卷，第145-152页(1996)。这样的疾病或病症包括哮喘、癫痫、高血压、阳痿、偏头痛、疼痛、尿失禁、中风、雷诺氏综合征、饮食紊乱、功能性肠道紊乱和神经变性。
钾通道开放剂也作为平滑肌松弛剂起作用。因为尿失禁起因于膀胱平滑肌自发的未受控制的收缩，钾通道开放剂使膀胱细胞超极化和使膀胱平滑肌松弛的能力提供了改善或预防尿失禁的方法。
DE2003148公开权利要求的在消化道、尿道和呼吸系统中的平滑肌上具有解痉作用的丫啶二酮和喹诺酮化合物。在DE2003148中也对具有抗高血压性质的化合物提出了权利要求。这些化合物属于更大通常化学类型的二氢吡啶类。在DE2003148中描述的这些实施例全部具有稠合于二氢吡啶核的环己酮环并且由此具有非常低的水溶性的不利条件。这种低的溶解性限制这些物质作为药物的用途。当口服给予药物时，低水溶性能导致不稳定(erratic)的吸收模式。这能导致患者与患者之间药物吸收的广泛变化并能够导致潜在的毒副作用。本发明化合物化学上区别于在DE2003148中描述的实施例，因为它们必须具有稠合于二氢吡啶环的环戊酮环，这样地结构特征令人惊奇地和意外地赋予了本发明化合物的巨大优越性的水溶性性质，即与DE2003148中的类似物相比较，它们在水中的溶解度平均高55倍。
WO9408966、EP0539153A1和EP0539154A1公开了提出权利要求的用于治疗尿失禁的丫啶二酮和喹诺酮化合物。这些化合物属于更大通常化学类型的二氢吡啶类。在WO9408966、EP0539153A1和EP0539154A1中描述的实施例全部具有稠合于二氢吡啶核的环己酮环并因此具有非常低的水溶性的不利条件。这种低的溶解度限制这些药物作为药剂的用途。当口服给药时，低的水溶性能够导致不稳定的吸收模式。这能导致患者与患者之间药物吸收的广泛变化并能够导致潜在的毒副作用。本发明化合物化学上区别于在WO94/08966、EP0539153A1和EP0539154A1的化合物，因为它们必须具有稠合于二氢吡啶环的环戊酮环，这样的结构特征赋予本发明化合物的令人惊奇的和意外的极优越的水溶性性质，即与以上发明的类似物相比较它们在水中的溶解度平均高55倍。
不同化学结构的二氢吡啶类可具有多种生物活性。Dimmock等(Eur.J.Med.Chem.1988,23,111-117)描述含有两个稠合于二氢吡啶核的环戊酮环的N-甲基二氢吡啶。所表明的仅有的生物活性是其对小鼠P388淋巴细胞白血病无活性。本发明化合物区别于该化合物，因为它们在二氢吡啶的氮上必须是未取代的。
EP622366A1描述作为心血管药物的以喹啉取代的二氢吡啶类。
EP299727描述作为血小板活化因子(PAF)拮抗剂的4-芳基-(5,6-双环)-2-(咪唑-1-基烷氧基甲基)-二氢吡啶类。
WO9012015-A描述了作为PAF拮抗剂的二氢吡啶类并对其提出了权利要求。EP173943-A描述为与花生四烯酸代谢有关的酶修饰剂的二氢吡啶类。EP186027-A描述具有血管舒张性质的二氢吡啶类。所有这些专利描述了权利要求特征在二氢吡啶一侧稠合有环戊酮而另一侧具有羧酸酯的二氢吡啶类。
因此，本发明化合物在化学上区别于先有技术，它们是水溶性的，能使细胞膜超极化，开放钾通道，松弛平滑肌细胞，抑制膀胱收缩并用于治疗可通过开放钾通道来改善的疾病。发明概述
在其主要实施方案中，本发明公开具有式Ⅰ的化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药：其中，
虚线表示存在任选的双键；
R1选自芳基和杂芳基；
A选自氢、烷基、氰基、卤代烷基、杂芳基、硝基，及-C(O)R2，其中R2选自烷基、卤代烷基和羟基；
R3选自氢、烷基和卤代烷基；和
A和R3可与它们所连接的环一起形成5-或6-元碳环，所述5-或6-元碳环可含有1或2个双键，并且能够用1或2个选自下列的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、炔基、芳基烷氧基、卤代链烯基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基链烯基、羟基烷基、氧代和-NR4R5，其中R4和R5独立选自氢和低级烷基。
本发明另一个实施方案涉及含有与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式Ⅰ化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的药用组合物。
本发明另一个实施方案还涉及治疗哮喘、癫痫、高血压、雷诺氏综合征、阳痿、偏头痛、疼痛、饮食紊乱、尿失禁、功能性肠道紊乱、神经变性和中风的方法，该方法包括给予治疗有效量的式Ⅰ化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。本发明详述
在一个实施方案中，本发明化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药具有式Ⅰ：其中，
虚线表示存在任选的双键；
R1选自芳基和杂芳基；
A选自氢、烷基、氰基、卤代烷基、杂芳基、硝基和-C(O)R2，其中R2选自烷基、卤代烷基和羟基；
R3选自氢、烷基和卤代烷基；和
A和R3可与它们连接的环一起形成5-或6-元碳环，所述5-或6-元碳环可含有1或2个双键，并且能够用1或2个选自以下的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、炔基、芳基烷氧基、卤代链烯基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基烷基、羟基链烯基、氧代和-NR4R5，其中R4和R5独立选自氢和低级烷基。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式Ⅰ，其中A选自氢、烷基、氰基、硝基和卤代烷基，及R3为氢。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式Ⅰ，其中A选自氢、烷基、氰基、硝基和卤代烷基，及R3选自烷基。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式Ⅰ，其中A选自氢、烷基、氰基、硝基和卤代烷基，及R3选自卤代烷基。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式Ⅰ，其中A为-C(O)R2(其中R2选自烷基、卤代烷基和羟基)，及R3为氢。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式Ⅰ，其中A为-C(O)R2(其中R2选自烷基、卤代烷基和羟基)，及R3选自烷基。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式Ⅰ，其中A为-C(O)R2，(其中R2选自烷基、卤代烷基和羟基)，及R3选自卤代烷基。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式Ⅰ，其中A为-C(O)R2，(其中R2为羟基，及R3选自烷基，其中低级烷基为优选的。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式Ⅰ，其中A为杂芳基，及R3选自氢、烷基和卤代烷基。
在本发明另一个实施方案中，化合物具有式Ⅰ，其中A为四唑，及R3选自氢、烷基和卤代烷基。
在优选实施方案中，本发明化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药具有式Ⅱ：其中，虚线表示存在任选的双键；m为整数1-2；R1选自芳基和杂芳基；B和C独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、炔基、芳基烷氧基、卤代链烯基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基链烯基、羟基烷基、氧代和-NR4R5，其中R4和R5独立选自氢和低级烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药具有式Ⅲ：其中，m为整数1-2；R1选自芳基和杂芳基；B和C独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、炔基、芳基烷氧基、卤代链烯基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基链烯基、羟基烷基、氧代和-NR4R5，其中R4和R5独立选自氢和低级烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药具有式Ⅳ：其中，m为整数1-2；R1选自芳基和杂芳基；B和C独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、炔基、芳基烷氧基、卤代链烯基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基链烯基、羟基烷基、氧代和-NR4R5，其中R4和R5独立选自氢和低级烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药具有式Ⅴ：其中，m为整数1-2；R1选自芳基和杂芳基；B和C独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、炔基、芳基烷氧基、卤代链烯基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基链烯基、羟基烷基、氧代和-NR4R5，其中R4和R5独立选自氢和低级烷基。
在本发明一个更优选的实施方案中，化合物具有式Ⅴ，其中m为1；B为氢；C为氢；并且R1为芳基，其中优选的芳基为用1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基：链烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、叠氮基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、羟基、亚甲二氧基、巯基、硝基、氨磺酰、磺基、磺酸酯、1,3-亚硫脲基、1,3-亚脲基和-C(O)NR80R81，其中R80和R81独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。最优选的苯基取代基选自氰基、卤素和硝基。
在本发明另一个更优选的实施方案中，化合物具有式Ⅴ，其中m为1；B为氢；C为氢；并且R1为杂芳基，更优选杂芳基包括(但不局限于)苯并噁二唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并呋喃、呋喃和噻吩。最优选的杂芳基为2,1,3-苯并噁二唑。
在另一个优选的实施方案中，本发明化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药具有式Ⅵ：其中，m为整数1-2；R1选自芳基和杂芳基；B和C独立选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、炔基、芳基烷氧基、卤代链烯基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基链烯基、羟基烷基、氧代和-NR4R5，其中R4和R5独立选自氢和低级烷基。
在本发明另一个更优选的实施方案中，化合物具有式Ⅵ，其中m为2；B为氢；C为氢；并且R1为芳基，其中优选的芳基为用1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代的苯基：链烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷基硫代、炔基、芳基、叠氮基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、羟基、亚甲二氧基、巯基、硝基、氨磺酰、磺基、磺酸酯、1,3-亚硫脲基、1,3-亚脲基和-C(O)NR80R81，其中R80和R81独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基。最优选的苯基取代基选自氰基、卤素和硝基。
本发明也涉及药用组合物，其含有与药学上可接受的载体组合的治疗有效量的式Ⅰ-Ⅵ化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。
本发明也涉及治疗哺乳动物的疾病的方法，该方法包括给予治疗有效量的式Ⅰ-Ⅵ化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药
本发明尤其涉及治疗哮喘、癫痫、高血压、雷诺氏综合征、阳痿、偏头痛、疼痛、饮食紊乱、尿失禁、功能性肠道紊乱、神经变性和中风的方法，该方法包括给予治疗有效量的式Ⅰ-Ⅵ化合物或者它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。术语的定义
如同贯穿该说明书和附加的权利要求书所使用的那样，下列术语具有以下含义。
在此使用的术语“链烯基”指含有2至10个碳并含有至少一个通过除去两个氢原子形成的碳-碳双键的直链的或枝链的烃。“链烯基”的代表性实例包括(但不局限于)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基等。
在此使用的术语“烷氧基”指的是通过氧基连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括(但不局限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
在此使用的术语“烷氧基烷氧基”指的是通过另一个如在此定义的烷氧基连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基。烷氧基烷氧基的代表性实例包括(但不局限于)叔丁氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、甲氧基甲氧基等。
在此使用的术语“烷氧基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基。烷氧基烷基的代表性实例包括(但不局限于)叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、甲氧基甲基等。
在此使用的术语“烷氧基羰基”指的是通过如在此定义的羰基连接于母体分子部分的如在此定义的烷氧基。烷氧基羰基的代表性实例包括(但不局限于)甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧基羰基等。
在此使用的术语“烷基”指含有1至10个碳原子的直链或枝链的烃。烷基的代表性实例包括(但不局限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
在此使用的术语“烷基羰基”指的是通过如在此定义的羰基连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷基羰基的代表性实例包括(但不局限于)乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基、1-氧代戊基等。
在此使用的术语“烷基羰氧基”指的是通过如在此定义的氧基连接于母体分子部分的如在此定义的烷基羰基。烷基羰氧基的代表性实例包括(但不局限于)乙酰氧基、乙基羰氧基、叔丁基羰氧基等。
在此使用的术语“烷基亚硫酰基”指的是通过如在此定义的亚硫酰基连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷基亚硫酰基的代表性实例包括(但不局限于)甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基等。
在此使用的术语“烷基磺酰基”指的是通过如在此定义的磺酰基连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷基磺酰基的代表性实例包括(但不局限于)甲磺酰基、乙磺酰基等。
在此使用的术语“烷硫基”指的是通过如在此定义的硫代基团连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷硫基的代表性实例包括(但不局限于)甲硫基、乙硫基、叔丁硫基、己硫基等。
在此使用的术语“炔基”指含有2至10个碳原子并含有至少一个碳-碳叁键的直链的或枝链的烃。炔基的代表性实例包括(但不局限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、1-丁炔基等。
在此使用的术语“氨基”指-NH2。
在此使用的术语“氨基羰基”指-C(O)NH2基团。
在此使用的术语“烷基氨基”指的是通过如在此定义的氨基连接于母体分子部分的如在此定义的烷基。烷基氨基的代表性实例包括(但不局限于)甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、叔丁基氨基等。
在此使用的术语“二烷基氨基”指的是通过如在此定义的氨基连接于母体分子部分的如在此定义的两个独立的烷基。二烷基氨基的代表性实例包括(但不局限于)二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、丁基甲基氨基、乙基己基氨基等。
在此使用的术语“芳基”指具有一个或多个芳环的单环碳环系或者双环碳环稠合的环系。芳基的代表性实例包括(但不局限于)甘菊环基、2,3-二氢化茚基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基等。
本发明的芳基可用1、2、3、4或5个独立选自以下的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、叠氮基、芳烷氧基、芳烷基、芳氧基、羧基、氰基、甲酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、羟基、亚甲二氧基、巯基、硝基、氨磺酰、磺基、磺酸酯、1,3-亚硫脲基、1,3-亚脲基、-NR80R81(其中R80和R81独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基)和-C(O)NR82R83(其中R82和R83独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基)。
在此使用的术语“芳基烷氧基”指的是通过如在此定义的烷氧基连接于母体分子部分的如在此定义的芳基。芳基烷氧基的代表性实例包括(但不局限于)2-苯基乙氧基、3-萘-2-基丙氧基、5-苯基戊氧基等。
在此使用的术语“芳基烷氧基羰基”指的是通过如在此定义的羰基连接于母体分子部分的如在此定义的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表性实例包括(但不局限于)苄氧基羰基、萘-2-基甲氧基羰基等。
在此使用的术语“芳基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的芳基。芳基烷基的代表性实例包括(但不局限于)苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘-2-基乙基等。
在此使用的术语“芳氧基”指的是通过如在此定义的氧基连接于母体分子部分的如在此定义的芳基。
在此使用的术语“叠氮基”指-N3基团。
在此使用的术语“羰基”指-C(O)-基团。
在此使用的术语“羧基”指-CO2H基团。
在此使用的术语“羧基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的羧基。羧基烷基的代表性实例包括(但不局限于)2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
在此使用的术语＂羧基保护基团＂指的是当进行与其它的所述化合物的官能位置有关的反应时用于阻止或保护羧酸的官能性的羧酸保护酯基团。在T.H Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团，第2版，John Wiley&Sons，纽约(1991)中公开了羧酸保护基团，其通过引用结合到本文中。另外，羧基保护基团能够被用作前药，而羧基保护基团可易于在体内清除，例如通过酶水解以释放生物活性母体。T.Higuchi和V.Stella在“作为新的传递系统的前药”，A.C.S.专题研讨会系列第14卷，美国化学会(1975)中提供前药概念的全面讨论，其通过引用结合到本文中。这样的羧基保护基团对本领域技术人员是熟知的，已经广泛用于在青霉素和头孢菌素领域中的羧基基团的保护中，如同在U.S.专利第3,840,556号和第3,719,667号中描述的那样，所述公开通过引用结合到本文中。在由E.B.Roche，企鹅出版社(Pergamon Press)，纽约(1987)编辑的“药物设计中的生物可逆转载体：理论与应用”第14-21页中能发现用作含有羧基基团的化合物的前药的酯实例，其通过引用结合到本文中。代表性的羧基保护基团为低级烷基(例如甲基、乙基或叔丁基等)、苄基(苯基甲基)和它们的取代的苄基衍生物，这样的取代基选自烷氧基、烷基、卤素和硝基等。
在此使用的术语“氰基”指-CN基团。
在此使用的术语“氰基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的氰基。氰基烷基的代表性实例包括(但不局限于)氰基甲基、2-氰基乙基、3-氰基丙基等。
在此使用的术语“环烷基”指含有3至8个碳原子的饱和的环烃基团。环烷基的代表性实例包括(但不局限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在此使用的术语“环烷基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的环烷基。环烷基烷基的代表性实例包括(但不局限于)环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基等。
在此使用的术语“亚乙二氧基”指的是其中亚乙二氧基的氧原子连接于相同的碳原子或者亚乙二氧基的氧原子连接于两个相邻的碳原子的-O(CH2)2O-基团。
在此使用的术语“甲酰基”指-C(O)H基团。
在此使用的术语“卤代”或“卤素”指-Cl、-Br、-I或-F。
在此使用的术语“卤代链烯基”指的是通过如在此定义的链烯基连接于母体分子部分的至少一个如在此定义的卤素。卤代链烯基的代表性实例包括(但不局限于)4-氯丁烯-1-基、4,4,4-三氟丁烯-1-基等。
在此使用的术语“卤代烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的至少一个如在此定义的卤素。卤代烷基的代表性实例包括(但不局限于)氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基等。
在此使用的术语“卤代烷氧基”指的是通过如在此定义的烷氧基连接于母体分子部分的至少一个如在此定义的卤素。卤代烷氧基的代表性实例包括(但不局限于)2-氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲基等。
在此使用的术语“杂芳基”指单环或者双环系。单环系由含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5-或6-元环举例说明。所述5-元环具有0-2个双键和所述6-元环具有0-3个双键。单环系的代表性实例包括(但不局限于)氮杂环丁烷、氮杂、氮丙啶、二氮杂、1,3-二氧戊环、二噁烷、二噻烷、呋喃、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁二唑、噁二唑啉、噁二唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四嗪、四唑、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、噻吩、硫代吗啉、硫代吗啉砜、噻喃、三嗪、三唑、三噻烷等。双环系由稠合于如在此定义的芳基、如在此定义的环烷基或如在此定义的另一个单环系的任何上述单环系举例说明。双环系的代表性实例包括(但不局限于)例如苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噻二唑、苯并噻吩、苯并噁二唑、苯并噁唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二噁英、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、噌啉、吲唑、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、1,5-二氮杂萘、异苯并呋喃、异苯并噻吩、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、2,3-二氮杂萘、吡喃并吡啶、喹啉、喹嗪、喹喔啉、喹唑啉、四氢异喹啉、四氢喹啉和噻喃并吡啶。
本发明的杂芳基可由1、2或3个独立选自以下的取代基取代：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、炔基、芳基、叠氮基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳氧基、羧基、氰基、环烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂芳基、羟基、亚甲二氧基、巯基、硝基、氧代、氨磺酰、磺基、磺酸酯、1,3-亚硫脲基、1,3-亚脲基、-NR80R81(其中R80和R81独立选自氢、烷基、烷基羰基、芳基、芳基烷基和甲酰基)和-C(O)NR82R83(其中R82和R83独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基)。
在此使用的术语“羟基”指-OH基团。
在此使用的术语“羟基链烯基”指的是通过如在此定义的链烯基连接于母体分子部分的如在此定义的羟基。羟基链烯基的代表性实例包括(但不局限于)4-羟基丁烯-1-基、5-羟基戊烯-1-基等。
在此使用的术语“羟基烷基”指的是通过如在此定义的烷基连接于母体分子部分的如在此定义的羟基。羟基烷基的代表性实例包括(但不局限于)羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-乙基-4-羟基庚基等。
在此使用的术语“低级烷氧基”指的是通过如在此定义的氧基连接于母体分子部分的如在此定义的低级烷基。低级烷氧基的代表性实例包括(但不局限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。
在此使用的术语“低级烷基”指含有1至4个碳原子的直链或枝链的烃。低级烷基的代表性实例包括(但不局限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。
在此使用的术语“哺乳动物”具有其一般含义并包括人。
在此使用的术语“巯基”指-SH基团。
在此使用的术语“亚甲二氧基”指的是其中亚甲二氧基的氧原子连接到两个相邻的碳原子的-OCH2O-基团。
在此使用的术语“硝基”指-NO2基团。
在此使用的术语“氧代”指=O部分。
在此使用的术语“氧基”指-O-部分。
在此使用的术语“氨磺酰”指-SO2NR94R95基团其中R94和R95独立选自氢、烷基、芳基和芳基烷基(如在此定义)。
在此使用的术语“亚硫酰基”指-S(O)-基团。
在此使用的术语“磺基”指-SO3H基团。
在此使用的术语“磺酸酯”指-S(O)2OR96基团，其中R96选自如在此定义的烷基、芳基和芳基烷基。
在此使用的术语“磺酰基”指-SO2-基团。
在此使用的术语“硫代”指-S-部分。
在此使用的术语“1,3-亚硫脲基”指-NR97C(S)NR98R99，其中R97、R98和R99独立选自如在此定义的氢、烷基、芳基和芳基烷基。
在此使用的术语“1,3-亚脲基”指-NR97C(O)NR98R99，其中R97、R98和R99独立选自如在此定义的氢、烷基、芳基、芳基烷基。
优选式Ⅰ化合物包括，8-(3-溴-4-氟苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮，8-(3-氰基苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮，8-(4-氯-3-硝基苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮，8-(3-硝基苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮，8-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮，8-(3,4-二氯苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮，8-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮,8-(3-碘-4-氟苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮，9-(3-溴-4-氟苯基)-5,6,7,9-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-1,8(4H)-二酮，4-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-羧酸，和它们的药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药。本发明化合物的制备
联系以下合成流程和方法将更好地理解本发明化合物和方法，通过举例说明的这些流程和方法可用来制备本发明化合物。
通过多种合成途径能够制备本发明化合物。代表性的方法显示在流程1-9中。对流程1-9,R1选自芳基和杂芳基；A选自氢、烷基、氰基、卤代烷基、杂芳基、硝基和其中R2选自烷基、卤代烷基和羟基的-COR2；R3选自氢、烷基和卤代烷基；A和R3与它们连接的碳原子一起可形成可含有一个或两个双键且可由一个或两个选自以下的取代基取代的5或6元碳环：链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、炔基、芳基烷氧基、卤代链烯基、卤代烷基、卤素、羟基、羟基链烯基、羟基烷基、氧代和其中R4和R5独立选自氢和低级烷基的-NR4R5；及虚线表示任选的双键。
流程1
如在流程1中所示，通过三种常规方法中的一种能够制备其中R1、R3和A如同在式Ⅰ中定义的式(ⅶ)的二氢吡啶类。按照途径A，在加热的质子溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇等或在二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，1,3-环戊二酮(ⅰ)可与醛(ⅱ)和适宜的烯胺成分(ⅲ)反应。随后的加热阶段可需要酸例如盐酸、硫酸或甲苯磺酸，以使反应完全。按照途径B，使用与途径A相同的反应条件，3-氨基-2-环戊烯-1-酮(ⅳ)可与醛(ⅱ)和适宜的羰基成分(v)反应。按照途径C，使用与途径A相同的反应条件，1,3-环戊二酮(ⅰ)可同氨源例如乙醇中的氨、乙酸铵或氢氧化铵一起与已由醛(ⅱ)和羰基成分(ⅴ)制备的烯酮(enone)成分(ⅵ)反应。或者，在途径C中，使用对途径A描述的相同反应条件，3-氨基-2-环戊烯-1-酮(ⅳ)可替代1,3-环戊二酮(ⅰ)和氨源。
流程2
如流程2中所示，在加热的质子溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇等或在二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，通过使2当量的1,3-环戊二酮(ⅰ)与醛(ⅱ)和氨源例如乙醇中的氨、乙酸铵或氢氧化铵反应，能够制备其中R1如同在式Ⅰ中定义的式(ⅷ)的二氢吡啶类。随后的加热阶段可需要酸例如盐酸、硫酸或甲苯磺酸，以驱动反应完全。或者，在与以上相同的溶剂中加热，可使1,3-环戊二酮(ⅰ)与醛(ⅱ)和3-氨基-2-环戊烯-1-酮(ⅳ)反应。随后的加热阶段可需要酸例如盐酸或甲苯磺酸，以使反应完全。
流程3
如流程3中所示，通过两种常规方法中的一种能够制备其中R1、R3和A如同在式Ⅰ中定义的式(ⅹ)的二氢吡啶类。按照途径A，在加热的质子溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇等或在二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，1,3-环戊烯二酮(ⅸ)可与醛(ⅱ)和与氨源例如乙醇中的氨、乙酸铵或氢氧化铵一起的适宜的羰基成分(ⅴ)反应。随后的加热阶段可需要酸例如盐酸、硫酸或甲苯磺酸，以使反应完全。或者，使用相同的反应条件，可用适宜的烯胺(ⅲ)替代羰基成分(ⅴ)和氨源。按照途径B，使用与途径A相同的条件，与氨源例如乙醇中的氨、乙酸铵或氢氧化铵一起的1,3-环戊烯二酮(ⅸ)可与已由醛(ⅱ)和羰基成分(ⅴ)制备的烯酮成分(ⅵ)反应。
流程4
如流程4中所示，在加热的质子溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇等或在二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，通过使1,3-环戊烯二酮(ⅸ)与醛(ⅱ)和3-氨基-2-环己烯-1-酮(ⅹⅰ)反应可制备通式(ⅹⅱ)的二氢吡啶类，其中R1如式Ⅰ中定义。
流程5
如流程5中所示，通过两种常规方法中的一种能够制备式(ⅹⅶ)的二氢吡啶类，其中R1和A如同在式Ⅰ中定义。按照途径A，在质子溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇等或在二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，与氨源例如乙醇中的氨、乙酸铵或氢氧化铵一起的在(ⅹⅲ)中描述的1,3-环戊二酮或1,3-环戊烯二酮与已由醛(ⅱ)和羰基成分(ⅹⅴ)制备的烯酮成分(ⅹⅳ)一同加热。中间体半缩胺醛(hemiaminal)(ⅹⅵ)或所需的二氢吡啶(ⅹⅶ)可被分离。在半缩胺醛(ⅹⅵ)被分离的情况下，在惰性气氛例如氮气或氩气下，通过与酸例如盐酸、硫酸或甲苯磺酸一起加热以使反应完全可使其转化为二氢吡啶(ⅹⅶ)。也可用在吡啶中的POCl3完成这个脱水反应。或者，可用3-氨基-2-环戊烯-1-酮(ⅳ)替代其中缺乏双键的1,3-环戊二酮(ⅹⅲ)和途径A中的氨源。按照途径B，与氨源例如乙醇中的氨、乙酸铵或氢氧化铵一起的1,3-环戊二酮或1,3-环戊烯二酮(ⅹⅲ)可与羰基成分(ⅹⅴ)一起在质子溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇等或在二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中加热。可将通过这个途径得到的任何半缩胺醛(ⅹⅵ)中间体转化为如上的二氢吡啶(ⅹⅶ)。
流程6
如流程6中所显示，通过三种常规方法中的一种能够制备式(ⅹⅹⅰ)的二氢吡啶类，其中R1和R3如同在式Ⅰ中定义并且R选自烷基、芳基烷基、氰基烷基和羧基保护基团。按照途径A，在加热的质子溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇等或在二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中，可使1,3-环戊二酮或1,3-环戊烯二酮(ⅹⅲ)与醛(ⅱ)和适宜的烯胺成分(ⅹⅷ)反应。随后的加热阶段可需要酸例如盐酸、硫酸或甲苯磺酸，以使反应完全。按照途径B，使用与途径A相同的反应条件，3-氨基-2-环戊烯-1-酮(ⅳ)可与醛(ⅱ)和适宜的羰基成分(ⅹⅸ)反应。按照途径C，使用与途径A相同的反应条件，与氨源例如乙醇中的氨、乙酸铵或氢氧化铵一起的1,3-环戊二酮或1,3-环戊烯二酮(ⅹⅲ)可与已由醛(ⅱ)和羰基成分(ⅹⅸ)制备的烯酮成分(ⅹⅹ)反应。或者在途径C中，使用相同的反应条件，可用3-氨基-2-环戊烯-1-酮(ⅳ)替代其中缺乏双键的1,3-环戊二酮(ⅹⅲ)和氨源。
流程7
在流程7中，由其中R1和R3如同在式Ⅰ中定义并且R选自烷基、芳基烷基、氰基烷基和羧基保护基团的式(ⅹⅹⅰ)的羧酸酯能够制备二氢吡啶类(ⅹⅹⅲ)。使用依基团R性质而定的多种条件，可将这些酯裂解为羧酸(ⅹⅹⅱ)。在R为烷基的情况下，用在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中的三氯化硼(BCl3)可最好实现该方法。对R为氰基乙基的情况，通过用碱例如在溶剂中的碳酸钾处理完成该裂解。通过本领域技术人员熟知的方法例如酸处理或氢解可除去其它类型的酯。也可通过脱羧作用除去(ⅹⅹⅱ)的羧酸基团以得到二氢吡啶(ⅹⅹⅲ)。一般条件包括在惰性气氛例如氮气或氩气下，在有或无酸例如盐酸、硫酸或甲苯磺酸时，在溶剂例如乙醇或甲苯中加热。
流程8
如流程8中所示，能够通过两种常规方法中的一种制备式(ⅹⅹⅴ)的半缩胺醛，其中R1在式Ⅰ中定义和R选自烷基、芳基烷基、氰基烷基和羧基保护基团。按照途径A，与氨源例如乙醇中的氨、乙酸铵或氢氧化铵一起的1,3-环戊二酮或1,3-环戊烯二酮(ⅹⅲ)和醛(ⅱ)可与β-酮酯成分(ⅹⅹⅳ)在质子溶剂例如乙醇、甲醇、异丙醇等或在二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈中加热。按照途径B,3-氨基-2-环戊烯-1-酮(ⅳ)可替代其中缺乏双键的1,3-环戊二酮(ⅹⅲ)和途径A的氨源。中间体半缩胺醛(ⅹⅹⅴ)或者要求的二氢吡啶(ⅹⅹⅵ)可被分离。在半缩胺醛(ⅹⅹⅴ)被分离的情况下，在惰性气氛例如氮气或氩气下，通过与酸例如盐酸、硫酸或甲苯磺酸一起加热以驱动反应完全，可使其转化为二氢吡啶(ⅹⅹⅵ)。也可用在吡啶中的POCl3实现这个脱水反应。使用依基团R性质而定的多种条件，可将羧酸酯(ⅹⅹⅵ)裂解为羧酸(ⅹⅹⅶ)。在R为烷基的情况下，用在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中的三氯化硼(BCl3)可最佳地实现该方法。对R为氰基乙基的情况，通过用碱例如在溶剂中的碳酸钾处理实现该裂解。通过本领域技术人员熟知的方法例如酸处理或氢解可除去其它类型的酯。也可通过脱羧作用除去羧酸(ⅹⅹⅶ)基团以得到二氢吡啶(ⅹⅹⅷ)。一般条件包括在惰性气氛例如氮气或氩气下，在酸例如盐酸、硫酸或甲苯磺酸的存在或不存在下，在溶剂例如乙醇或甲苯中加热。
流程9
如流程9中所示，其中R1和R3如同在式Ⅰ中定义，通过在流程9中所示的方法可将具有手性中心并由此以外消旋形式存在的本发明的实施例化合物分离成为各自的对映体。使用亚硫酰氯、草酰氯或相似的试剂，可将外消旋羧酸(ⅹⅹⅰ)转化为中间体酰氯。该酰氯一般不分离而直接用(R)或(S)扁桃酸处理以生成非对映体的扁桃酸酯(ⅹⅹⅳ)和(ⅹⅹⅹ)的混合物。使用在硅胶上的柱层析法可分离这些非对映体的酯(ⅹⅹⅳ)和(ⅹⅹⅹ)。通过用在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中的BCl3处理，可把各自分离的扁桃酸酯(ⅹⅹⅳ)和(ⅹⅹⅹ)分别裂解为对映体纯的羧酸(ⅹⅹⅹⅲ)和(ⅹⅹⅹⅰ)。或者，通过用在甲醇中的甲醇钠处理，可将扁桃酸酯(ⅹⅹⅳ)和(ⅹⅹⅹ)首先转化为相应的甲酯，然后裂解为如同以上描述的羧酸。用于使羧酸(ⅹⅹⅳ)和(ⅹⅹⅹ)分离成为单一对映体的另外的方法包括使外消旋的羧酸(ⅹⅹⅰ)与α-甲基苄基胺或者苯基甘氨醇反应并且经过结晶来分离非对映体盐。也可通过脱羧作用除去单一对映体(ⅹⅹⅹⅲ)和(ⅹⅹⅹⅰ)的羧酸基团，以分别得到手性二氢吡啶(ⅹⅹⅹⅳ)和(ⅹⅹⅹⅱ)。一般条件包括在惰性气氛例如氮气或氩气下，在酸例如盐酸、硫酸或甲苯磺酸的存在或不存在下，在溶剂例如乙醇或甲苯中加热。通过手性层析法也可将本发明的外消旋化合物分离成为单个的对映体。缩写
使用以下缩写：K2CO3为碳酸钾，LiAlH4为氢化铝锂，AlH3为氢化铝，BH3为硼烷，BH3·DMS为硼烷二甲基硫化物复合物，DMF为二甲基甲酰胺，DMSO为二甲亚砜，Et3N为三乙胺，Et2O为乙醚，EtOAc为乙酸乙酯，EtOH为乙醇，KotBu为叔丁醇钾，LDA为二异丙基酰胺锂，MeOH为甲醇，NaOMe为甲醇钠，NaOH为氢氧化钠，HCl为盐酸，H2/Pd为氢气和钯催化剂，iPrOH为异丙醇和THF为四氢呋喃，cat.TFA为催化的三氟乙酸，TFA为催化的三氟乙酸，TFA为催化的三氟乙酸，PPh3/CCl4为三苯膦/四氯化碳和n-BuLi为正丁基锂。
参照以下实施例将更好地理解本发明化合物和方法，这些实施例仅作为本发明的举例说明但不限制本发明的范围。另外，所有引用文献通过参考结合到本文中。实施例18-(3-溴-4-氟苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮
在密封试管中，将3-氨基环戊-2-烯-1-酮(97mg,1.0mmol)、1,3-环戊二酮(98mg,1.0mmol)和3-溴-4-氟苯甲醛(203mg,0.99mmol)在乙醇(4mL)中的溶液加热至80℃反应3天。将该反应物冷却，蒸发溶剂并将粗品快速层析(5％甲醇/二氯甲烷)，得到133mg中间体半缩胺醛。用在乙醇中的1.0MHCl/乙醚(1mL)处理该中间体，并加热回流过夜。将该反应物冷却，蒸发溶剂，用热的乙酸乙酯研磨固体，收集，用乙酸乙酯洗涤并干燥，得到96mg为褐色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(m,4H),2.55-2.80(m,4H),4.51(s,1H),7.21(m,2H),7.44(dd,1H),10.63(s,1H)；MS(APCI-)m/z360(M-H)-；对C17H13BrFNO2的分析计算值：C,56.37；H,3.61；N,3.86。实测值：C,56.80；H,3.89；N,3.53。实施例28-(3-氰基苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮
如同在实施例1中那样处理3-氰基苯甲醛(0.131g,1.00mol)。经快速层析法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到0.136g为灰色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(t,4H),2.68(m,4H),4.58(s,1H),7.43(t,1H),7.55(m,3H),10.61(s,1H)；MS(APCI+)m/z291(M+H)+,MS(APCI-)m/z289(M-H)-；对C18H14N2O2·0.6H2O的分析计算值：C,71.80；H,5.09；N,9.30。实测值：C,71.48；H,5.22；N,8.90。实施例38-(4-氯-3-硝基苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮
如同在实施例1中那样处理4-氯-3-硝基苯甲醛(0.186g,1.00mol)。收集该产物，用乙醇洗涤并干燥，得到0.110g为灰色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(t,4H),2.68(m,4H),4.62(s,1H),7.52(d,1H),7.62(d,2H),7.80(s,1H),10.68(s,1H)；MS(APCI+)m/z345(M+H)+,MS(APCI-)m/z343(M-H)-；对C17H13ClN2O4·0.2H2O的分析计算值：C,58.61；H,3.88；N,8.04。实测值：C,58.57；H,4.24；N,7.66。实施例4 8-(3-硝基苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮
如同在实施例1中那样处理3-硝基苯甲醛(0.151g,1.00mol)。收集固体，用乙醇洗涤并干燥，得到0.120g为黄色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(t,4H),2.70(m,4H),4.67(s,1H),7.54(t,1H),7.65(d,1H),8.01(m,2H),10.68(s,1H)；MS(APCI+)m/z311(M+H)+,MS(APCI-)m/z309(M-H)-；对C17H14N2O4的分析计算值：C,65.80；H,4.55；N,9.03。实测值：C,65.56；H,4.55；N,8.95。实施例58-(3-氯-4-氟苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮
如同在实施例1中那样处理3-氯-4-氟苯甲醛(0.158g,1.00mol)。收集固体，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到0.113g为桃红色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(t,4H),2.67(m,4H),4.51(s,1H),7.16(m,1H),7.25(t,1H),7.32(d,1H),10.61(s,1H)；MS(APCI+)m/z318(M+H)+,MS(APCI-)m/z316(M-H)-；对C17H13ClFNO2·0.25CH2Cl2的分析计算值。实施例68-(3,4-二氯苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮
如同在实施例1中那样处理3,4-二氯苯甲醛(0.175g,1.00mmol)。收集固体，用乙醇洗涤并干燥，得到0.164g为桃红色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.32(t,4H),2.67(m,4H),4.52(s,1H),7.17(d,1H),7.38(s,1H),7.49(d,1H),10.64(s,1H)；MS(APCI+)m/z334(M+H)+；MS(APCI-)m/z332(M-H)-；对C17H13Cl2NO2·0.25CH2Cl2的分析计算值：C,58.29；H,3.83；N,3.94。实测值：C,58.14；H,4.18；N,3.92。实施例78-(2,1,3-苯并噁二唑-5-基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮
如同在实施例1中那样处理按照Gasco(Eur.J.Med.Chem.1996,31,3)的方法制备的2,1,3-苯并噁二唑-5-醛(0.296g,2.00mmol)。经硅胶上快速层析法(10％乙醇/二氯甲烷)纯化粗品产物，得到0.10g标题化合物。mp272-273℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.34(t,4H),2.53-2.81(m,4H),4.68(s,1H),7.63(d,2H),7.92(d,1H),10.71(s,1H)；MS(ESI)m/z 308(M+H)+；对C17H13N3O3·0.75H2O的分析计算值：C,63.64；H,4.55；N,13.09。实测值：C,63.76；H,4.36；N,12.74。实施例88-(3-碘-4-氟苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮实施例8A3-氨基-4-氟苄醇
在0℃下，用1.0M BH3·THF(50mL)处理在THF中的3-氨基-4-氟苯甲酸(15g,97mmol)，并在室温下搅拌过夜。搅拌下于10小时内加入另外130mL的1.0M BH3·THF。通过加入甲醇使反应混合物骤冷，室温下搅拌3小时，蒸发溶剂，并在碳酸氢钠水溶液/二氯甲烷之间分配该产物。干燥(硫酸钠)有机层，过滤，并蒸发溶剂。经硅胶上的快速层析法(乙酸乙酯/己烷1∶1)纯化粗品产物，得到7.0g标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ4.58(s,2H),6.67(br m,1H),6.81(d,1H),6.95(t,1H)。实施例8B4-氟-3-碘苄醇
在0℃下，以维持温度低于10℃的速率用浓硫酸(30mL)缓慢处理在水(100mL)中的实施例8A的产物(7.0g,50mmol)，然后滴加亚硝酸钠(3.45g,50mmol)水溶液处理。然后把该溶液加入到碘化钾(8.13g,50mmol)在水(15mL)中的溶液中，加热至60℃反应2小时，冷却，并用二氯甲烷提取。用10％氢氧化钠、1M硫代硫酸钠、10％盐酸、碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，干燥(硫酸钠)，过滤，并蒸发溶剂。经硅胶上的快速层析法(乙酸乙酯/己烷7∶3)纯化粗品产物，得到6.4g标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ1.69(t,1H),4.66(d,2H),7.05(t,1H),7.70(d,1H),7.78(dd,1H)。 实施例8C4-氟-3-碘苯甲醛
用二氧化锰(4.5g,50mmol)处理在氯仿(300mL)中的实施例8B的产物(6.4g,26mmol)并搅拌过夜。将另外的二氧化锰(2.25g)加入到该反应混合物中并搅拌过夜。过滤浆化物并蒸发溶剂。经硅胶上的快速层析法(乙酸乙酯/己烷1∶4)纯化粗品产物，得到1.9g标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.23(t,1H),7.89(m,1H),8.32(dd,1H),9.91(s,1H)。实施例8D8-(3-碘-4-氟苯基)-2,3,4,5,6,8-六氢二环戊二烯并[b,e]吡啶-1,7-二酮
如同在实施例1中那样处理4-氟-3-碘苯甲醛(0.50g,2.0mmol),得到0.30g标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ2.82(t,4H),2.55-2.79(m,4H),4.48(s,1H),7.1(t,1H),7.16(m,1H),7.58(dd,1H)；MS(ESI)m/z410(M+H)+；对C17H13FINO2的分析计算值：C,49.89；H,3.20；N,3.42。实测值：C,49.62；H,3.36；N,3.28。实施例99-(3-溴-4-氟苯基)-5,6,7,9-四氢-1H-环戊二烯并[b]喹啉-1,8(4H)-二酮
将4-环戊烯-1,3-二酮(1.14g,10.2mmol)、3-溴-4-氟苯甲醛(2.05g,10.1mmol)和3-氨基-2-环己烯酮(1.14g,10.2mmol)在无水乙醇(50mL)中的溶液机械搅拌并回流下加热36小时。将该混合物真空过滤并用乙酸乙酯-己烷洗涤固体，浓缩滤液并在硅胶(100g)上层析残余物，用EtOAc-己烷(75∶25)、EtOAc、EtOAc-EtOH(95∶5)依顺序先后洗脱。得到为褐色结晶固体的产物(720mg,1.92mmol)。mp＞260。1H NMR(DMSO-d6)δ1.79(m,1H),1.90(m,1H),2.20(m,2H),2.54(m,2H),4.86(s,1H),7.15(m,4H),7.38(dd,1H,J=6.8,2.0Hz),9.52(s,1H)；MS(APCI+)m/z 390(M+18)+；对C18H13BrFNO2的分析计算值：C,57.77；H,3.50；N,3.74。实测值：C,57.62；H,3.56；N,3.58。实施例104-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-羧酸实施例10A4-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-羧酸甲酯
将3-溴-4-氟苯甲醛(3.045g,15mmol)、乙酰乙酸甲酯(2.09g,18mmol)和3-氨基环戊-2-烯酮(1.45g,15mmol)在甲醇中加热至65℃反应5天。将该反应物冷却至环境温度并收集白色沉淀，用甲醇洗涤并干燥，得到2.29g标题化合物。滤液经快速层析法(5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供另外1.46g标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.45(s,3H),3.60(s,3H),4.90(s,1H),6.33(s,1H),6.98(t,1H),7.23(m,1H),7.37(d,1H)；MS(APCI+)m/z380(M+H)+；对C17H15BrFNO3的分析计算值：C,53.70；H,3.98；N,3.68。实测值：C,53.57；H,3.91；N,3.48。实施例10B4-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基-5-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-3-羧酸
在氮气下，于5℃下用1M在二氯甲烷(40mL)中的三氯化硼处理来自实施例10A的产物(1.90g,5.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的悬浮液，搅拌过夜，在冰水(100mL)和乙酸乙酯(30mL)中骤冷，然后除去水。将该产物在乙酸乙酯中的悬浮液过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼并干燥，得到1.26g为橙-桃红色固体的标题化合物。mp211-214℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.24(t,2H),2.33(s,3H),2.55(t,2H),4.68(s,1H),7.17(m,1H),7.23(t,1H),7.38(d,1H),9.72(s,1H),11.87(s,1H)；MS(APCI-)m/z364(M-H)-； 对C16H13BrFNO3·0.25H2O的分析计算值：C,51.84；H,3.67；N,3.78。实测值：C,51.62；H,3.90；N,3.62。钾通道开放活性的测定膜超极化试验
使用原代培养的豚鼠尿道膀胱(GPB)细胞用于评价化合物的钾通道开放活性。
为制备尿道膀胱平滑肌细胞，从体重300-400g雄性豚鼠(Hartley,Charles River,Wilmington,MA)上取出尿道膀胱并放入冰冷却的不含有Ca++的Kreb氏溶液(成分，mM:KCl,2.7；KH2PO4,1.5；NaCl,75；Na2HPO4,9.6；Na2HPO4·7H2O,8；MgSO4,2；葡萄糖，5；HEPES,10；pH7.4)中。如同先前描述的那样，但稍作改进(Klockner,U.和Isenberg,G.,Pflugers Arch.(1985),405,329-339)，其通过引用结合到本文中，经酶促分离法分离细胞。将该膀胱分割为小片并于细胞孵育器中持续搅拌下在5mL含有1mg/mL胶原酶(Sigma,St.Louis,MO)和0.2mg/mL链霉蛋白酶(Calbiochem,La Jolla,CA)的Kreb氏溶液中孵育30分钟。然后在1300xg下把该混合物离心5分钟，并将沉淀重悬浮于杜拜克氏PBS(GIBCO,Gaithersburg,MD)中且再次离心除去残余的酶。将细胞沉淀重悬浮于5mL生长培养基(成分：用10％胎牛血清、100单位/mL青霉素、100单位/mL链霉素和0.25mg/mL两性霉素B补充的杜拜克氏改良的Eagle氏培养基)中并通过火焰磨光的巴斯德移液吸管经吸取悬浮液进一步解离且使其通过聚丙烯筛膜(Spectrum,Houston,TX)。通过重悬浮于生长培养基中将细胞密度调节至100,000细胞/mL。以20,000细胞/孔的密度将细胞铺于透明底部黑色的96孔板(Packard)上以用于膜电位研究并用90％空气：10％CO2维持于细胞孵育器中直到汇合。使用单克隆小鼠抗人-α-平滑肌肌动蛋白(Biomeda,Foster城，CA)，经细胞骨架染色来证实细胞属于平滑肌类型。
使用在基于96孔细胞的动力学试验系统中的双-氧杂菁(bis-oxonol)染料DiBAC(4)3(分子探针)，荧光图像板读数器(FLIPR)(K.S.Schroeder等，J.Biomed Screen.，第1卷，第75-81页(1996))，其通过引用结合到本文中，经评价在膜电位上的变化来测量在钾通道上的功能活性。DiBAC(4)3为阴离子电位计数探针，其以膜电位-依赖的方式在细胞和细胞外溶液之间分配。随着膜电位(例如，K+去极化)的增加，所述探针进一步分配进入细胞；由于染料与细胞内脂质和蛋白质相互作用，其作为荧光增加来测量。相反，膜电位减少(通过钾通道开放剂超极化)诱发荧光减弱。
用含有5μM DiBAC(4)3的200mL试验缓冲液(成分，mM:HEPES,20；NaCl,120；KCl,2；CaCl2,2；MgCl2,1；葡萄糖，5；pH7.4在25℃下)将在黑色透明底部96孔板(Packard)上培养的汇合的豚鼠尿道膀胱细胞冲洗两次并在37℃下于细胞孵育器中与180mL缓冲液一起孵育30分钟，以确保染料穿过膜进行分布。在记录基线荧光5分钟后，将在10倍于试验缓冲液浓度下制备的对照物或者受试化合物直接加入到这些孔中。监控荧光变化另外25分钟。使任何背景噪声的超极化应答得到校正，并用10μM参照化合物P1075(指定为100％)，一种平滑肌KATP通道强效开放剂(Quast等，Mol.Pharmacol.，第43卷第474-481页(1993))使其归一化到观察到的应答，其通过引用结合到本文中。
常规评价P1075或受试化合物的五个浓度(log或半-log稀释)并将最大稳态超极化值(表示为相对于P1075的％数)作为浓度函数绘图。使用四参数S形等式，经非线性回归分析计算EC50值(对受试样品得到最大应答的50％的浓度)。报告每一个化合物的最大应答(表示为相对于P1075的％数)。在100％DMSO中制备化合物的贮存液并在试验缓冲液中进一步稀释且加至96孔板上。
表1
在豚鼠膀胱(GPB)细胞上的膜超极化作用(MHP) 实施例号 最大应答 (％P1075)EC50(μM) 1 102 0.071 2 65 5.3 3 113 0.053 4 123 0.34 5 72 0.14 6 94 0.10 7 98 0.13 8 93 0.013 9 100 0.063 10 103.5 2.68体外功能模型
使用从Landrace猪膀胱得到的组织切片用于评价化合物的功能钾通道开放活性。
从9-30kg雌性Landrace猪得到Landrace猪膀胱。用腹膜内注射戊巴比妥溶液(Somlethal,J.A.Webster Inc.,Sterling MA)使Landrace猪安乐死(euthanized)。取出整个膀胱并立即放入Kreb氏林格碳酸氢盐溶液(成分，mM:NaCl,120；NaHCO3,20；葡萄糖，11；KCl,4.7；CaCl2,2.5；MgSO4,1.5；KH2PO4,1.2；K2EDTA,0.01；用37℃下5％CO2/95％O2 pH7.4平衡)中。在所有的试验中均包含普萘洛尔(Propranolol)(0.004mM)以阻断β-肾上腺受体。丢弃膀胱三角和顶部部分。从剩余的组织中以环状方式切片制备3-5mm宽和20mm长的条。除去粘膜层。将一端固定到静止的玻璃棒上并在1.0克基础前负荷下将另一端固定于Grass FT03传导器上。在固定的玻璃棒上包括两个平行的铂电极以提供在20伏特下0.05Hz、0.5毫秒的场刺激。这种低频率刺激产生100-500厘克稳定的痉挛反应。使组织平衡至少60分钟并用80mM KCl引发。对每一个组织使用钾通道开放剂P1075作为对照组激动剂，产生对照组浓度应答曲线(累积)。使用1/2log增长量，在溶于DMSO中的10-9至10-5M的浓度范围内，P1075以剂量依赖方式完全消除刺激的痉挛。在60分钟的冲洗阶段后，以对于对照组激动剂P1075使用的相同的方式，生成受试激动剂的浓度应答曲线(累积)。报告每一个化合物的最大效力(表示为相对于P1075的％数)。使用“ALLFIT”(Delean等，Am.J.Physiol.,235,E97(1980))计算引起50％药物最大应答(ED50)所必需的药物的量，其通过引用结合到本文中，并且激动剂的效力表示为pD2(负对数)。激动剂的效力表示为相对于P1075的指数。通过用在给定组织中的受试激动剂的ED50除P1075的ED50来计算所述指数。每一组织仅用于一个受试激动剂，并且从每一组织得到的指数是平均的以提供效力平均指数。这些数据显示在表2中。
表2
在离体的膀胱条上的功能性钾通道开放活性 Landrace猪膀胱实施例号 效力(％P1075) pD2 指数 1 98 6.8 0.48 2 96 5.2 0.017 3 98 6.6 0.35
如表1和表2中数据所示，本发明化合物减少膀胱刺激的收缩。体内数据
本发明化合物对治疗尿失禁的用途可通过本发明化合物在体内抑制膀胱收缩的能力来阐明。以下方法可举例说明本发明化合物的体内膀胱效力。重要地是从出版物中得知的几个化合物在用于静脉给药的给药溶媒中缺乏足够的溶解性。体内膀胱效力方案(等容收缩模型)
使用尿烷(0.6g/kg ip+0.6g/kg sc)麻醉雄性CD大鼠(400-450g)。用聚乙烯管(PE-50)插入左股动脉和静脉以分别测量动脉压力和给予的受试化合物。将第三根聚乙烯导管(PE-60)植入膀胱的顶端中3-4mm并使用5-0丝绳线缝合术使之牢固。借助该导管并另外通过在较低的腹部用手轻微施压以排空膀胱。使用Y形管连接器将尿导管连接至两个压力传导器和注射泵。然后使用4-0丝线缝合尿道并使用室温的盐水以0.1ml/min速率的恒定输注缓慢充入膀胱，直到呈现自发节律性收缩(1.0-1.3ml)。在所述收缩稳定至恒定模式后，单独给予溶媒(等份的β-环糊精储备液(溶于200ml中的100g β-环糊精)和灭菌水)前后监控膀胱压力和动脉压力20分钟。然后以20分钟的间隔累积静脉(ⅳ)给予三个剂量的受试化合物。给药前使每一个给药溶液(1ml/kg)温热至体温并且用3分钟输注以使得对膀胱压力敏感的微小变化(trace)的给药假象(antifacts)最小化。每一个阶段的最后10分钟对数据求平均值并表示为来自对照组的变化百分率。使用ModularInstruments公司计算机化处理获得数据系统从对应的波形来测定平均动脉压力和膀胱收缩曲线下面积并且在每20分钟期间的后10分钟求平均值。使用定制的Excel电子数据表格，评价相对于对照组的平均动脉压力降低15％(MAP ED15％)和膀胱收缩曲线下面积降低30％(AUC ED30％)所需要的剂量。
本发明实施例3的化合物(表3，图1)以0.01、0.1和1μmol/kg的剂量给药。测得实施例3的AUC ED30为0.1μmol/kg。作为比较，实施例3的类似化合物实施例A(表3，图1)不足以溶于给药溶媒中以至于不能产生相同的剂量-应答关系和计算AUC ED30。
图1
表3
膀胱收缩体内抑制作用实施例 R (图1) n (图1)AUC ED30(μmol/kg) 3 3-NO2,4-Cl 1 0.1 A 3-NO2,4-Cl 2 -(*指由于化合物在试验介质中的不溶性而无法获得的数据)
在表3中的数据阐明在用于静脉注射给药溶媒中的本发明化合物在体内抑制膀胱收缩的能力。本发明化合物水溶性特性的证实
通过在pH为6.5和7.4下的50mM的NaH2PO4缓冲液中，于室温下振摇60小时来测定水溶性。使用反相HPLC进行试验。在表4中以每毫升纳摩尔表示所述溶解度。
表4
水溶性实施例 R (图1) n(图1) pH7.4(nmol/mL) pH6.5 (nmol/mL) 3 3-NO2,4-Cl 1 129 129 A 3-NO2,4-Cl 2 2.4 2.4 1 3-Br,4-F 1 227 205 B 3-Br,4-F 2 3.6 5.1 2 3-CN 1 1290 1300 C 3-CN 2 24.5 25.8 4 3-NO2 1 164 158 D 3-NO2 2 2.4 2.7
在表4中的数据阐明具有两个稠合于二氢吡啶核的五元碳环的本发明代表性化合物，即实施例1-4(表4，图1)显示比具有两个稠合于二氢吡啶核的六元环，即实施例A-D的类似化合物(表4，图1)具有极大的优越的水溶性。
本发明化合物可作为其中存在不对称或手性中心的立体异构体存在。依围绕手性碳原子的取代基的构型而定，这些立体异构体是“R”或“S”的。在此使用的术语“R”和“S”如同在IUPAC1974附录E部分，基础立体化学，理论应用化学，1976,45∶13-30中定义的那样的构型。如同在式Ⅰ和Ⅱ中所示，在8-位和连接R1的点上的立体化学尤其可独立为(R)或(S)，除非另外特别指明。本发明包括多种立体异构体和它们的混合物并且特别包括在本发明范围内。立体异构体包括对映体和非对映体及对映体或非对映体的混合物。从含有不对称或手性中心的市售原料合成，或者通过制备外消旋混合物，随后经本领域技术人员熟知的拆分方法，可制备本发明化合物各自的立体异构体。通过(1)将对映体的混合物连接至手性辅剂上，通过重结晶或层析法分离生成的非对映体混合物并从所述辅剂上释放光学纯产物，或者(2)在手性层析柱上直接分离旋光对映体的混合物来阐明这些拆分方法。
在此使用的术语“药学上可接受的载体”意指非毒性的惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包囊材料或任何类型的制剂辅料。能够用作药学上可接受的载体的材料的一些实例为糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖、淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉、纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯、粉末化黄蓍胶、麦芽、明胶、滑石粉、赋形剂例如可可豆脂和栓剂蜡、油类例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油、二醇类例如丙二醇、酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯、琼脂、缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝、藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液；按照配药者的判断，乙醇和磷酸盐缓冲液以及其它的无毒性的可配伍的润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
本发明提供包括与一种或多种非毒性的药学上可接受的载体一起配制的本发明化合物的药用组合物。药用组合物可配制成用于以固体或液体形式口服给药，用于非肠道注射或直肠给药的形式。
本发明范围内进一步包括与一种或多种非毒性的药学上可接受的成分组合来制备和配制的包含一种或多种式Ⅰ-Ⅱ化合物的药用组合物。该药用组合物能够配制成用于以固体或液体形式口服给药，用于非肠道注射或直肠给药的形式。
本发明药用组合物可以口服、直肠、非肠道、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(例如通过散剂、膏剂或滴剂)、颊或者作为口腔或鼻喷雾剂给予人和其它的哺乳动物。在此使用的术语＂非肠道＂指包括静脉、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下、动脉内注射和输注的给药方式。
用于非肠道注射的本发明药用组合物包含药学上可接受的灭菌水或非水溶液、分散剂、混悬剂或乳化剂和用于重新配制成灭菌注射溶液或分散液的灭菌粉剂。适宜的水或非水载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括水、乙醇、多元醇(聚丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们的适宜的混合物，植物油(例如橄榄油)和注射用有机酸酯例如油酸乙酯。例如通过使用包衣材料例如卵磷脂，通过在分散剂的情况下维持需要的粒子大小并且通过使用表面活性剂可维持适宜的流动性。
这些组合物也可含有辅剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过多种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等可确保预防微生物的作用。包括等渗剂例如糖、氯化钠等也是合乎需要的。可通过使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶可产生注射药物形式的延长吸收。
在一些情况中，为延长药物的作用，通常要求从皮下或肌内注射中延缓药物的吸收。这可通过使用具有低水溶性的结晶或无定形物料的液体悬浮液来实现。所述药物的吸收速度依其溶出速率而定，而其溶解速率依次又依晶体大小和结晶形式而定。或者，通过在油性溶媒中溶解或者悬浮药物来实现非肠道给予的药物形式的延迟吸收。
除了活性药物以外，混悬剂可含有悬浮剂例如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、aluminummetahydroxide、膨润土、琼脂、黄蓍胶和它们的混合物。
如果要求，并且为了更有效的分布，本发明化合物能够掺入缓释或靶向传递系统例如聚合物基质、脂质体和微球。它们可通过例如截菌滤膜或通过加入以灭菌固体组合物的形式存在的稳定剂来除菌，临用前将其溶于灭菌水中或一些其它的灭菌注射介质中。
如果适宜，活性化合物也可以与一种或多种以上提及的赋形剂的微囊形式存在。用包衣和壳例如肠包衣剂、控释包衣剂和其它的药物制剂领域熟知的包衣剂制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。在这样的固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如同通常的实践，除惰性稀释剂外，这样的剂型也可包括另外的物质例如压片润滑剂和其它的压片辅料例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可包括缓冲剂。它们也可任选含有不透明剂并且也属于仅释放活性成分或优选以延迟方式在特定的肠道部位释放的此类组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
通过在生物可降解的聚合物例如聚交酯-聚乙交酯中形成微囊化基质的药物来制备注射贮库形式。依药物对聚合物的比率和所使用的具体聚合物的性质而定，能够控制药物的释放速度。其它的生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯类)和聚(酐类)。通过将药物包载在人体相容的脂质体或微乳剂中也可制备贮库注射制剂。
例如通过抑菌滤膜过滤或者通过加入以灭菌固体组合物形式存在的灭菌剂(在临用前可溶于或分散在灭菌水或其它的灭菌注射介质中)可使注射制剂灭菌。
按照已知技术，使用适宜的分散或润湿剂和悬浮剂，可配制注射制剂例如灭菌注射水或油混悬剂。灭菌注射制剂也可是在无毒的非肠道可接受的稀释剂或溶剂例如1,3-丁二醇中的灭菌注射溶液剂、混悬剂或乳剂。在其可使用的可接受的溶媒和溶剂中有水、林格氏溶液、U.S.P和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的固定油为常规使用的溶剂或悬浮介质。为这个目的，能够使用的任何调和固定油包括合成的一-或二甘油酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于注射制剂。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如枸橼酸钠、或磷酸二钙和/或a)填充剂或增充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)湿润剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液延迟剂例如液体石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)润湿剂例如鲸腊醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土和膨润土灰和i)润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂、丸剂的情况下，所述剂型也可包含缓冲剂。
使用这样的赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇等，相似类型的固体组合物也可在软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。
使用包衣和壳例如肠包衣剂和其它的药物制剂领域熟知的包衣剂可以制备片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型。它们可任选含有不透明剂并且也属于仅释放活性成分或优选以延迟方式在特定的肠道部位释放的此类组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为可通过使本发明化合物与适宜的非刺激性赋形剂或载体例如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡(它们在在环境温度下为固体但在体温下为液体并由此在直肠或阴道腔中融化且释放出活性化合物)混合来制备栓剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯和它们的混合物。
除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可包括辅剂例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
用于局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在灭菌条件下，活性化合物与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或可被需要的缓冲剂混合。眼科制剂、耳滴剂、眼膏剂、散剂和溶液剂也包括在本发明范围内。
除了本发明活性化合物以外，膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可含有赋形剂例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮类、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或它们的混合物。
除了本发明化合物以外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规抛射剂例如氯氟烃。
经皮贴剂具有提供控制化合物传递至身体的附加有利条件。通过使化合物溶解或分散在适宜的介质中能够制备这样的剂型。吸收增强剂也能够用于增加化合物透过皮肤的流动性。通过提供速度控制膜或者通过使化合物在聚合物基质或凝胶中分散可以控制该速度。
本发明化合物也可以脂质体的形式给药。如同在本领域已知的那样，脂质体一般衍生于磷脂或其它的类脂物质。通过在水介质中分散的单或多层水合的液晶形成脂质体。可使用能够形成脂质体的任何非毒性的、生理上可接受的和可代谢的类脂。除了本发明化合物以外，以脂质体形式存在的本发明组合物可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选类脂为分开或一起使用的天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
形成脂质体的方法在本领域是已知的。参见例如Prescott编辑的细胞生物学的方法，第ⅩⅥ卷，Academic出版社，纽约，N.Y.,(1976)第33页，et seq。
在此使用的术语“药学上可接受的阳离子”指通常被认为适宜于人体消耗的带有正电荷的无机或有机离子。药学上可接受的阳离子的实例为氢、碱金属(锂、钠和钾)、镁、钙、亚铁、铁、铵、烷基铵、二烷基铵、三烷基铵、四烷基铵、二乙醇铵和胆碱。阳离子可通过本领域已知的方法例如离子交换进行相互交换。
在此使用的术语“药学上可接受的盐、酯和酰胺”指式Ⅰ化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐、两性离子、酯和酰胺，它们在正确的医疗判断范围内适宜用于与人体和低级动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激性、变态应答等，其与合理的效益/风险比是相称的并对于它们预计的用途是有效的。
在此使用的术语“药学上可接受的盐”指的是本领域熟知的盐。例如S.M Berge等在J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)中详细描述药学上可接受的盐。药学上可接受的、非毒性的酸加成盐的实例为与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或者与有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用本领域使用的其它的方法例如离子交换形成的氨基的盐。其它的药学上可接受的盐包括硝酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、甲酸盐、丁酸盐、戊酸盐、3-苯基丙酸盐、樟脑酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、乳酸盐、富马酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、烟酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、葡糖酸盐、葡庚酸盐、乳糖酸盐、甘油磷酸盐、果胶酸盐、十二烷基硫酸盐等，金属盐例如钠、钾、镁或钙盐或氨基盐例如铵盐、三乙胺盐等，可按照常规方法制备所有的这些盐。
在此使用的术语“药学上可接受的酯”指在体内水解并包括那些在人体内易于分解以释放出母体化合物及其盐的本发明化合物的酯。本发明药学上可接受的、非毒性的酯的实例包括C1-至-C6烷基酯和C5-至-C7环烷基酯，尽管C1-至-C4烷基酯为优选。可按照常规方法制备式Ⅰ化合物的酯。
如同在此使用的术语“药学上可接受的酰胺”指衍生于氨、C1-至-C6烷基伯胺和C1-至-C6二烷基仲胺的本发明的非毒性的酰胺。在仲胺的情况下，所述胺也可以含有一个氮原子的5-或6-元杂环的形式存在。衍生于氨、C1-至-C3烷基伯酰胺和C1-至-C2二烷基仲酰胺的酰胺为优选。可按照常规方法制备式Ⅰ化合物的酰胺。本发明的酰胺也打算包括式Ⅰ化合物的氨基酸和肽衍生物。
在此使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”表示本发明化合物的前药，其在正确的医学判断的范围内适宜用于与人和低级动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激性、变态应答等，其与合理的效益/风险比是相称的并对于它们预期的用途是有效的。本发明的前药例如通过在血液中的水解可在体内迅速转化为上式母体化合物。在T.Higuchi和V.Stella，作为新的传递系统的前药，A.C.S.研讨会系列第14卷和Edward B.Roche编辑的药物设计中的生物可逆转的载体，美国药学会和企鹅出版社(1987)中对此提供了充分的讨论，其通过引用结合到本文中。
在此使用的术语“前药酯基团”指在生理条件下水解的几种酯形成基团中的任何一种。前药酯基团的实例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、2,3-二氢化茚基和甲氧基甲基以及其它的本领域已知的这样的基团。在以上引用的Higuchi和V.Stella“作为新的传递系统的前药”一书中能够发现前药酯基团的其它实例。
用于局部给予本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、膏剂和吸入剂。在灭菌条件下，将该活性化合物与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂、缓冲剂或所需的抛射剂混合。眼科制剂、眼膏剂、散剂和溶液剂也包括在本发明范围内。
在本发明药用组合物中的活性成分的实际剂量水平是可以变化的，以便使具体的患者获到有效的所需治疗应答的一定量的活性化合物、组合物和给药方式。所选择的剂量水平依具体化合物的活性、给药途径、所治疗疾病的严重性和所治疗患者的疾病和既往病史而定。然而，在低于需要达到所需治疗效果的水平起始的化合物剂量，以及逐渐增加剂量直到达到所需效果的剂量均处于本领域技术范围内。
本发明包括由体内式Ⅰ-Ⅵ化合物生物转化形成的药学上的活性代谢物。在此使用的术语药学上的活性代谢物指的是由式Ⅰ-Ⅵ化合物在体内生物转化形成的化合物。本发明包括式Ⅰ-Ⅵ化合物和它们的代谢物。在Goodman和Gilman的治疗学的药理基础，第7版中提供了生物转化的充分讨论，其通过引用结合到本文中。
包括(但不局限于)那些在实施例中特别说明的本发明化合物在哺乳动物(特别是人体)中具有钾通道开放活性。作为钾通道开放剂，本发明化合物用于治疗和预防诸如哮喘、癫痫、高血压、雷诺氏综合征、阳痿、偏头痛、疼痛、饮食紊乱、尿失禁、功能性肠道紊乱、神经变性和中风的疾病。
按照以下描述的方法(D.E.Nurse等，Br.J.Urol.，第68卷第27-31页(1991)；B.B.Howe等，J.Pharmacol.Exp.Ther.，第274卷第884-890页(1995)；K.Lawson,Pharmacol.Ther.，第70卷第39-63页(1996)；D.R.Gehlert，等，Neuro-Psychopharmacol&Biol.Psychiat.，第18卷第1093-1102页(1994)；M.Gopalakrishnan等，Drug Development Research,第28卷第95-127页(1993)；J.E.Freedman等，The Neuroscientist，第2卷第145-152页(1996)；D.Spanswick等，自然，第390卷第521-25页(12月4日，1997))可证实本发明化合物治疗哮喘、癫痫、高血压、雷诺氏综合征、阳痿、偏头痛、疼痛、饮食紊乱、尿失禁、功能性肠道紊乱、神经变性和中风的能力。
本发明的含水液体组合物特别用于治疗和预防哮喘、癫痫、高血压、雷诺氏综合征、阳痿、偏头痛、疼痛、饮食紊乱、尿失禁、功能性肠道紊乱、神经变性和中风。
当用于以上疾病或其它疾病的治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯的形式或者以药学上可接受的盐、酯、酰胺或前药的形式存在的此类形式使用。或者，该化合物作为含有与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合的本发明化合物的药用组合物给药。词组本发明化合物的“治疗有效量”是指在可应用于任何医学治疗的合理的效益/风险比下的化合物治疗疾病的足够量。然而，将要理解的是应通过主治医生在正确的医学判断内来决定本发明化合物和组合物的每天总剂量。对任何具体的患者来说，特定的治疗有效剂量水平将依多种因素包括所治疗疾病和疾病的严重性、所使用的具体化合物的活性、所使用的具体组合物、患者的年龄、体重、一般健康情况、性别和饮食习惯、给药时间、给药途径和所使用具体化合物的排泄速度、治疗的持续时间、与所用具体的化合物联合或共同使用的药物和医学领域中熟知的类似因素而定。例如，在低于需要得到要求的治疗效果的水平上开始的化合物剂量以及逐渐增加直到达到所需效果的剂量均在本领域技术范围内。
给予人或低级动物的本发明化合物的每天总剂量可在大约0.003至大约10mg/kg/天范围内。对口服给药的目的而言，更优选的剂量可在大约0.01至大约5mg/kg/天范围内。如果需要，所述有效日剂量能够分成多剂量用于给药目的；因此，单一剂量组合物可含有这样的量或其多个亚剂量以组成日剂量。