本发明涉及2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，包含这些化合物的药物组合物和它们在治疗中的应用，特别是它们在制备治疗或预防通过调节HPA轴的活性而受影响的障碍或疾病的药物中的应用。
下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴是人和其他哺乳动物的主要应激轴。各种应激物(和多种其他类型的刺激物)会导致从前叶垂体释放出激素ACTH(促肾上腺皮质激素)。ACTH进入系统性循环，作用于肾上腺皮质而促进糖皮质激素(人主要的内源性糖皮质激素是皮质醇，而啮齿类动物则是皮质酮)的合成和释放。糖皮质激素产生广谱效应，其主要目的是动员能量源，以成功地应答并最终适应应激物。
人HPA轴活性异常升高与各种精神病学障碍的发展有关，其中一些精神病学障碍从病因学上是与应激有关的。皮质醇的水平升高是HPA轴活动过度和正常负反馈调节过程丧失的标志，通常在情感障碍和各种其他的精神病学障碍中会发现皮质醇的水平升高，其也广泛用作诊断工具(Holsboer等人，Biol.Psych.，1986，21，601-611)。一般认为，HPA轴失调是易受伤性增强和难以适应长期应激的结果，因此长期应激在情感性疾病发生中发挥重要作用Sperry和Carlson，DSM-IV diagnosis to treatment，2nd Edition，Taylor&Francis，1996)。使用长期应激的动物模型，通过实验证据支持了这种重要观点，其中异常的(abherent)HPA功能非常类似于在临床环境中所见的情况(De Goeij等人，Neuroendocrinology，1991，53，150-159；Plotsky和Meaney，Mol.Brain Res.，1993，18，195-200)。
人和大鼠中ACTH的主要促分泌物是CRH(促肾上腺皮质素释放激素)和AVP(精氨酸加压素)。在HPA轴内，这些肽激素是通过下丘脑的室旁核(PVN)的小细胞性神经元合成的。这些神经元的轴突突出至正中隆起的外带，激素产物从外带进入垂体门脉系统，以浸泡产生ACTH的促皮质激素细胞。CRH和AVP协同地作用于促皮质激素细胞，以调节大鼠(Rivier和Vale，Nature，1983，305，325-327)和人(De Bold等人，J.Clin.Invest.，1984，73，533-538)和人(De Bold等人，J.Clin.Invest.，1984，73，533-538)的ACTH分泌。
通过加压素V3(或V1b)受体介导AVP对脑垂体促皮质激素细胞的作用，该受体是已知的，并已经克隆(人的受体：Sugimoto等人，J.Biol.Chem.，1994，269，27088-27092)。在抑郁患者中的临床研究的报告证实了在抑郁中涉及到V3受体，在所述患者中ACTH对CRH的应答钝化可以通过相伴施用去氨加压素(dDAVP，与V3具有亲和力的AVP激动剂)而得以恢复(Scott和Dinan，Life Sciences，1998，62，1985-1988)。在啮齿类动物中使用非选择性肽V3拮抗剂的研究表明，V3受体确定在控制脑下垂体ACTH释放中发挥功能性作用(Bernardini等人，Neuroendocrinology，1994，60，503-508)。因此，使用加压素拮抗剂以在CNS障碍中调节脑下垂体的ACTH释放以及后续的HPA轴机能障碍并使其正常化，其中CNS障碍的特征在于HPA轴负反馈机制异常。
除了V3受体，加压素也会激活外周受体，即，主要在肝和血管组织中发现的V1a受体和主要在肾组织中发现的V2受体。对这些受体的相互作用介导了AVP的加压和抗利尿作用。
同时，还有几种已知的非肽类低分子量拮抗剂，它们对于V1a和V2受体具有选择性(近期的综述参见Freidinger和Pettibone，Medicinal Research Reviews，1997，17，1-16)，仅有少量已知的对于V3受体具有选择性的非-肽配体(参见例如WO 01/55130和WO04/009585)。因此，需要其他安全和有效的非-肽V3选择性拮抗剂。
在第一个方面，本发明提供一种式I的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，
式I
其中
R1是C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-2烷基任选被一个或多个卤素取代；
R2是任选被1个到3个选自卤素、羟基、氰基、C1-5烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基的取代基取代的C6-10芳基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基任选被一个或多个卤素取代或者R2是包含选自N、O、S的杂原子并任选被选自甲基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的5-10元杂芳基环系统；
R3是选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的任选取代基，所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选被一个或多个卤素取代；
R4是一个位于氧代异喹啉环的6-或7-位的基团并选自
各R5独立地是H或C1-6烷基或者R5中的一个当与R6或R7中的一个连接在一起时形成4-7元杂环；
R6和R7独立地是H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-2烷基；或者R6和R7与和它们相连的氮一起形成4到8元任选包含另外的选自O、S和NR10的杂原子部分的饱和或不饱和杂环，所述杂环任选被1个或2个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和COOR11的取代基取代，所述杂环任选在2个相邻的碳原子上稠合成苯环；
或者R6和R7中的一个当与R5中的一个连接在一起时形成4-7元杂环；
或者R6和R7中的一个当与R8中的一个连接在一起时形成5-6元杂环；
R8是1个或2个选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基，或者R8中的一个当与R6和R7中的一个连接在一起时形成5-6元杂环；
或者R8中的一个当与R9连接在一起时形成5-6元环；
R9是H或C1-6烷基，或者R9当与R8中的一个连接在一起时形成5-6元环；
R10是H、C1-6烷基或C1-6酰基；
R11是H或C1-6烷基；
m是2-4；
n是1-3；
X是CH2、O、S、SO2或NR12；
R12是H、C1-6烷基、C1-6酰基或C6-10芳基C1-2烷基，所述C6-10芳基C1-2烷基任选被甲基或甲氧基取代；
Y是CH2、(CH2)2或(CH2)3；
Q、T、V和W是C或N，条件是Q、T、V和W中的一个是N并且其他是C；
Q′、T′和V′选自C、O、N和S，条件是Q′、T′和V′中的一个是O、N或S并且其他是C；
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
本文使用的术语C1-6烷基代表具有1-6个碳原子的支链或直链的烷基。这些基团的例子是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基。
本文使用的术语C2-6烯基代表具有2-6个碳原子和至少一个双键的支链或直链的烯基。这些基团的例子是乙烯基和3-甲基丁烯基。
本文使用的术语C2-6炔基代表具有2-6个碳原子和至少一个三键的支链或直链的炔基。这些基团的例子是乙炔基和3-甲基丁炔基。
本文使用的术语C3-6环烷基代表具有3-6个碳原子的支链或直链的环烷基。这些基团的例子是环丙基、环戊基和2-甲基环戊基。
本文使用的术语C3-6环烷基C1-2烷基代表被C3-6环烷基取代的C1-2烷基。这些基团的例子是环丙基甲基和2-环丁基乙基。
本文使用的术语C1-6烷氧基代表具有1-6个碳原子的支链或直链的烷氧基。这些基团的例子是甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
本文使用的术语C3-6环烷氧基代表具有3-6个碳原子的支链或直链的环烷氧基。这些基团的例子是环丙氧基、环戊氧基和2-甲基环戊氧基。类似地，术语C4-6环烷氧基代表具有4-6个碳原子的支链或直链的环烷氧基。
本文使用的术语C1-6酰基代表由具有1-6个碳原子的羧酸衍生的酰基。酰基可以包含可以为支链、直链、饱和或不饱和的烃。这些基团的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基和特戊酰基。在C1-6酰基的定义内也包括由二羧酸衍生的基团，例如由丙二酸衍生的基团。
本文使用的术语C6-10芳基代表具有6-10个碳原子的芳基。这些基团的例子包括苯基和萘基。
本文使用的术语C6-10芳基C1-2烷基代表被C6-10芳基取代的C1-2烷基。这些基团的例子包括苄基和苯乙基。
本文使用的术语卤素代表氟、氯、溴或碘。
本文使用的术语包含选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基环系统代表包含选自N、O和S的杂原子的单环或稠合双环的5-10元杂芳基环系统。这些基团的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基和喹啉基。
本文使用的由R6和R7与和它们相连的氮原子形成的，任选包含其他的选自选自O、S和NR10，其中R6，R7和R10具有前述定义的含义的杂芳基部分的4-8元饱和或不饱和杂环的例子包括哌啶、高哌啶，吗啉，硫代吗啉、4-甲基哌嗪、四氢吡啶和4-甲基高哌嗪。
在本发明的一个实施方案中，R1是C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-2烷基。在一个进一步的实施方案中，R1是C3-4烷基、C3-4环烷基或C3-4环烷基C1-2烷基。在一个进一步的实施方案中，R1是异丙基、异丁基、叔丁基或环丙基甲基。
在另一个实施方案中，R2是C6-10芳基，任选被1-3个选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基的取代基取代，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基任选被一个或多个卤素取代。在一个进一步的实施方案中，R2是苯环。在一个进一步的实施方案中，R2是3-取代的苯环。在一个进一步的实施方案中，R2是被1到3个选自氯、氟、C1-2烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-4环烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代的3-取代的苯环。在一个进一步的实施方案中，R2是取代的苯环，其选自3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基和4-氟-3-甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，R2是5-10元杂芳基环系统，其包含选自N、O和S的杂原子并任选被选自甲基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。在一个进一步的实施方案中，R2是任选被氯，甲基或甲氧基取代的2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基或6-吲哚基。
在另一个实施方案中，R4是基团
其中X、m和R5-R7具有如前述定义的含义。在一个进一步的实施
方案中，R5是H或甲基并且m是3。在一个进一步的实施方案中，R4选自下列的基团
其中R6和R7具有如前述定义的含义。
在另一个实施方案中，R4是基团
其中X、Y、R6和R7具有如前述定义的含义。在一个进一步的实施方案中，X是O或CH2并且Y是CH2。
在另一个实施方案中，R4是基团
其中n和R5-R7具有如前述定义的含义。在一个进一步的实施方案中，R5是甲基并且n是2。
在另一个实施方案中，R4是基团
其中R6至R9具有如前述定义的含义。在一个进一步的实施方案中，R8和R9是H。
在另一个实施方案中，R4是基团
其中Q′、T′、V′和R6-R9具有如前述定义的含义。在一个进一步的实施方案中，R8和R9都是H。
在另一个实施方案中，R4是基团
其中Q、T、V、W和R6-R9具有如前述定义的含义。在一个进一步的实施方案中，R8和R9都是H。
在另一个实施方案中，R4选自下列的基团
其中R6和R7具有如前述定义的含义。
在另一个实施方案中，R6和R7独立地是H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-2烷基。在一个进一步的实施方案中，R6和R7独立地是H或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R6和R7与和它们相连的氮一起形成任选包含另外的选自O、S或NR10的杂原子部分的4到7元杂环，所述杂环任选被羟基取代基取代，其中R10具有前述含义。在一个进一步的实施方案中，R6和R7与和它们相连的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、3-羟基哌啶和吗啉的杂环。
在一个进一步的实施方案中，2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺选自：
N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺；
2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺和
N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
本发明的化合物是通过有机化学领域公知的方法制备的。参见例如J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4th Edition，JohnWiley和Sons。在合成顺序中，可能必须和/或需要保护任何所关注分子上的敏感性或反应性基团。这可以通过常规的保护基，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wuts‘Protective Groups in Organic Synthesis’2nd Edition，John Wiley和Sons，1991中所述的那些来实现。在后续方便的步骤中用本领域公知的方法任选除去保护基。
可以如合成路线图1所示，通过常规的五步合成顺序来制备式I的化合物，其中R4是基团并且X是O(下文示作10)。
首先，在极性非质子溶剂(例如乙腈)中，在适当的Pd(II)催化剂(例如二醋酸钯)、三芳基膦配体(例如三(邻甲苯基)膦)和叔胺碱(例如三乙胺)存在下，将适当官能化的式2的2-卤代苯甲酸酯与适当官能化的式3的苯乙烯反应，得到偶合产物4。P代表适当的保护基，例如甲基。2-卤代苯甲酸2和苯乙烯3是商业可购得的，或者它们可以容易地通过本领域公知的方法来制备。然后在适当的溶剂例如乙醇中，用酸或碱将羧酸酯4水解成羧酸5。随后在惰性溶剂例如四氢呋喃中，用钯(II)催化剂例如二(乙腈)二氯钯(II)和氧化剂例如对苯醌将羧酸中间体5环化成异香豆素6。将这样得到的异香豆素6与甘氨酰胺7-起加热，以提供异喹啉酮8，随后将其脱保护。然后用式9的醇，利用标准的Mitsunobu反应条件，即在三苯基膦和二乙基氮杂二羧酸酯或DIAC存在下将游离羟基官能化，以提供所需的产物10。式9的醇是是商业可购得的，或者它们可以容易地通过本领域公知的方法来制备。
合成路线图1
也可以在适当的碱存在下，用其中L是适当的离去基的式11的化合物将羟基异喹啉酮8烷基化来制备所需的产物10。适当的碱是，例如金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸铯。适当的离去基团是，例如甲磺酸酸根或甲苯磺酸酸根或卤代基(合成路线图2)。式11的化合物是商业可购得的，或者它们可以容易地通过本领域公知的方法来制备。
合成路线图2
可替代地，也可以通过两步法来制备所需的产物10，其中首先用适当的二卤素烷烃例如3-溴-1-氯丙烷将羟基异喹啉酮8进行碱介导的烷基化，然后用式HNR6R7的胺进行亲核置换(合成路线图3)。二卤素烷烃和式HNR6R7的胺是商业可购得的，或者它们可以容易地通过本领域公知的方法来制备。
合成路线图3
也可以制备所需的产物10的相关的三步法，包括首先用适当的卤代烷醇例如3-溴丙烷-1-醇将上述的羟基异喹啉酮8烷基化，然后用本领域技术人员已知的各种方法将羟基转化成适当的离去基团例如卤代基或甲磺酸酸根，最后用式HNR6R7的胺置换所述离去基团，以提供所需的产物10(合成路线图4)。2-卤代烷醇是是商业可购得的，或者它们可以容易地通过本领域公知的方法来制备。
合成路线图4
通过在本领域公知的条件下，在适当的催化系统例如Pd2(dba)3和BINAP存在下，将其中R4是适当的反应性基团例如三氟甲磺酸酸根的式I的中间体与式12的二胺反应来制备其中R4是具有下式的基团
并且X是NR12的式I的化合物(13)(合成路线图5)。
可以用本领域公知的方法，由相应的醇8制备其中R4是三氟甲磺酸酸根的式I的中间体，例如用三氟甲磺酸酐和吡啶处理醇8。式12的二胺是商业可购得的，或者它们可以容易地通过本领域公知的方法来制备。
可以用与上文在合成路线图1-5中所述类似的方法和/或反应顺序来制备其中R4是
并且X是O或NR12的式I的化合物。
制备其中R4是基团
的式I的化合物(16)，包括在碱例如三乙胺，适当的催化剂例如Pd(OAc)2和三芳基膦配体例如三(邻甲苯基)膦存在下，首先将其中R4是基团例如三氟甲磺酸酸根的式I的中间体与式14的末端烯烃(其中L是可置换的基团，例如卤代基或基团例如羟基，其随后被转化成可置换的基团例如卤代基、甲磺酸酸根或甲苯磺酸酸根)反应，以得到中间体15。然后通过用式HNR6R7的脂肪胺置换离去基团L由烯烃15形成胺16。通过在例如钯碳催化剂存在下氢化不饱和的胺16，可以获得相应的饱和衍生物17(合成路线图6)。式14的烯烃是商业可购得的，或者它们可以容易地通过本领域公知的方法来制备。
合成路线图6
制备其中R4是基团
的式I的化合物(23)，包括在适当的催化剂例如Pd(PPh3)4存在下，将其中R4是适当的反应性基团例如三氟甲磺酸酸根的式I的中间体与式18或19
的硼酸或酯偶合(A＝B(OH)2或B(OR)2)，然后通过对于本领域技术人员来说熟知的不同方法来转化成所需的胺制备。例如，通过其中R4是三氟甲磺酸酸根的式I中间体与硼酸20在Pd(PPh3)4存在下反应得到加合物21。然后其可以转化成中间体22，其中羟基转化成了离去基团，例如卤代基或甲磺酸酸根。然后，接着用式HNR6R7的胺处理化合物22，得到所需的产物23(合成路线图7)。式18，19，20的化合物是商业可购得的，或者它们可以容易地通过本领域公知的方法来制备。
合成路线图7
可替代地，可以通过式I的中间体与硼酸24的反应来获得加合物25。然后在适当的还原剂例如三乙酰氧硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，用HNR6R7处理来将其转化为所需的胺产物23(合成路线图8)。硼酸24是商业可购得的，或者它们可以容易地通过本领域公知的方法来制备。
合成路线图8
可以获得所需的产物(23)的其他方法包括，由式I的中间体卤化物或三氟甲磺酸酯(R4＝卤代基或三氟甲磺酸酸根)，通过所述卤化物或三氟甲磺酸酯与双戊酰二硼在适当的催化剂例如PdCl2(dppf)和碱例如KOAc的存在下来制备中间体硼酸酯(26)(合成路线图9)。然后可以与合成路线图7和8所示类似的方法，偶合式27或28的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯(A＝卤代基或三氟甲磺酸酸根)来产生加合物29和30，然后将它们转化成产物23。
合成路线图9
其可以用与上述合成路线图7-9相同的一般方法和/或反应顺序来制备其中R4是选自
的基团的式I的化合物。
本领域技术人员很容易即可意识到，用任意适当顺序的上述的一般方法和/或反应顺序都可以制备通式I的异喹啉酮。例如，尽管上述方法描述了在合成的后期用已形成的异喹啉酮中间体引入R4基，但是应当意识到，在一些情况中，在异喹啉酮环系统形成前也可引入R4基。
因此，其中R4是具有式
的基团并且X是O的式I的化合物可以如合成路线图10所示，由苯酚31分5步制备。苯酚31是商业可购得的，或者可以用有机化学领域公知的方法合成。用与合成路线图1-4中所述类似的方法将该苯酚烷基化，以产生氨基醚32。然后以与合成路线图1所示类似的方式用苯乙烯3偶合，以产生偶合产物33。在适当的溶剂例如盐酸的乙醇溶液中用酸或碱的水溶液处理，然后酯基可以水解成苯甲酸中间体34。随后在惰性溶剂，例如四氢呋喃中，用钯(II)催化剂例如二(乙腈)二氯钯(II)和氧化剂例如对苯醌将其环化成异香豆素35。随后用与前文所示类似的方法(见合成路线图1)，将异香豆素35与甘氨酰胺7反应，以得到异喹啉酮10。
合成路线图10
其中R4是具有式
的基团并且X是SO2的式I的化合物可以用例如间-氯过氧苯甲酸的二氯甲烷溶液，通过氧化相应的硫化物来制备。
本发明范围内也包括由例如构型异构或几何异构导致的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物的所有立体异构形式。这些立体异构体是对映体、非对映体、顺式和反式异构体等等。例如，在其中R1是2-甲基丁基的情况中，化合物作为一对对映体。在其中R4包含烯烃片段的情况中，可以是化合物的(Z)和(E)立体异构形式。在式I的化合物的对映体个体或其盐或溶剂化物的情况中，本发明包括上述的立体异构体，其基本上不含，即含有小于5％，优选小于2％，特别是小于1％的其他对映体。任何比例的立体异构体的混合物，例如包含基本上等量的两种对映体的外消旋混合物也包括在本发明的范围内。
对于手性化合物，获得纯净立体异构体的不对称合成方法是本领域公知的，例如，用手性诱导的合成，由手性中间体开始合成，对映选择性酶转化、用手性介质上的光谱法分离立体异构体来合成。这些方法在Chirality In Industry(由A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby编辑，1992；John Wiley)中进行了描述。同样，合成几何异构体的方法也是本领域公知的。
本发明的范围内也包括任何本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物的同位素标记形式。例如用2H、3H、11C、13C、14C、131I、125I、123I和18F同位素标记的化合物。标记的化合物可以在各种诊断方法中用作诊断工具、放射示踪物或检测剂，并用于体内受体显影。
可以从作为药学可接受的盐的反应混合物中分离出游离碱形式的本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物。这些盐也可以通过用有机酸或无机酸处理所述游离碱来获得，所述酸是例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。
本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物以溶剂化和非溶剂化形式，包括水合形式存在。这些形式也包括在本发明的范围内。
本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物也以无定形形式存在。也可能是多结晶形成。所有这些物理形式都包括在本发明的范围内。
在一个进一步的方面，本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物和它们的药学可接受的盐和溶剂化物在治疗中是有用的。本发明的这些化合物可以用于制备治疗或预防通过调节HPA轴的活性而受影响的疾病的药物。特别地，该化合物可以用于制备治疗精神分裂症、焦虑、热潮红、成瘾、神经性厌食症、与应激有关的障碍和阿尔茨海默型痴呆的药物。
在一个进一步的方面，本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物可以用于治疗治疗或预防抑郁的药物。本发明的化合物和它们的药学可接受的盐以及溶剂化物特别有用地治疗的抑郁状况是在the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fourth Edition-Text Revised，American Psychiatric Association，Washington D.C.(2000)中被分类为情感障碍的那些，包括情感发作、抑郁症、双向性精神障碍和其他情感障碍。
本发明进一步包括一种治疗患或容易患抑郁或上述任意障碍的哺乳动物，包括人的方法，包括施用有效量的本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物或其药学可接受的盐或溶剂化物。
在本文中也称作活性成分的本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物或其药学可接受的盐或溶剂化物的量需要达到治疗效果，当然，根据具体的化合物、施用途径、受者的年龄和症状，以及所要治疗的具体障碍或疾病，该量是不同的。
用于上述任意障碍的适当的每日剂量在每天受者(例如人)每千克体重0.001到50mg的范围内，优选在每天每千克体重0.01到20mg的范围内。所需的剂量可以以全天中适当的间隔施用的多个亚剂量存在。
尽管可以单独施用活性成分，优选它作为药物制剂存在。因此，本发明也提供一种药物组合物，包含根据本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物，与一种或多种药学可接受的助剂混合，例如在Gennaro等人，Remmington：The Science和Practice ofPharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams和Wilkins，2000中所述的那些；特别是参见part5：pharmaceutical manufacturing。适当助剂例如在the Handbook of Pha rmaceutical Excipients，2ndEdition；编辑A.Wade和P.J.Weller，American PharmaceuticalAssociation，Washington，The Pharmaceutical Press，London，1994中进行了描述。组合物包括适合口服、鼻内、局部(包括含化、舌下和经皮)、胃肠外(包括皮下、静脉内和肌内)或直肠施用的那些。
根据本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物和一种或多种药学可接受的助剂可以压制成固体剂量单元，例如片剂，或加工成胶囊或栓剂。通过药学上适当的液体，可以将2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物用作溶液、混悬液、乳剂形式的注射制剂或者作为喷雾剂，例如鼻或口腔喷雾剂施用。为了治疗剂量单元，例如片剂，关注的是使用常规的添加剂，例如填充剂、着色剂、聚合性粘合剂等等。一般地，可以使用任何药学可接受的添加剂。本发明的2-(1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺衍生物也适合用于立即和/或持续释放的植入剂、贴剂、凝胶剂或任何其他的制剂。
可以用于制备并施用药物组合物的适当填充剂包括以适当量使用的乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等等，或它们的混合物。
下列的实施例进一步解释说明本发明的化合物和它们的合成方法。在下面的部分中，描述了本发明的化合物的前体和常用中间体的合成。
方法I
中间体I.1：2-氨基-N-异丙基乙酰胺
a)(异丙基氨甲酰基甲基)氨基甲酸苄基酯
在0℃下，向N-Cbz-甘氨酸(20.9g，100mmol)的THF(400mL)溶液中加入N-甲基吗啉(NMM)(12.1mL，110mmol)和氯甲酸异丁酯(13mL，100mmol)。在0℃下，将所得到的混合物搅拌2分钟，然后加入异丙胺(9.4mL，110mmol)。反应混合物温热至室温，在该温度下搅拌16小时。通过硅藻土盒过滤该混合物，并真空浓缩。将粗残渣溶于乙酸乙酯(500mL)并用1N HCl(aq.)(1x100mL)，饱和NaHCO3(aq.)(1x100mL)和盐水(1x100mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并真空浓缩，以得到呈白色固体状的(异丙基氨甲酰基甲基)氨基甲酸苄基酯(24.5g，98mmol，98％)，其无需进一步精制即可用于下面的反应。
(异丙基氨甲酰基甲基)氨基甲酸苄基酯的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(m，5H)，5.78(brs，1H)，5.41(brs，1H)，5.15(s，2H)，4.07(七重峰，1H)，3.82(d，2H)，1.15(d，6H)ppm。
b)2-氨基-N-异丙基乙酰胺
将10％Pd/C(425mg)加入到(异丙基氨甲酰基甲基)氨基甲酸苄基酯(10g，40mmol)的EtOH(200mL)溶液中，并在50p.s.i.H2(g)下，在Parr振荡器中振荡16小时。通过硅藻土盒过滤反应混合物，并真空除去溶剂。这样得到了呈澄清、无色油状的2-氨基-N-异丙基乙酰胺(中间体I.1)(5.1g，40mmol，100％)。
2-氨基-N-异丙基乙酰胺(中间体I.1)的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05(brs，1H)，4.11(七重峰，1H)，3.33(s，2H)，1.48(brs，2H，胺NH2)，1.15(d，6H)ppm。
类似地制备的是：
中间体I.2：2-氨基-N-叔丁基乙酰胺
方法II
中间体II.1：1-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯
在15分钟内通过注射器向冷却至-40℃的溴化甲基三苯基磷(68.20g，0.191mol)的无水THF(400mL)搅拌溶液中加入正丁基锂(2.5M，在己烷中，71.2mL，0.178mol)，在该时间点保持了磷叶立德的特征性黄色。在1小时内，将反应混合物温热至-10℃以完成反应。随后将混合物冷却至-30℃，在10分钟内，通过插管加入4-氟-3-甲氧基苯甲醛(10.00g，63.64mmol)的无水THF(40mL)溶液。将所得到的混合物温热至环境温度16小时。通过逐渐加入水(200mL)来淬灭反应，用二乙醚(3x200mL)萃取水相。用水(2x200mL)，盐水(200mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，减压浓缩以得到黄色油状的1-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯(中间体II.1)(8.69g，57.1mmol，90％)。
1-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯(中间体II.1)的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05-6.90(m，3H)，6.67(dd，1H)，5.67(d，1H)，5.24(d，1H)，3.92(s，3H)ppm。
类似地制备的是：
中间体II.2：2-甲氧基-6-乙烯基吡啶(由6-甲氧基吡啶醛)
中间体II.3：1-氯-2-氟-5-乙烯基苯(由3-氯-4-氟苯甲醛)
方法III：方法A
中间体III.1：N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
a)2-碘-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基苄基酯
向2-碘-5-羟基苯甲酸(根据J.Am.Chem.Soc，1984，106，2651所述的方法制备)(27.15g，103mmol)的无水乙腈(400mL)搅拌溶液加入碳酸铯(73.80g，227mmol)和4-甲氧基苄基氯(33.5mL，247mmol)。打碎所得到的固体，在65℃下加热该混合物15小时。将反应混合物倒入到饱和NaHCO3(aq.)(400mL)中，用乙酸乙酯(3x300mL)萃取所得到的混合物。用盐水(300mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶上通过色谱精制粗产物，用乙酸乙酯∶己烷(1∶9，v/v)至乙酸乙酯∶己烷(1∶3，v/v)的梯度作为洗脱液，得到2-碘-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基苄基酯(15.39g，30.52mmol，30％)。
2-碘-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基苄基酯的数据：1HNMR(400MHz，(CD3)2SO)：δ7.81(d，1H)，7.39(d，2H)，7.32(d，2H)，7.27(d，1H)，6.95-6.84(m，5H)，5.21(s，2H)，5.01(s，2H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)ppm。
b)(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基苄基酯
向1-氟-2-甲氧基-4-乙烯基苯(中间体I.1)(4.49g，29.53mmol)和2-碘-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基苄基酯(14.89g，29.53mmol)的无水乙腈(75mL)搅拌溶液中加入三乙胺(8.2mL，59.06mmol)和三(邻甲苯基)膦(1.17g，3.84mmol)。用氩气喷射该混合物5分钟，加入乙酸钯(II)(662mg，2.95mmol)。回流下加热混合物13小时，并浓缩，得到呈暗褐色残渣的粗产物(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基苄基酯，其无需进一步精制即可使用。
c)(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸
向粗(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基苄基酯的MeOH∶THF∶H2O(3∶1∶1v/v，150mL)搅拌混悬液中加入一水合氢氧化锂(4.95g，118mmol)。在环境温度下搅拌所得到的混悬液15小时，然后真空浓缩。将残渣吸收到H2O(500mL)中，用乙酸乙酯(2x200mL)萃取该溶液。用浓HCl将水相酸化成pH2，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取该混合物，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到呈淡褐色粉末状的(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸(8.75g，21.4mmol，占2-碘-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸4-甲氧基苄基酯的73％)。
d)3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)异苯并吡喃(isochromen)-1-酮
用氮气喷射(E)-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙烯基]-5-(4-甲氧基苯甲氧基)苯甲酸(600mg，1.47mmol)的无水THF(5mL)溶液5分钟，然后加入PdCl2(MeCN)2(39mg，0.15mmol)，对苯醌(175mg，1.62mmol)和分子筛(10mg)，混合物在室温下搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并用1N NaOH(aq.)洗涤。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶上通过色谱法精制粗残渣，用己烷∶EtOAc(2∶1，v/v)作为洗脱液，得到3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)异苯并吡喃-1-酮(300mg，0.74mmol，50％)。
3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)异苯并吡喃-1-酮的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，1H)，7.46-7.35(m，6H)，7.13(dd，1H)，6.94(d，2H)，6.86(s，1H)，5.09(s，2H)，3.98(s，3H)，3.82(s，3H)ppm。
e)N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺
在120℃下，将3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)异苯并吡喃-1-酮(100mg，0.25mmol)和2-氨基-N-叔丁基乙酰胺(中间体I.2)(32mg，2.46mmol)的纯净混合物加热3小时。冷却该反应混合物并在乙酸乙酯和饱和NH4Cl(aq.)之间分配。用盐水(1X20mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺(120mg，0.23mmol，94％)，其无需进一步精制即可在下面的步骤中使用。
N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺的数据：MS(ESI)m/z：519([M+H]+)。
f)N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺(中间体III.1)
用TFA∶DCM(1∶1v/v，5mL)处理N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-甲氧基苯甲氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺(120mg，0.231mmol)，并在室温下搅拌1小时。真空浓缩该混合物，并通过制备型HPLC精制粗残渣，得到N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺(中间体III.1)(25mg，0.063mmol，27％)。
N-叔丁基-2-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基)乙酰胺(中间体III.1)的数据：MS(ES I)m/z：399([M+H]+)。
类似地制备的是：
中间体III.2：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.1和中间体I.1)
中间体III.3：2-[7-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体I.1和3-甲氧基苯乙烯)
中间体III.4：N-叔丁基-2-[7-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺(由中间体I.2和3-甲氧基苯乙烯)
中间体III.5：2-[7-羟基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.2和中间体I.1)
中间体III.6：N-叔丁基-2-[7-羟基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺(由中间体II.2和中间体I.2)
方法III：方法B
中间体III.7：2-[3-(3-氯苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
a)2-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲基酯
向2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲基酯(17.7g，72.2mmol)和3-氯乙烯基苯(9.17mL，72.2mmol)的无水乙腈(180mL)的搅拌溶液中加入三乙胺(20.10mL，144mmol)和三(邻甲苯基)膦(2.85g，9.38mmol)。用氩气喷射该反应混合物5分钟，加入乙酸钯(II)(1.62g，7.22mmol)，在氮气大气下将该混合物在85℃下加热21小时。通过硅藻土过滤产物混合物，真空浓缩，将残渣溶于乙酸乙酯(400mL)并用1NHCl(aq.)(200mL)和盐水(200mL)洗涤。用乙酸乙酯(200mL)返-萃取合并的水层。合并乙酸乙酯萃取液，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到呈红-棕色粘稠油状的粗2-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲基酯，其无需进一步精制即可在下面的步骤中使用。
2-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲基酯的数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)的数据：δ7.91(d，1H)，7.63(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.41(ddd，1H)，7.26(d，1H)，7.21(ddd，1H)，7.08(dd，1H)，6.83(d，1H)，3.94(s，3H)，3.86(s，3H)ppm。
b)(E)-2-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸
将粗2-[(E)-2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸甲基酯悬浮在甲醇∶THF∶水(3∶1∶1[v/v]，400mL)中，加入氢氧化锂(12.10g，289mmol)。将混合物在环境温度下搅拌22小时，并真空浓缩，得到淡棕色固体。将粗产物再溶于水(400mL)中，用二乙醚(3x250mL)洗涤该溶液，用1N HCl(aq.)酸化成pH2。用乙酸乙酯(3x200mL)萃取水溶液，干燥(MgSO4)有机相并真空浓缩，得到黄褐色固体，用甲醇研磨并过滤，得到呈灰白色粉末状的(E)-2-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸(15.43g，53.44mmol，对由2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲基酯开始的2步骤而言为74％)。
(E)-2-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸的数据：1HNMR(300MHz，(CD3)2SO)：δ7.87(d，1H)，7.76(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.49(ddd，1H)，7.40(app t，1H)，7.35(d，1H)，7.32(ddd，1H)，7.17(dd，1H)，7.05(d，1H)，3.82(s，3H)ppm。
c)3-(3-氯苯基)-7-甲氧基异苯并吡喃-1-酮
用氩气喷射(E)-2-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-5-甲氧基苯甲酸(15.00g，51.95mmol)的无水THF(520mL)溶液5分钟。加入对苯醌(6.18g，57.20mmol)，然后加入二(乙腈)二氯钯(II)(674mg，2.60mmol)，将所得到的混合物在环境温度下搅拌17小时。加入1NNaOH(aq.)(375mL)，用氯仿(4x200mL)洗涤所得到的棕色固体，得到呈淡黄色固体状的3-(3-氯苯基)-7-甲氧基异苯并吡喃-1-酮(10.96g，38.23mmol，74％)。
3-(3-氯苯基)-7-甲氧基异苯并吡喃-1-酮的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.86-7.84(m，1H)，7.75-7.72(m，2H)，7.45(d，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.33(dd，1H)，6.94(s，1H)，3.93(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z：287([M+H]+)。
d)2-[3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
在开放的50mL双颈圆底烧瓶中，在氩气下将化合物3-(3-氯苯基)-7-甲氧基异苯并吡喃-1-酮(1.00g，3.49mmol)和2-氨基-N-异丙基乙酰胺(中间体I.1)(2.02g，17.4mmol，5eq)的纯混合物加热至120℃3天，每天加入等量(2mL)的纯EtOH以稀释反应混合物。在硅胶上通过色谱法精制残渣，用乙酸乙酯∶己烷(1∶3，v/v)作为洗脱液，得到呈白色固体状的2-[3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(0.985g，2.56mmol，73％)。
2-[3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.82(d，1H)，7.47-7.37(m，5H)，7.29(dd，1H)，6.47(s，1H)，5.87(br d，1H)，4.45(s，2H)，4.06(七重峰，1H)，3.94(s，3H)，1.15(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：326([M-C3H8N]+)，385([M+H]+)。
e)2-[3-(3-氯苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体III.7)
将2-[3-(3-氯苯基)-7-甲氧基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(886mg，2.30mmol)的干燥DCM(25mL)溶液冷却至-78℃，滴加BBr3(1M，在DCM中，20.3mL，20.3mmol)的溶液。1小时后，移去冷却浴，将混合物再搅拌17.5小时，然后冷却至0℃，通过滴加饱和NaHCO3(aq.)(15mL)使反应停止。用I PA∶DCM(1∶3，v/v)(4x25mL)萃取水性混合物。用盐水(25mL)洗涤合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗产物，将其在EtOH中重结晶，得到呈白色固体状的纯净2-[3-(3-氯苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体III.7)(530mg，1.43mmol，62％)。
2-[3-(3-氯苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体III.7)的数据：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ10.02(s，1H)，7.83(d，1H)，7.55-7.39(m，5H)，7.42-7.39(m，1H)，7.21(dd，1H)，6.49(s，1H)，4.33(s，2H)，3.77(七重峰，1H)，0.99(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：312([M-C3H8N]+)，371([M+H]+)，763([2M+Na]+)。
类似地制备的是：
中间体III.8：N-叔丁基-2-[3-(3-氯苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺(由中间体I.2和3-氯苯乙烯)
中间体III.9：2-[3-(3-氟苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体I.1和3-氟苯乙烯)
中间体III.10：2-(7-羟基-1-氧代-3-苯基-1H-异喹啉-2-基)-N-异丙基乙酰胺(由中间体I.1和苯乙烯)
中间体III.11：N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺(由中间体II.3和中间体I.2)
根据本发明的实施例的合成
实施例1：2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
a)2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-3-羟基-2-甲基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
在80℃下将2-[3-(3-氯苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体III.7)(347mg，0.936mmol)，K2CO3(674mg，4.68mmol)和(S)-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(0.48mL，4.7mmol)的干燥乙腈(5mL)混悬液搅拌18小时。将所得到的混合物倒入H2O(20mL)中，冷却至0℃并过滤。用冷H2O洗涤沉淀并真空干燥，得到呈白色固体状的2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-3-羟基-2-甲基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(382mg，0.862mmol，92％)。
2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-3-羟基-2-甲基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺的数据：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.87(d，1H)，7.64(d，1H)，-7.62(d，1H)，7.57-7.51(m，3H)，7.44(dd，1H)，7.38(dd，1H)，6.57(s，1H)，4.66(br s，1H)，4.37(s，2H)，4.09(dd，1H)，3.92(dd，1H)，3.78(七重峰，1H)，3.46-3.45(m，2H)，2.08-2.02(m，1H)，1.00(d，6H)，1.00(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：384([M-C3H8N]+)，443([M+H]+)，907([2M+Na]+)。
b)甲磺酸(R)-3-[3-(3-氯苯基)-2-(异丙基氨甲酰基甲基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-7-氧基]-2-甲基丙基酯
将2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-3-羟基-2-甲基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(319mg，0.720mmol)和三乙胺(0.30mL，2.16mmol)的干燥DCM(7.0mL)混悬液冷却至0℃，通过注射器滴加甲磺酰氯(67μL，0.86mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，加入第二份的甲磺酰氯(25μL，0.32mmol)，并在室温下继续搅拌30分钟。用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物，并用1NHCl(aq.)(20mL)，饱和NaHCO3(aq.)(20mL)和盐水(20mL)洗涤。用乙酸乙酯(20mL)返萃取水洗液，干燥(MgSO4)合并的有机萃取液并浓缩，得到呈灰白色固体状的粗甲磺酸(R)-3-[3-(3-氯苯基)-2-(异丙基氨甲酰基甲基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-7-氧基]-2-甲基丙基酯(316mg，0.720mmol，84％)。
甲磺酸(R)-3-[3-(3-氯苯基)-2-(异丙基氨甲酰基甲基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-7-氧基]-2-甲基丙基酯的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，1H)，7.47-7.37(m，5H)，7.29(dd，1H)，6.46(s，1H)，5.82(br d，1H)，4.44(s，2H)，4.33(d，2H)，4.13-4.01(m，3H)，3.00(s，3H)，2.50-2.43(m，1H)，1.15(d，6H)，1.15(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：462([M-C3H8N]+)，521([M+H]+)。
c)2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例1)
向甲磺酸(R)-3-[3-(3-氯苯基)-2-(异丙基氨甲酰基甲基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-7-氧基]-2-甲基丙基酯(310mg，0.595mmol)的干燥乙腈(3mL)搅拌混悬液中加入K2CO3(412mg，2.98mmol)和吡咯烷(150mL，1.78mmol)。混合物在回流温度下加热6小时，并加入水(10mL)。用乙酸乙酯(3x 25mL)萃取所得到的混悬液，干燥(MgSO4)合并的有机萃取液并真空浓缩。在硅胶上通过色谱法精制，用MeOH∶DCM∶NH4OH(aq.)(1∶18.9∶0.1v/v)洗脱，得到2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例1)(146mg，0.294mmol，67％)。
2-[3-(3-氯苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例1)的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.83(d，1H)，7.47-7.37(m，5H)，7.30(dd，1H)，6.46(s，1H)，5.91(br d，1H)，4.45(s，2H)，4.15(dd，1H)，4.07(七重峰，1H)，3.91(dd，1H)，2.62-2.46(br m，5H)，2.36(dd，1H)，2.21(dd，1H)，1.80-1.76(b r m，4H)，1.16(d，6H)，1.11(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：496([M+H]+)，991([2M+H]+)，1013([2M+Na]+)。
以类似的方式，由中间体III制备下列化合物(实施例2-14)。
实施例2：2-[7-((S)-3-二乙基氨基-2-甲基丙氧基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：482([M+H]+)(由中间体III.9和二乙胺)
实施例3：2-[7-((S)-3-二甲基氨基-2-甲基丙氧基)-3-(3-氟苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：454([M+H]+)(由中间体III.9和二甲胺)
实施例4：2-[7-[(S)-3-(乙基甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：480([M+H]+)(由中间体III.3和N-甲基乙胺)
实施例5：2-[3-(3-氟苯基-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：480([M+H]+)(由中间体III.9和吡咯烷)
实施例6：2-[3-(3-)-7-((S)-3-二甲基氨基-2-甲基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：470/472([M+H]+)(由中间体III.7和二甲胺)
实施例7：2-[7-((S)-3-吖丁啶-1-基-2-甲基丙氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：478([M+H]+)(由中间体III.3和吖丁啶)
实施例8：2-[7-[(S)-3-(异丁基甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：508([M+H]+)(由中间体III.3和N-甲基异丁胺)
实施例9：2-[7-((S)-3-二乙基氨基-2-甲基丙氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：494([M+H]+)(由中间体III.3和二乙胺)
实施例10：N-异丙基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-7-((S)-2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：492([M+H]+)(由中间体III.3和吡咯烷)
实施例11：N-异丙基-2-[7-[(S)-3-(异丙基甲基氨基)-2-甲基丙氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：494([M+H]+)(由中间体III.3和N-甲基异丙胺)
实施例12：2-[3-(3-氟苯基)-7-((S)-2-甲基-3-哌啶-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：494([M+H]+)(由中间体III.9和哌啶)
实施例13：2-[7-((S)-3-二甲基氨基-2-甲基丙氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：466([M+H]+)(由中间体III.3和二甲胺)
实施例14：N-异丙基-2-[3-(3-甲氧基苯基-7-((S)-2-甲基-3-哌啶-1-基丙氧基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：506([M+H]+)(由中间体III.3和哌啶)
实施例15：N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
向N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺(中间体III.1)(25mg，0.063mmol)的无水乙腈(5mL)溶液中加入K2CO3(26mg，0.189mmol)和1-溴-3-氯丙烷(6.2μL，0.63mmol)。反应混合物在回流温度下加热16小时。加入吡咯烷(53μL，0.63mmol)和另外的K2CO3(26mg，0.189mmol)，反应混合物在回流温度下加热48小时。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。通过制备型HPLC精制粗残渣，得到HCl盐形式的N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺(实施例15)盐酸盐(4.4mg，0.008mmol，13％)。
N-叔丁基-2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺(实施例15)盐酸盐的数据：1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.76(d，1H)，7.62(d，2H)，7.38(dd，1H)，7.25-7.15(m，2H)，7.00(m，1H)，6.61(s，1H)，4.53(s，2H)，4.25(t，2H)，3.86(s，3H)，3.73(m，2H)，3.46(m，2H)，3.15(m，2H)，2.30(m，2H)，2.19(m，2H)，2.06-1.98(m，2H)，1.29(s，9H)ppm；MS(ESI)m/z：510([M+H]+)，1018([2M+H]+)。
以类似的方式，由中间体III制备下列化合物(实施例16-34)：
实施例16：2-[3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：496([M+H]+)(由中间体III.2和吡咯烷)
实施例17：N-叔丁基-2-{3-(3-氯苯基)-7-[3-(4-羟基哌啶-1-基)-丙氧基]-1-氧代-1H-异喹啉-2-基}-乙酰胺
MS(ESI)m/z：526/528([M+H]+)(由中间体III.8和4-羟基哌啶)
实施例18：N-异丙基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺
MS(ESI)m/z：478([M+H]+)(由中间体III.3和吡咯烷)
实施例19：N-异丙基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]-乙酰胺
MS(ESI)m/z：492([M+H]+)(由中间体III.3和哌啶)
实施例20：2-[7-(3-二乙基氨基丙氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：480([M+H]+)(由中间体III.3和二乙胺)
实施例21：2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：496([M+H]+)(由中间体III.7和哌啶)
实施例22：2-[7-(3-二甲基氨基丙氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：452([M+H]+)(由中间体III.3和二甲胺)
实施例23：N-叔丁基-2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体III.6和吡咯烷)
实施例24：N-叔丁基-2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：496/498([M+H]+)(由中间体III.8和吡咯烷)
实施例25：2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：482/484([M+H]+)(由中间体III.7和吡咯烷)
实施例26：N-异丙基-2-[1-氧代-3-苯基-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：462([M+H]+)(由中间体III.10和哌啶)
实施例27：N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：528/530([M+H]+)(由中间体III.11和哌啶)
实施例28：N-叔丁基-2-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：514/516([M+H]+)(由中间体III.11和吡咯烷)
实施例29：N-异丙基-2-[3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：479([M+H]+)(由中间体III.5和吡咯烷)
实施例30：N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：492([M+H]+)(由中间体III.4和吡咯烷)
实施例31：2-{3-(3-氯苯基)-7-[3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-1-氧代-1H-异喹啉-2-基}-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：526/528([M+H]+)(由中间体III.7和4-羟基-4-甲基哌啶)
实施例32：N-叔丁基-2-{3-(3-氯苯基)-7-[3-(4-羟基-4-甲基-哌啶-1-基)-丙氧基]-1-氧代-1H-异喹啉-2-基}乙酰胺
MS(ESI)m/z：540/542([M+H]+)(由中间体III.8和4-羟基-4-甲基哌啶)
实施例33：2-[7-[3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)-丙氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
MS(ESI)m/z：522([M+H]+)(由中间体III.3和4-羟基-4-甲基哌啶)
实施例34：N-叔丁基-2-[7-[3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：522([M+H]+)(由中间体III.4和4-羟基-4-甲基哌啶)
实施例35：2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
a)三氟甲磺酸3-(3-氯苯基)-2-(异丙基氨甲酰基甲基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-7-基酯
在0℃下，向2-[3-(3-氯苯基)-7-羟基-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体III.7)(0.60g，1.6mmol)的干燥吡啶(15mL)溶液中滴加三氟甲磺酸酐(0.27mL，1.6mmol)。在加入后，移去冰浴，将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后真空浓缩该混合物，将粗残渣吸收到Et OAc中，并用1N HCl(aq.)(1X20mL)和盐水(1X20mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机相，过滤并真空浓缩，得到呈桔色固体状的三氟甲磺酸3-(3-氯苯基)-2-(异丙基氨甲酰基甲基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-7-基酯(0.66g，1.3mmol，82％)，其无需进一步精制即可使用。
三氟甲磺酸3-(3-氯苯基)-2-(异丙基氨甲酰基甲基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-7-基酯的数据：MS(ESI)，m/z：444/446([M-C3H8N]+)。
b)2-[3-(3-氯苯基)-7-(3-羟基甲基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
向三氟甲磺酸3-(3-氯苯基)-2-(异丙基氨甲酰基甲基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-7-基酯(0.10g，0.20mmol)的丙酮(2mL)和水(1mL)的溶液中加入3-羟基甲基苯基硼酸(0.10g，0.65mmol)，K2CO3(100mg，0.72mmol)和(Ph3P)4Pd(20mg，0.017mmol)。密封该容器，并在60℃下加热1小时。将该混合物冷却至0℃，过滤收集2-[3-(3-氯苯基)-7-(3-羟基甲基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺，其无需进一步精制即可在下面的步骤中使用。
2-[3-(3-氯苯基)-7-(3-羟基甲基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺的数据：MS(ESI)m/z：461/463([M+H]+)。
c)2-[7-(3-氯甲基苯基)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺
向粗2-[3-(3-氯苯基)-7-(3-羟基甲基苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(100mg，0.22mmol)的DCM(5mL)溶液中加入SOCl2(0.5mL，6.8mmol)，反应混合物在23℃下搅拌2小时。真空浓缩该溶液，在硅胶上通过色谱法精制粗残渣，用MeOH∶DCM(1∶19，v/v)作为洗脱液，得到呈黄色固体状的2-[7-(3-氯甲基苯基)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(19mg，0.40mmol，20％，由三氟甲磺酸3-(3-氯苯基)-2-(异丙基氨甲酰基甲基)-1-氧代-1，2-二氢异喹啉-7-基酯2步法制得)。
d)2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例35)
向2-[7-(3-氯甲基苯基)-3-(3-氯苯基)-1-氧代-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(19mg，0.04mmol)的DCM(5mL)溶液中加入哌啶(0.5mL)，将其在23℃下搅拌18小时。真空浓缩混合物，通过制备型HPLC精制粗残渣，得到呈淡褐色固体状的HC l盐，即2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例35)盐酸盐(7mg，0.013mmol，33％)。
2-[3-(3-氯苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-1H-异喹啉-2-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例35)盐酸盐的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(d，1H)，8.2-7.4(m，11H)，6.71(s，1H)，4.59(s，2H)，4.42(s，2H)，3.95(七重峰，1H)，3.54(br d，2H)，3.05(br t，2H)2.0-1.5(m，6H)，1.11(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：528/530([M+H]+)
以类似方式制备实施例36：
实施例36：N-叔丁基-2-[3-(3-甲氧基苯基)-1-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-1H-异喹啉-2-基]乙酰胺
MS(ESI)m/z：538([M+H]+)(由中间体III.4和哌啶)
实施例37：
培养稳定表达人V3受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞，以与受试化合物(最终分析浓度为10-10mol.L-1至10-5mol.L-1)和[3H]AVP(最终分析浓度为2.5x10-9mol.L-1)平衡。由始至终，二甲亚砜(DMSO)的浓度不超过0.1％(v/v)。在用冰冷的磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗涤后，加入闪烁液，在Topcount NXT装置上给板计数。
由受试化合物的浓度(mol.L-1)相对于[3H]AVP的特异性结合的百分比绘出了S型的剂量应答曲线(非-线性回归，变斜率)，并计算出各别Ki值。一式三份地进行各测定，并在至少3种各别情况下重复。
表1显示的是由本发明的一些代表性化合物得到的结合活性。
表1根据本发明的化合物的V3结合活性
+++0-10nM
++10-100nM
+100nM-1μM
确定本发明的化合物在生理学相关系统中发挥V3拮抗剂的作用的能力，通过测定它们阻断从垂体前叶促皮质激素细胞释放促肾上腺皮质激素(ACTH)响应于用精氨酸加压素(AVP)处置的能力。
垂体前叶促皮质激素细胞是由成年雌性斯普拉-道来大鼠制得的，并植于48孔板中。在暴露于化合物前，将细胞培养4天。在100％DMSO中，将受试化合物制备成10-5mol.L-1。细胞暴露于剂量应答的受试化合物20分钟(10-8mol.L-1-10-5mol.L-1)。在测定中DMSO的终浓度保持恒定，为0.3％。然后将细胞暴露于3x10-9mol.L-1AVP，为120分钟。收集上清液，并在-20℃下贮存。随后根据制造商的说明(Immunodiagnostic systems，UK(Cat No.DX-SDX018))，通过ELISA测定ACTH的水平。一式四份地进行每一处理，由所释放的ACTH的量获得平均值。然后由占调节为ACTH基础水平后单独用激动剂所释放的ACTH的量的百分比来计算拮抗的程度。计算pIC50，用软件包GraphPadprism，对数据进行非-线性(拟合)，拟合出S型剂量应答(变斜率)曲线。各测定在至少3种各别情况下重复。
表2显示的是由本发明的一些代表性化合物得到的活性。
表2在分离出的大鼠垂体前叶细胞中根据本发明的化合物的V3受体拮抗作用
++10-100nM
+100nM-1μM