氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐 本发明涉及氨氯地平(amlodipine)和阿托伐他汀(atorvastatin)的公共盐，其药物组合物，以及应用所述盐和/或所述组合物治疗患心绞痛、动脉粥样硬化、并发的高血压和高脂血症的受试验者以及治疗表现心脏危险症状的受试验者(包括人)的方法。
发明背景
3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)至甲羟戊酸的转化是胆固醇生物合成途径中一步较早的限速步骤。该步骤是通过酶HMG-CoA还原酶催化的。抑制素抑制HMG-CoA还原酶催化该转化。所以，抑制素都是有效的降脂剂。
美国专利No.5,273,995(将它并入本文作参考)中公开的阿托伐他汀钙现在以Lipitor出售，具有下式：阿托伐他汀钙是HMG-CoA的选择性、竞争性抑制剂。所以，阿托伐他汀钙是有效的降脂化合物。阿托伐他汀地游离羧酸形式主要以下式的内酯存在：它被公开于美国专利No.4,681,893中(将它并入本文作参考)。
氨氯地平和相关的二氢吡啶化合物作为有效的抗局部缺血剂和抗高血压剂被公开于美国专利No.4,572,909中(将它并入本文作参考)。美国专利No.4,879,303(将它并入本文作参考)公开了氨氯地平苯磺酸盐(benzenesulfonate)(也称为氨氯地平苯磺酸盐(besylate))。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸盐都是有效的、持久的钙通道封阻剂。所以，氨氯地平、氨氯地平苯磺酸盐和氨氯地平的其它药物上可接受的酸加合盐适用作抗高血压剂和作为抗局部缺血剂。氨氯地平及其药物上可接受的酸加合盐还被公开于美国专利No.5,155,120中(被认为在充血性心力衰竭的治疗中具有实用性)。氨氯地平苯磺酸盐目前以Norvasc出售。氨氯地平具有下式：
动脉粥样硬化是一种病况，其特征在于，在动脉(包括冠状动脉、颈动脉和外周动脉)内膜中不规则地分布了脂质沉积物。动脉粥样硬化性冠心病(下文称为“CHD”)占心血管事件引起的所有死亡的约53％。CHD每年占全美国心血管保健经费的将近一半(约500～600亿美元)，占全国每年医疗费用的约6％。尽管试图改进次要的危险因素，例如，尤其是抽烟、肥胖症和缺乏锻炼，并且采取食物的改善和药物疗法来治疗异常脂血症，但是，CHD仍然是在美国引起死亡的最常见原因。
血胆固醇和血脂的高水平是涉及动脉粥样硬化发作的条件。人们熟知，3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的抑制剂可有效地降低人体内血浆胆固醇、特别是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平(Brown和Goldstein，新英格兰医学杂志(New England Journal ofMedicine)，1981，305，No.9，515～517)。现已证实了，降低LDL-C的水平可提供防止冠心病的保护作用(参见例如，斯堪的纳维亚辛伐他汀存活研究组：患有冠心病的4444例患者中胆固醇降低的随机试验：斯堪的纳维亚辛伐他汀存活研究(4S)，柳叶刀(Lancet)，1994，344，1383～89；以及Shepherd，J.等，用普伐他汀预防患高胆固醇血症的人们中的冠心病，新英格兰医学杂志，1995，333，1301～07)。
心绞痛是胸部严重的收缩性疼痛，通常从心口辐射到左肩，再向下至左臂。心绞痛一般是由于心脏缺血的缘故，通常是由冠心病引起的。
目前，各个国家对症状性心绞痛的治疗互不相同。在美国，常常通过手术或PTCA治疗患有症状性、持久的心绞痛。经历旨在治疗心绞痛的PTCA或其它手术的患者常伴有并发症(例如再狭窄)。这种再狭窄或者表现为对血管成形术引起的创伤的短期增生响应，或者表现为移植的血管和血管成形术的节段中的动脉粥样硬化过程的长期进展。
心绞痛的症状治疗涉及一些药物的应用，通常是下列类型的两种或多种的组合：β封阻剂、硝酸酯和钙通道封阻剂。这些患者大多数(如果不是全部的话)还需要降脂剂的治疗。国家胆固醇教育计划(NCEP)认识到，患有冠状动脉疾病的患者是特殊的一类需要积极治疗升高的LDL-C的患者。
氨氯地平有助于通过减小总外周阻力或者后负荷(它降低心率血压乘积，从而减小任何特定的运动水平时心肌需氧量)而防止患有劳累性心绞痛的患者的心肌缺血。在患有血管痉挛性心绞痛患者中，证实氨氯地平阻止收缩，于是恢复心肌氧供应。此外，还证实氨氯地平通过使冠状动脉膨胀而增大心肌供氧量。
高血压通常与高脂血症共存，认为它们是引发心脏病、最终导致有害的心脏事件的主要危险因素。这种危险因素的群集可能是由于一个共同机制造成的。另外，顺应高血压的治疗的患者通常比顺应高脂血症的治疗的患者更好。所以，对患者来说应当有利的是，有一种疗法可治疗这两种病况。
冠心病是一种多因子病，其中，发病率和严重性受脂质分布、糖尿病的存在和患者性别的影响。发病率还受抽烟和左心室肥大(它是高血压继发的症状)的影响。要合理地减小冠心病的危险度，重要的是控制整个危险度范围。例如，高血压干预试验不能阐释因冠心病引起的心血管死亡率的完全正常化。用胆固醇合成抑制剂治疗患有或未患冠状动脉疾病的患者，减小了心血管发病率和死亡率的危险度。
从Framingham心脏研究(一项正在进行的对成年男人和女人的有希望的研究)表明，可应用某些危险度因子预测冠心病的进展(参见Wilson等，美国心脏病学杂志(Am.J.Cardiol.)，1987，59(14)：91G-94G)。这些因子包括：年龄、性别、总的胆固醇水平、高密度脂蛋白(HDL)水平、收缩期血压、抽烟、葡萄糖不耐性和心脏扩张(心电图、心回波图显示的左心室肥大或者胸腔X光显示扩张的心脏)。计算器和计算机可应用多变量对数函数轻易编程，于是能计算心血管事件的条件概率。这些决定因素(基于参加Framingham研究的5,209位男人和女人的体验)估测了随访的不同时期内冠状动脉疾病的危险度。在随机选定的六年期间，模拟的发病率在小于1％到大于80％的范围内。然而，这些比率通常小于10％并且很少超过45％(在男人中)和25％(在女人中)。
Kramsch等在人类高血压杂志(Journal of Human Hypertension)，(1995)(增刊1)53～59中公开了钙通道封阻剂(包括氨氯地平)在治疗动脉粥样硬化中的应用。该文献进一步启示了，可应用氨氯地平和降脂剂的组合治疗动脉粥样硬化。人体试验表明，钙通道封阻剂在早期动脉粥样硬化损伤的治疗中具有有益效果。(例如参见，Lichtlen，P.R.等，硝苯地平对冠状动脉疾病的血管造影进程的阻滞作用，柳叶刀，1990，335，1109～13；以及Waters，D.等，估测钙通道封阻剂对冠状动脉粥样硬化进程的效果的控制临床试验，循环(Circulation)，1990，82，1940～53)。U.S.4,681,893公开了，某些抑制素(包括阿托伐他汀)是促血清脂质减少剂，所以，适用于治疗动脉粥样硬化。Jukema等在循环，1995(增刊1)1～197中公开了，有证据表明，钙通道封阻剂与降脂剂(例如HMG-CoA还原酶抑制剂)、特别是普伐他汀组合而协同作用。Orekhov等在心血管药物与治疗(Cardiovascular Drugs and Therapy)，1997，11，350中公开了氨氯地平与洛伐他汀组合在治疗动脉粥样硬化中的应用。
共同转让的国际专利申请公布No.WO 99/11259公开了包含氨氯地平和阿托伐他汀的组合的药物组合物。
本发明摘要
本发明涉及一种化合物，它是氨氯地平的阿托伐他汀盐。应懂得，术语“阿托伐他汀的氨氯地平盐”是术语“氨氯地平的阿托伐他汀盐”的同义语。那些术语在本说明书和附后的权利要求中被交换应用。
本发明具体涉及氨氯地平的阿托伐他汀盐，它是式I的化合物本发明更具体涉及式I的化合物，其中，二氢吡啶环中4位的碳原子具有(R)构型，例如7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基甲氨酰-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐与2-(2-氨基-乙氧基甲基)-4(R)-(2-氯-苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基酯5-甲基酯。
本发明还更具体涉及式I的化合物，其中，二氢吡啶环中4位的碳原子具有(S)构型，7-[2-(4-氟-苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-苯基甲氨酰-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸盐与2-(2-氨基-乙氧基甲基)-4(S)-(2-氯-苯基)-6-甲基-1，4-二氢-吡啶-3，5-二羧酸3-乙基酯5-甲基酯。
本发明还涉及药物组合物，它们包含式I的化合物以及药物上可接受的载体、介质或稀释剂。
本发明还涉及治疗患有心绞痛的哺乳动物的心绞痛的方法，它包括，对所述哺乳动物施用心绞痛治疗有效量的式I化合物。
本发明还涉及治疗患有心绞痛的哺乳动物的心绞痛的方法，它包括，对所述哺乳动物施用心绞痛治疗有效量的药物组合物，该组合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐以及药物上可接受的载体、介质或稀释剂。
本发明还涉及治疗患有高血压和高脂血症的哺乳动物的高血压和高脂血症的方法，它包括，对所述哺乳动物施用高血压和高脂血症治疗有效量的式I化合物。
本发明还涉及治疗患有高血压和高脂血症的哺乳动物的高血压和高脂血症的方法，它包括，对所述哺乳动物施用高血压和高脂血症治疗有效量的药物组合物，该组合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐以及药物上可接受的载体、介质或稀释剂。
本发明还涉及治疗患有动脉粥样硬化的哺乳动物的动脉粥样硬化的方法，它包括，对所述哺乳动物施用抗动脉粥样硬化有效量的式I化合物。本发明具体涉及那些病例：其中，所述抗动脉粥样硬化的效果表现在动脉粥样硬化斑发展的减慢(包括其中在冠状动脉、颈动脉或外周动脉系统中所述动脉粥样硬化斑形成的减慢)。本发明还具体涉及那些病例：其中，所述抗动脉粥样硬化的效果表现在动脉粥样硬化斑的消退(包括其中在冠状动脉、颈动脉和/或外周动脉系统中发生的所述消退)。
本发明还涉及治疗患有动脉粥样硬化的哺乳动物的动脉粥样硬化的方法，它包括，对所述哺乳动物施用抗动脉粥样硬化有效量的药物组合物，该组合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐以及药物上可接受的载体、介质或稀释剂。
本发明还涉及控制处于遭受有害的心脏事件危险中的哺乳动物的心脏危险度的方法，它包括，对所述哺乳动物施用心脏危险度处理有效量的式I化合物。
本发明还涉及控制处于遭受有害的心脏事件危险中的哺乳动物的心脏危险度的方法，它包括，对所述哺乳动物施用心脏危险度处理有效量的药物组合物，该组合物包含氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐以及药物上可接受的载体、介质或稀释剂。
本发明还涉及药物组合物，它们包含一定量的式I化合物与氨氯地平或其药物上可接受的盐(例如氨氯地平苯磺酸盐)。本发明还涉及治疗哺乳动物中的疾病和病况的方法，它包括，对所述哺乳动物(例如，人)施用这样的药物组合物。可用这样的药物组合物治疗的疾病和病况包括：心绞痛、动脉粥样硬化、并发的高血压和高脂血症以及心脏危险度。
本发明还涉及药物组合物，它们包含一定量的式I化合物与阿托伐他汀或其药物上可接受的盐(例如阿托伐他汀的半钙盐)。本发明还涉及治疗哺乳动物中的疾病和病况的方法，它包括，对所述哺乳动物(例如，人)施用这样的药物组合物。可用这样的药物组合物治疗的疾病和病况包括：心绞痛、动脉粥样硬化、并发的高血压和高脂血症以及心脏危险度。
本发明还涉及通过对哺乳动物(例如，人)施用式I的化合物而体内送递氨氯地平的方法。
本发明还涉及通过对哺乳动物(例如，人)施用式I的化合物而体内送递阿托伐他汀的方法。
本发明还涉及治疗哺乳动物的方法，它包括，对所述哺乳动物施用一定量式I的化合物和一定量氨氯地平或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及治疗哺乳动物的方法，它包括，对所述哺乳动物施用一定量式I的化合物和一定量阿托伐他汀或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及用氨氯地平治疗哺乳动物的方法，它包括，对所述哺乳动物施用式I的化合物。
本发明还涉及用阿托伐他汀治疗哺乳动物的方法，它包括，对所述哺乳动物施用式I的化合物。
氨氯地平是外消旋化合物，这是由于它的二氢吡啶环的4位对称性。R和S对映体可通过Arrowsmith等在医用化学杂志(J.Med.Chem.)，1986，29，1696中描述的方法制备。氨氯地平的钙通道封阻活性基本上限于S(-)异构体以及包含R(+)和S(-)形式的外消旋混合物。(参见国际专利申请No.PCT/EP94/02697)。R(+)异构体具有小的或没有钙通道封阻活性。然而，R(+)异构体是平滑肌细胞迁移的可能抑制剂。所以，R(+)异构体适用于治疗或预防动脉粥样硬化。(参见国际专利申请No.PCT/EP95/00847)。基于上述情况，技术人员应能选择用于本发明的组合的R(+)异构体、S(-)异构体或者R(+)异构体和S(-)异构体的外消旋混合物。
用于本说明书和附后的权利要求时，术语“心脏危险度”表示这样的可能性，即，受试验者未来将遭受有害的心脏事件，例如，心肌梗死、心动停止、心力衰竭和/或心肌缺血。心脏危险度是应用上文提出的Framingham危险度方程式计算的。术语“心脏危险度控制”表示基本上减小了未来有害的心脏事件的危险度。
对本发明的详细描述
本发明的氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐及其药物组合物可容易地按下文的描述和如下实施例中叙述的方法制备。
具体地说，阿托伐他汀和氨氯地平的公共盐是这样制备的：将氨氯地平的游离碱溶于适当的反应惰性溶剂，再将形成的溶液加到阿托伐他汀的游离酸的适当反应惰性溶剂的溶液中。本文应用的术语“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”表示这样的溶剂或溶剂混合物，即，它们不以不利地影响所需产品产率的方式与原料、试剂、中间体或产物相互作用。氨氯地平的优选溶剂包括但不限于：丙酮，水/丙酮混合物，醇类溶剂(例如，甲醇和乙醇)。氨氯地平特别优选的溶剂是水和丙酮的1∶1混合物。阿托伐他汀的优选溶剂包括但不限于：乙酸乙酯，甲苯，丙酮和醇类溶剂(例如，甲醇和乙醇)。阿托伐他汀特别优选的溶剂是乙酸乙酯。在室温下强烈搅拌反应混合物。通过添加弱极性溶剂(例如，甲苯(20ml))实现结晶而给出氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐。本领域技术人员应懂得，氨氯地平是两种对映异构体的外消旋混合物，而且，应用氨氯地平的外消旋混合物形成的盐将导致氨氯地平和阿托伐他汀的盐的非对映混合物。氨氯地平和阿托伐他汀的盐的旋光纯形式可应用上文叙述的相同方法制备，但是，用氨氯地平的(R)-对映体取代外消旋混合物，或者用氨氯地平的(S)-对映体取代外消旋混合物。
氨氯地平可轻易按美国专利No.4,572,909(将它并入本文作参考)中描述的方法制备。氨氯地平苯磺酸盐(目前以Norvasc出售)可按美国专利No.4,879,303(将它并入本文作参考)中描述的方法制备。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸盐都是有效的、持久的钙通道封阻剂。
氨氯地平的R和S对映体可按Arrowsmith等在医用化学杂志，1986，29，1696中描述的方法制备。
阿托伐他汀可轻易按美国专利No.4,681,893(将它并入本文作参考)中描述的方法制备。阿托伐他汀的半钙盐(目前以Lipitor出售)可按美国专利No.5,273,995(将它并入本文作参考)中描述的方法制备。
此外，本发明的氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐可作为水合物或作为溶剂合物出现。所述水合物和溶剂合物也都属于本发明的范围。
本发明的公共盐、药物组合物和方法都适合作为药剂的治疗应用，即，用于治疗哺乳动物(特别是人)的动脉粥样硬化，心绞痛，以及特征在于同时存在高血压和高脂血症的病况。此外，由于这些疾病和病况与心脏病和有害的心脏病况的进展密切相关，所以，所述公共盐、药物组合物和方法(凭借它们作为抗动脉粥样硬化药、抗心绞痛药、抗高血压药和抗高脂血药的作用)适用于控制心脏危险度。
通过下述常规分析中和临床方案中本发明的化合物的活性阐明了本发明的盐和组合物作为医疗剂在治疗哺乳动物(特别是人)的动脉粥样硬化方面的效用。
氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐
对动脉粥样硬化的治疗效果
此研究是关于氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐的组合对冠状动脉疾病和颈动脉疾病的进展/消退的效果预期的随机评估。应用本研究来证明，氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐可有效地减慢或阻止患有既定的疾病的受试验者中现有冠状动脉疾病(CAD)的进展或引起消退(通过冠状动脉的血管造影或颈动脉的超声检查证实)。
本研究是一项冠状动脉疾病的血管造影记录，作为对最少约500名受试验者、优选约780～约1200名受试验者的双盲的、安慰剂对比的试验进行的。特别优选的是，在本研究中研究约1200名受试验者。受试验者在满足下列一些进入准则后才被许可进入本研究。
进入准则：允许进入该试验的受试验者必须满足一些准则。例如，受试验者必须是成人，男性或女性，年龄18～80岁，其血管造影是临床指示的。患者的血管造影将存在显著的病灶损伤(例如30％～50％)，根据随后通过定量的冠状血管造影(QCA)评价最小的一段(非PTCA、非旁路的或非MI血管)，判断它在后来的3年不可能需要干预。要求经历分析的这些节段尚未被干预过。由于经皮经腔的心脏血管造影术(PTCA)通过插入气囊导管而干预节段，所以需要分析非PTCA节段。还要求被分析的节段还没有经历过血栓形成的事件，例如，心肌梗死(MI)。所以，需要非MI血管。将要分析的节段包括：左边总的，近端的，中间的和末梢的左前方下行的，第一条和第二条斜支脉，近端的和末梢的左旋绕的，第一或最大的腔圆边缘(largest space obtuse marginal)的，近端的，中间的和末梢的右冠状动脉。受试验者将具有大于30％的射血分数，这是在合格的血管造影照片的时候或认可合格的血管造影照片的前三个月内通过导管插入术或放射性核素心室造影术或ECHO心动图测定的，但须没有发生干预事件(例如血栓形成的事件)或操作(例如PTCA)。
通常，由于患者的数量和任何一个设备的物理限制，所以在多个场所进行本研究。在进入本研究时，受试验者在指定的测试中心经历定量的冠状动脉血管造影以及B模式颈动脉超声检查与颈动脉顺应性的估测。这就建立了每位受试验者的基线。一旦允许进入试验，受试验者都随机接受氨氯地平苯磺酸盐(10mgs)和安慰剂或者阿托伐他汀钙(10mgs)和安慰剂或者氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐(约5～160mgs)。该方案中给出的所有剂量都是每天的剂量。氨氯地平苯磺酸盐、阿托伐他汀钙以及氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐的量可根据需要变化。通常，受试验者开始时将接受10mg，并且该量将被滴定而降到小到5mg(根据临床医师的决定)。
对受试验者监控一到三年的时间，通常三年是优选的。在整个研究期间定期进行颈动脉粥样硬化和顺应性的B模式颈动脉超声估测。一般说来，六个月的时间间隔是合适的。通常，该估测是应用B模式超声仪进行的。然而，本领域技术人员可应用其它方法进行该估测。
冠状血管造影术是在一到三年治疗期结束时进行的。对于所述基线和治疗后的血管造影照片和介入的B模式颈动脉超声图评估新的损伤或现有动脉粥样硬化损伤的进程。动脉顺应性测定是估测偏离基线的变化和在6个月评估期中的变化。
本研究的主要目的是显示氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐减小动脉粥样硬化损伤的进展，这是通过定量冠状血管造影术(QCA)对患临床冠状动脉疾病的受试验者测定的。QCA测定了所测动脉腔内的开放程度。
本研究的主要终点是冠状动脉树的节段平均直径均值的变化。所以，沿着那段节段的长度在不同位置测定动脉节段的直径。然后测定那段节段的平均直径。在测定了很多节段的平均节段直径后，测定全部节段均值的平均值以获得平均节段直径均值。服用氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐的受试验者的平均节段直径将更缓慢地下降，将被完全阻止，或者平均节段直径将会增大。这些结果分别反映了：减慢了动脉粥样硬化的进展，阻止了动脉粥样硬化的进展和动脉粥样硬化的消退。
本研究的第二个目的是显示氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐减小颈动脉中动脉粥样硬化的进展速率，这是通过作为时间的函数对12节单独的壁节段最大内膜-中层厚度测定值(平均最大值)的斜率测定的。服用阿托伐他汀和氨氯地平的公共盐的受试验者的内膜-中层厚度将更缓慢地增大，将停止增大或者将减小。这些结果分别反映了：减慢了动脉粥样硬化的进展，阻止了动脉粥样硬化的进展和动脉粥样硬化的消退。
通过下述常规分析中和临床方案中本发明的化合物的活性阐明了本发明的公共盐和组合物作为药剂在治疗哺乳动物(例如，人)的心绞痛中的应用。
氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐在心绞痛的治疗中的效果
本研究是一项双盲的、平行组、随机的研究，是为了显示氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐在症状性心绞痛的治疗中的效果。
进入准则：受试验者都是男性或女性，年龄18～80岁，其典型的胸部疼痛病史与下列心脏缺血的客观迹象之一相关：(1)应激试验节段离ECG升高约一毫米或更多；(2)阳性脚踏传动式磨(treadmill)应激试验；(3)对超声波的新壁运动异常；或者(4)冠状血管造影照片反映显著的合格狭窄(qualifying stenosis)。通常认为约30～50％的狭窄是显著的。
对每位受试验者评估约10～32周。一般需要至少10周来完成本研究。在此筛选中用到足够多的受试验者以保证约200～800名、优选约400名受试验者被评价完成本研究。在四周一轮的阶段中，筛选符合上述进入准则的受试验者。符合筛选准则后，洗出受试验者当前的抗心绞痛药，用长效硝酸酯(例如，硝化甘油、异山梨醇-5-单硝酸酯或异山梨醇二硝酸酯)稳定。术语“洗出”用于筛选方面时表示清除当前的抗心绞痛药以致从受试验者体内除去基本上全部所述药物。优选利用8周的时间作为洗出期和使受试验者建立对所述硝酸酯的稳定剂量。每周心绞痛发作一次或两次但依靠长效硝酸酯的稳定剂量的受试验者一般被允许省去洗出期。当受试验者靠硝酸酯稳定后，如果受试验者继续每周心绞痛一次或两次，受试验者就进入随机阶段。在随机阶段，将受试验者随机放入下列四个研究小组之一。在完成洗出阶段后，符合进入准则的受试验者经受24小时移动心电图(ECG)检查，例如Holter监测，运动应激测试(例如脚踏传动式磨)以及应用PET(光子发射体层摄影术)扫描评估心肌灌注以建立每名受试验者的基线。当进行应激测试时，可由机械师控制脚踏传动式磨的速度和脚踏传动式磨倾斜度。在试验过程中通常增大脚踏传动式磨的速度和脚踏传动式磨倾斜角度。通常应用改良BruceProtocol测定每个速度和倾斜度增加之间的时间间隔。
完成了基线调查之后，受试验者就开始下列四组研究之一：(1)安慰剂；(2)阿托伐他汀钙(约2.5mg～约160mg)；(3)氨氯地平苯磺酸盐(约2.5mg～约20mg)；或者(4)氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐(约5～160mg)。然后监控受试验者达2～24周。
在监控期结束后，受试验者将接受下列调查：(1)24小时移动ECG，例如Holter监测；(2)运动应激测试(例如，应用所述改良Bruce Protocol的脚踏传动式磨)；以及(3)应用PET扫描评估心肌灌注。患者记录疼痛的局部缺血事件和硝化甘油消费的日记。通常需要精确记录试验过程中患者遭受的心绞痛发作次数。由于患者通常服用硝化甘油来减轻心绞痛发作的疼痛，所以，患者服用硝化甘油的次数提供心绞痛发作次数的合理准确记录。
为了阐明本发明的化合物和组合物的效果，并且为了确定本发明的化合物和组合物的剂量，进行试验的人员将应用所述测试来评估受试验者。成功的治疗将导致更少的局部缺血事件(通过ECG检查)，将使受试验者在脚踏传动式磨上运动更久或以更高强度运动，或者在脚踏传动式磨上运动而不疼痛，或者将导致更好的灌注或更少的灌注缺陷[根据光子发射体层摄影术(PET)判断]。
通过下述常规分析中和临床方案中本发明的化合物的活性阐明了本发明的公共盐和组合物作为药剂在治疗患并发的高血压和高脂血症的哺乳动物(例如，人)的高血压和高脂血症中的应用。
氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐
对患高血压和高脂血症的
受试验者的治疗效果
本研究是一项双盲的、平行组、随机的研究，是为了显示氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐在控制患有轻度、中度或严重的高血压和高脂血症的受试验者中控制高血压和高脂血症的效果。
对每位受试验者评估10～20周、优选14周。在此筛选中用到足够多的受试验者以保证约400～800名受试验者被评价完成本研究。
进入准则：受试验者都是年龄在18～80岁之间的既患有高血压又患高脂血症的男性或女性成人。通过相对于某些阳性危险因素评估受试验者的低密度脂蛋白(LDL)水平来证实高脂血症的存在。如果受试验者没有冠心病(CHD)并具有少于两个阳性危险因素，那么，如果受试验者的LDL大于或等于190，就认为受试验者患有高脂血症。如果受试验者没有CHD并且具有两个或更多个阳性危险因素，那么，如果受试验者的LDL大于或等于160，就认为受试验者患有高脂血症。如果受试验者患有CHD，那么，如果受试验者的LDL大于或等于130，就认为受试验者患有高脂血症。
阳性危险因素包括：(1)45以上的男性，(2)55以上的女性，其中，所述女性没有经历激素替代疗法(HRT)，(3)早现的心血管病的家族史，(4)受试验者目前是抽烟者，(5)受试验者患有糖尿病，(6)HDL小于45，以及(7)受试验者患有高血压。HDL大于60的就被认为是一个阴性危险因素并且将抵消一个上述阳性危险因素。
通过静坐时的舒张期血压(BP)大于90或静坐时的收缩期BP大于140证实高血压的存在。所有的血压通常是以五分钟间隔的三次测定的平均值确定的。
筛选符合上述进入准则的受试验者。在符合全部筛选准则之后，洗出受试验者现有的抗高血压药和降脂药，并对受试验者安排NCEP ATPIIStep 1食物。NCEP ATPII(成人治疗组，第二次修订)Step 1食物列出了可作为总摄入能量的一部分消费的饱和脂肪与不饱和脂肪的量。在该方案中应用的术语“洗出”表示清除现有的抗高血压药和降脂药，以致从受试验者体内排除了基本上全部所述药物。新诊断的受试验者通常保持未治疗直到开始试验时为止。这些受试验者也被安排NCEP ATPII Step 1食物。在四周的洗出期和食物稳定期之后，受试验者经历如下基线调查：(1)血压和(2)禁食脂质筛查。禁食脂质筛查确定受试验者在禁食状态下的基线脂质水平。通常，受试验者绝食12小时，此时测定脂质水平。
进行了基线调查之后，受试验者开始接受下列之一：(1)固定剂量的氨氯地平苯磺酸盐(一般约2.5～10mg)；(2)固定剂量的阿托伐他汀钙(一般约10～80mg)；或者(3)氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐(约5～160mgs)。然后，受试验者保持接受这些剂量最少达六周，通常不超过八周。受试验者在6～8周结束时回到试验中心以便可重复基线评估。将受试验者在研究结束时的血压与受试验者进入时的血压比较。脂质筛查测定了总的胆固醇、LDL-胆固醇、HDL-胆固醇、甘油三酯、apoB、VLDL(很低密度脂蛋白)和受试验者脂质分布的其它组分。治疗后获得的数值相对于治疗前数值的改良说明了药物组合的效用。
通过下述常规分析中和临床方案中本发明的化合物的活性阐明了本发明的公共盐和组合物作为药剂在控制处于有害的心脏事件危险中的哺乳动物(例如，人)的心脏危险度中的应用。
氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐对处于
未来心血管事件危险中的
受试验者的效果
本研究是一项双盲的、平行组、随机的研究，是为了显示氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐在减小处于具有未来心血管事件的危险中的受试验者中未来事件的总计算危险度中的效果。该危险度是应用Framingham危险度方程计算的。如果受试验者大于通过Framingham危险度方程计算的平均值以上的一个标准偏差，就认为受试验者处于具有未来的心血管事件的危险中。应用本研究来评估氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐在通过控制患有轻度到中度高血压和高脂血症的患者中的高血压和高脂血症而控制心血管危险度的效率。
对每位受试验者评估10～20周、优选14周。招募足够多的受试验者以保证约400～800名受试验者被评价完成本研究。
进入准则：本研究中包括的受试验者都是年龄在18～80岁之间、具有基线的五年危险度的男性或女性成人，它们的危险度高于通过Framingham心脏研究(它是一项正在进行的对成年男性和女性的预期研究，它显示某些危险因素可被用来预测冠心病的进程)确定的关于所述受试验者的年龄和性别的平均值。在确定患者是否处于有害的心脏事件的危险中时，评估了下列全部因素：年龄，性别，收缩期和舒张期血压，抽烟习惯，碳水化合物不耐性的存在与否，左心室肥大的存在与否，血清胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)高于Framingham Population的平均值以上的一个标准偏差。将危险因素的数值代入Framingham危险度方程，计算以确定受试验者是否处于未来的心脏事件的危险中。
筛选符合上述进入准则的受试验者。在满足全部筛选准则之后，洗出患者现有的抗高血压药和降脂药和将影响筛选结果的任何其它药物。然后，如上面高血压药和高脂血症筛选中描述的那样对患者安排NCEPATPII Step 1食物。新诊断的受试验者通常保持未治疗直到开始试验时为止。这些受试验者也被安排NCEP ATPII Step 1食物。在四周的洗出期和食物稳定期之后，受试验者经历如下基线调查：(1)血压；(2)禁食；(3)脂质筛查；(4)葡糖耐量测试；(5)ECG；以及(6)心脏超声检查。这些测试是应用本领域技术人员熟知的标准方法进行的。ECG和心脏超声检查通常被用来测定左心室肥大的存在与否。
进行了基线调查之后，患者开始接受下列之一：(1)固定剂量的氨氯地平(约2.5～10mg)；(2)固定剂量的阿托伐他汀(约10～80mg)；或者(3)氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐(约5～160mgs)。患者保持接受这些剂量并且在6～8周内被要求返回以便可重复基线评估。此时，将新数值代入Framingham危险度方程以确定受试验者是否具有更小的、更大的或未变化的未来心血管事件的危险度。
上述检测阐明了氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐在治疗心绞痛、动脉粥样硬化、并发的高血压和高脂血症、以及控制心脏危险度方面的效果，还提供了一种方法，通过该方法可比较本发明的各化合物之间的活性以及本发明的化合物与其它已知化合物之间的活性。这些比较的结果适用于确定哺乳动物(包括人)中治疗这样的疾病的剂量水平。
下列剂量与本说明书的其它地方和附后的权利要求中的剂量都适合体重为约65kg～约70kg的平均人受试验者。熟练的医师将能容易基于受试验者的医疗史和受试验者中存在的疾病(例如，糖尿病)确定体重在65kg～70kg范围以外的受试验者所需的剂量。本文和附后的权利要求中给出的剂量都是日剂量。
一般说来，按本发明，以约2.5mg～约20mg的剂量施用氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐。
本发明的公共盐通常呈药物组合物的形式施用，它包含本发明的公共盐与药物上可接受的载体、介质和稀释剂。这样，本发明的公共盐可呈任意常规经口的、肠胃外的或经皮的剂型施药。
就经口施药来说，药物组合物可呈溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉末等的形式。应用了包含下列组分的片剂：各种赋形剂，例如，柠檬酸纳、碳酸钙和磷酸钙；连同各种崩解剂，例如，淀粉(优选的是马铃薯淀粉或木薯淀粉)；以及某些复杂的硅酸盐；还有粘合剂，例如，聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿卡胶。此外，润滑剂(例如，硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉)通常很适合压片用。还应用相似类别的固体成分作为填充的软明胶胶囊和硬明胶胶囊的填充物；这方面优选的物质还包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。当需要口服水性悬浮液和/或酏剂时，可将本发明的化合物与下列物质组合：各种增甜剂、调味剂、着色剂、乳化剂和/或悬浮剂，以及这样的稀释剂：例如，水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种相似的组合。
本发明的公共盐还可呈控释组合物施药，例如缓释制剂或快速释放制剂。本发明的公共盐的这类控释施药制剂可应用本领域技术人员熟知的方法制备。优选的施药方法将由护理医师或本领域其它技术人员在评估了受试验者的病况和需要之后来确定。
至于肠胃外施药，可应用溶于芝麻油或花生油或水性丙二醇中的溶液，以及相应的水溶性盐的无菌水溶液。如果需要的话，这样的水溶液可被适当地缓冲，而首先应当用足够的盐水或葡萄糖将液体稀释剂变成等渗的。这些水溶液特别适合静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射。在这方面，应用的无菌水性介质都容易通过本领域技术人员熟知的标准技术获得。
用一定量的活性成分制备各种药物组合物的方法是已知的，或者本领域技术人员根据该公开将会懂得。例如，参见，Remington制药科学(Remington＇s Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，第19版(1995)。
本发明的药物组合物可包含0.1％～95％本发明的化合物，优选包含1％～70％。在任何情况下，施药的组合物将包含一定量本发明的化合物，包含的量可有效地治疗被治疗的受试验者的病况或疾病。
实施例1氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐。在室温和强烈搅拌下，往阿托伐他汀的游离酸(5.0g，8.9mM)的乙酸乙酯(300ml)溶液中添加溶于(1∶1)水-丙酮(25ml，25ml)或甲醇(25ml)中的外消旋氨氯地平(3.7g，8.9mM)的游离碱。通过添加弱极性溶剂(例如，甲苯(20ml))实现结晶而给出非对映的氨氯地平和阿托伐他汀的公共盐。
应懂得，本发明不限于本文所述具体实施方案，而是可进行各种改变和修饰但不偏离由如下权利要求书规定的这一新构思的精神和范围。