二苯并硫氮衍生物的制备方法 【技术领域】
本发明涉及作为药品的中间体有用的二苯并硫氮衍生物的制备方法。本发明特别涉及作为用于制备作为抗精神病药有用的11-〔4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基〕-1-哌嗪基二苯并硫氮及其衍生物的中间体有用的下述通式(5)所示二苯并硫氮衍生物的制备方法。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基。)
背景技术
对于上述通式(5)的二苯并硫氮衍生物，在EP-0282236-A1公报中有记载，阐明以这种二苯并硫氮衍生物为原料，能够衍生得到作为抗精神病药有用的11-〔4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基〕-1-哌嗪基二苯并硫氮衍生物。也就是说，阐明使通式(5)的二苯并硫氮衍生物的代表化合物二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11酮与氧氯化磷反应，得到11-氯-二苯并硫氮衍生物，接着使哌嗪加成到该11-氯-二苯并硫氮衍生物上，得到11-哌嗪基-二苯并硫氮衍生物，最后使该11-哌嗪基-二苯并硫氮衍生物与2-氯乙氧基乙醇在碱性条件下反应，能够衍生得到上述11-〔4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基〕-1-哌嗪基二苯并硫氮衍生物。
在上述EP-0282236-A1公报中，作为二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的制备方法，还记载了利用2-(苯硫基)苯基氨基甲酸苯酯或其类似化合物的环化反应(多磷酸存在下)的方法。
Helv.Chim.Acta，42卷，1263页(1959年)记载了使硫代水杨酸甲酯衍生物和2-卤代硝基苯衍生物在钠存在下进行加热反应，合成2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，使用兰尼镍将其还原，制成2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，最后使之在高温下反应，制备二苯并硫氮衍生物的方法。
Org.Prep.Proced.Int.，287页(1974年)记载了在甲醇钠和铜存在下加热硫代水杨酸酯衍生物与2-碘代硝基苯衍生物后，进行碱和酸处理，合成2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，使用硫酸亚铁的氨水溶液将其还原，制成2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，最后在加热减压条件下使之反应，制备二苯并硫氮衍生物的方法。
WO92/19607号公报中记载了使2-氨基苯硫酚和2-氟苯甲腈反应得到2-(2-氨基苯硫基)苯甲腈后，将该化合物水解，制成2-(2-羧基苯硫基)苯胺，最后使该化合物进行环化反应，制备通式(5)的二苯并硫氮衍生物的方法。
如上所述，作为通式(5)的二苯并硫氮衍生物的制备方法，虽然已知几种方法，但是这些方法存在收率低，需要高温反应，需要使用特殊的原料，或者使用工业后处理麻烦的化合物等作为工业制备方法必须改良的问题。
发明公开
因此，本发明的目的在于提供一种工业上有效制备上述通式(5)的二苯并硫氮衍生物的方法，也就是说，使用容易获得的原料化合物，不进行繁杂的后处理，而且高收率得到所需的二苯并硫氮衍生物的制备方法。
本发明人为了解决上述课题进行了悉心的研究，结果发现了使用容易获得的硝基苯衍生物和硫代水杨酸衍生物能够高收率而且通过简单操作制备通式(5)的二苯并硫氮衍生物的新型方法，从而完成了本发明。
本发明涉及下述通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物的制备方法，其特征在于使通式(1)表示的硝基苯衍生物与下述通式(2)表示的硫代水杨酸衍生物反应，生成下述通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，将该2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物还原，生成下述通式(4)表示的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，使该2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物脱水缩合。
(式中，R1、R2、R3和R4可以相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基，而且X表示卤素原子)
(式中，R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基)(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示与上述相同的含义)(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示与上述相同的含义)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示与上述相同的含义)
本发明还涉及下述通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物的制备方法，其特征在于使下述通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物还原，生成下述通式(4)表示的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，使该2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物脱水缩合。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8可以相同或不同，表示氢原子或可以具有取代基的烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基)(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示与上述相同的含义)
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8表示与上述相同的含义)
本发明还涉及上述通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物。
本发明通式(5)的二苯并硫氮衍生物的制备方法的各步骤可以用下述反应方案表示。
发明的最佳实施方式
本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法涉及的各个通式中，R1至R8表示的“可以具有取代基的烷基”是指不具有取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基，或者具有取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基。
作为上述“不具有取代基的碳原予数1～10个的直链状或支链状烷基”，优选碳原子数1～8个(特别是碳原子数1～5个)的直链状或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括异构体)、丁基(包括异构体)、戊基(包括异构体)、己基(包括异构体)、庚基(包括异构体)、辛基(包括异构体)、壬基(包括异构体)、癸基(包括异构体)等，优选甲基、乙基、丙基(包括异构体)、丁基(包括异构体)、戊基(包括异构体)、己基(包括异构体)、庚基(包括异构体)、辛基(包括异构体)，特别优选甲基、乙基、丙基(包括异构体)、丁基(包括异构体)、戊基(包括异构体)。
另外，作为“具有取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基”的烷基部分，例如上述(1)中所述的烷基。
上述“具有取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基”的取代基可以位于烷基部分的任意位置。作为这种取代基的实例，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括异构体)、丁氧基(包括异构体)、戊氧基(包括异构体)、己氧基(包括异构体)、庚氧基(包括异构体)、辛氧基(包括异构体)、壬氧基(包括异构体)、癸氧基(包括异构体)等碳原子数1～10个的直链或支链状烷氧基，乙酰基、丙酰基(包括异构体)、丁酰基(包括异构体)、戊酰基等具有碳原子数1～5个的直链状或支链状烷基部分的碳原子数2～6个的烷基羰基，可以被取代的苯基羰基，或可以被取代的苯基。
上述“可以被取代的苯基羰基”是指不具有取代基的苯基羰基或者具有取代基的苯基羰基。“可以被取代的苯基”是指不具有取代基的苯基，或者具有取代基的苯基。作为“具有取代基的苯基羰基”或“具有取代基的苯基”的各取代基，例如苯基、苯基羰基、上述烷基、上述烷氧基或上述烷基羰基。
本发明中，上述通式(2)、(3)、(4)和(5)的R1至R8表示的“可以具有取代基的烷氧基”是指具有不带取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基部分的碳原子数1～10个的烷氧基，或者具有带取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基部分的碳原子数1～10个的烷氧基。
作为上述“具有不带取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基部分的碳原子数1～10个的烷氧基”，可以例举上述烷氧基。另外，作为“具有带取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基部分的碳原子数1～10个的烷氧基”的取代基的实例，例如上述烷基、碳原子数2～6个的烷基羰基、可以被取代的苯基羰基和可以被取代的苯基。
本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法涉及的各个通式中，R1至R8表示的“可以具有取代基的烷基羰基”是指具有不带取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基部分的碳原子数2～11个的烷基羰基，或者具有带取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基部分的碳原子数2～11个的烷基羰基。
作为上述“具有不带取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基部分的碳原子数2～11个的烷基羰基”的烷基部分，例如上述烷基。作为“具有带取代基的碳原子数1～10个的直链状或支链状烷基部分的碳原子数2～11个的烷基羰基”的取代基，例如上述烷基的取代基。
本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法涉及的各个通式中，R1至R8表示的“可以具有取代基的芳基”是指不具有取代基的芳基，或者具有取代基的芳基。
作为上述“不具有取代基的芳基”例如苯基、萘基、蒽基等，优选苯基、萘基，特别优选苯基。作为“具有取代基的芳基”的取代基，例如上述烷基的取代基。
本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法涉及的各个通式中，R1至R8表示的“可以具有取代基的芳氧基”是指具有不带取代基的芳基部分的芳氧基，或者具有带取代基的芳基部分的芳氧基。
作为上述“具有不带取代基的芳基部分的芳氧基”的芳基，例如上述芳基。而且，作为“具有带取代基的芳基部分的芳氧基”的取代基，例如上述烷基的取代基。
本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法涉及的各个通式中，R1至R8表示的“可以具有取代基的芳基羰基”是指具有不带取代基的芳基部分的芳基羰基，或者具有带取代基的芳基部分的芳基羰基。
作为上述“具有不带取代基的芳基部分的芳基羰基”的芳基，例如上述芳基。作为“具有带取代基的芳基部分的芳基羰基”的取代基，例如上述烷基的取代基。
R1至R8可以相同或不同，优选氢原子、烷基、烷氧基、烷基羰基、芳基、芳氧基或芳基羰基，特别优选氢原子、烷基、烷氧基或烷基羰基。
作为通式(1)的X表示的卤素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氟原子、氯原子或溴原子。
其次，对本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法的各步骤进行详细说明。
在本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法的第1步骤中，优选在碱存在下，在溶剂中，使通式(1)表示的硝基苯衍生物与通式(2)表示的硫代水杨酸衍生物反应，制备通式(3)表示的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物。
作为上述第1步骤中使用的通式(1)的硝基苯衍生物的具体实例，例如2-氯硝基苯、2-溴硝基苯、2-氟硝基苯、2-碘硝基苯、2-氯-5-甲氧基-硝基苯、2-溴-5-甲氧基-硝基苯、2-氟-5-甲氧基-硝基苯、2-碘-5-甲氧基-硝基苯、2-氯-5-甲基-硝基苯、2-溴-5-甲基-硝基苯、2-氟-5-甲基-硝基苯、2-碘-5-甲基-硝基苯、2-氯-5-苯基-硝基苯、2-溴-5-苯基-硝基苯、2-氟-5-苯基-硝基苯、2-碘-5-苯基-硝基苯、2-氯-5-乙酰基-硝基苯、2-溴-5-乙酰基-硝基苯、2-氟-5-乙酰基-硝基苯以及2-碘-5-乙酰基-硝基苯，优选2-氯硝基苯和2-溴硝基苯。
作为第1步骤中使用的通式(2)的硫代水杨酸衍生物的具体实例，例如硫代水杨酸、5-甲氧基-硫代水杨酸、5-甲基-硫代水杨酸、5-苯基-硫代水杨酸和5-乙酰基-硫代水杨酸，优选硫代水杨酸和5-甲氧基硫代水杨酸。
通式(1)的硝基苯衍生物相对于通式(2)的硫代水杨酸衍生物1摩尔通常以0.7～10摩尔范围的量使用，特别优选以达到1.0～5倍摩尔比例的用量使用。
上述第1步骤通常在溶剂的存在下实施。该第1步骤中使用的溶剂只要与反应无关即可，没有特别的限定，例如可以使用水、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基咪唑啉酮等酰胺类有机溶剂，甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇等脂肪族醇类有机溶剂，丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等酮类有机溶剂，乙腈、苯甲腈等腈类有机溶剂。优选水、酰胺类有机溶剂和脂肪族醇类有机溶剂。
第1步骤的溶剂优选以通式(1)的硝基苯衍生物重量相对于溶剂重量的比“硝基苯衍生物重量/溶剂重量”达到0.05～1.0范围的量使用，特别优选以达到0.1～0.8范围的量使用。
第1步骤的反应温度只要在通常所用溶剂的沸点以下的温度即可，优选0～150℃的范围，特别优选20～100℃的范围。第1步骤的反应时间受反应温度的影响显著，通常在20小时以内结束反应。
第1步骤的反应通常在碱存在下实施。作为该第1步骤中优选使用的碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和甲醇钠，特别优选碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾和甲醇钠。这些碱优选以相对于初始原料化合物的总量达到1～10倍摩尔比例的量使用，特别优选使用达到1.5～5倍摩尔比例的量。
实施第1步骤的反应时，除碱以外，也可以进一步加入促进反应的添加物，作为这种添加物，例如碘化钾、N，N-二甲氨基吡啶等。这时添加物的用量优选相对于通式(1)的硝基苯衍生物，按摩尔比达到0.0005～0.5(添加物的摩尔数/硝基苯衍生物的摩尔数)比例的量，特别优选达到0.001～0.1(同样)比例的量。
本发明制备方法的第1步骤得到的通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的化学结构由通式(1)的硝基苯衍生物的化学结构和通式(2)的硫代水杨酸衍生物的化学结构确定，但作为2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，例如2-硝基-2’-羧基-苯硫醚、2-硝基-4-甲氧基-2’-羧基-苯硫醚、2-硝基-4-甲基-2’-羧基-苯硫醚、2-硝基-4-苯基-2’-羧基-苯硫醚、2-硝基-4-乙酰基-2’-羧基-苯硫醚以及2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。优选2-硝基-2’-羧基-苯硫醚以及2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。
回收第1步骤生成的通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物时，可以将常规的洗涤操作和分离操作组合，利用例如向反应混合物中添加酸使之成为酸性，过滤析出的晶体得到粗产物的方法，或向反应液中添加水和萃取溶剂(有机溶剂)，向其中添加酸将水层的pH调节为酸性的方法。另外，也可以通过减压浓缩有机层得到粗产物。通常即使以这样的状态用于以下步骤也没有问题，进一步精制时通过柱色谱法或重结晶操作进行精制即可。关于具体的精制方法最好对各个化合物适当选择。作为上述处理中使用的酸，优选盐酸、硫酸、磷酸和醋酸。
本发明的制备方法中的第2步骤是通过还原通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，制备通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的方法。
第2步骤中采用的还原操作只要是硝基的一般还原中采用的操作即可，没有特别的限定，优选采用兰尼镍法(以下称为反应(A))、亚铁盐法(以下称为反应(B))或者使用钯或铂或它们的化合物的方法(以下称为反应(C))进行。作为还原反应中氢的供给源，一般使用氢气。反应(A)：兰尼镍法
该方法中使用的兰尼镍的用量作为镍量一般相对于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，通常为1.0～80重量％，优选5.0～40重量％。作为可以利用的兰尼镍的种类，例如10～60％Ni-Al合金。另外，也可以使用作为添加物向其中加入了Cr和Mo的合金。也可以使用稳定化镍。即使改变兰尼镍的展开方法，也不会给收率带来太大的影响，但公知的W-6的方法(参照久保 松照夫、小松 信一郎，“兰尼催化剂”，川研精细化学株式会社，昭和46年5月10日，55页)获得了最好的结果。当然，即使利用其它展开方法也显示充分的活性。采用兰尼镍法进行反应时，通常在氢加压条件下进行，因此在高压釜中进行。氢压力越高，得到的结果越好，通常在5～100大气压下进行。也可以在常压下进行反应，这时使氢气流通，同时进行反应。
关于反应(A)中使用的溶剂，只要是与反应无关的物质即可，没有特别的限定，优选例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇等脂肪族醇类有机溶剂。这些溶剂优选相对于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的溶剂的比例达到0.05～0.6倍量(2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物重量/溶剂的容量)的范围，特别优选达到0.1～0.6倍量(同样)的比例。
作为反应(A)中的反应温度，只要是通常所用溶剂的沸点以下的温度即可，优选20～200℃范围的温度，特别优选25～150℃范围的温度。反应时间受反应温度和氢压力的影响显著，通常在20小时以内结束反应。
通过反应(A)进行还原处理后，生成的通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的回收可以将常规的洗涤操作和分离操作组合，例如过滤反应混合物，将得到的滤液减压浓缩，得到粗产物。通常即使以这种状态用于以下步骤也没有问题，进一步精制时通过柱色谱法或重结晶操作进行精制即可，关于精制方法最好对各个化合物适当选择。反应(B)：亚铁盐法
作为该方法中使用的亚铁盐，例如硫酸亚铁或氯化亚铁，这种亚铁盐能够以水合物或无水物任意一种状态使用。优选硫酸亚铁·7水合物、无水氯化亚铁、氯化亚铁·4水合物以及氯化亚铁·n水合物。这些化合物的用量作为铁原子的量相对于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物为0.1～30倍重量范围内的量，优选0.5～10倍重量范围内的量。
作为反应(B)中使用的溶剂，通常使用水和氨水的混合溶剂。使用的氨水通常使用浓氨水(氨浓度为25～28重量％)进行，只要含有的氨量充分，也可以使用更低浓度的氨水，或在水中通入氨气。关于水，优选通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物相对于水的量达到0.01～0.4倍当量(2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物重量/水的容量)范围的比例，特别优选达到0.02～0.2倍当量(同样)范围的比例。关于氨，2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物相对于氨的用量优选达到0.005～0.5倍当量(2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物重量/氨的重量)范围的比例，特别优选达到0.01～0.5倍当量(同样)的比例。
反应(B)中的反应温度只要是通常所用溶剂的沸点以下的温度即可，优选20～100℃范围的温度，特别优选40～90℃范围的温度。反应时间受反应温度影响显著，通常在2小时以内结束反应。
通过反应(B)的还原处理后，生成的通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的回收，可以将常规的洗涤操作和分离操作组合，例如可以利用过滤反应混合物，向滤液中添加酸(例如盐酸、硫酸、磷酸、醋酸)将pH调节至酸性侧的方法等进行。另外，通过减压浓缩得到的滤液，可以作为粗产物得到目的化合物。通常即使将这种粗产物用于以下步骤也没有问题，进一步精制时通过柱色谱法或重结晶操作进行精制即可，关于精制方法最好对各个化合物适当选择。反应(C)：使用钯或铂(或它们的化合物)的方法
该方法中，使用钯(Pd)或铂(Pt)作为还原催化剂(加氢催化剂)。使用的钯或铂可以是钯或铂的单体，也可以是它们的化合物。另外，钯或铂的单体或化合物通常以担载于碳(C)或硫酸钡等载体表面的状态使用。优选Pd/C、Pd/硫酸钡以及氧化铂，特别优选Pd/C。
含有钯或铂的催化剂的用量相对于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的用量，按钯或铂单体的重量换算优选达到0.01～30重量％范围的量，特别优选达到0.05～10重量％范围的量。另外，钯或铂相对于催化剂载体的担载量(为钯或铂的化合物的场合，按照各金属的单体重量换算)优选为1～10重量％的范围。另外，使用Pd/C的场合，一般可以使用称为干品的水分含量为5％以下的干燥品，也可以使用水分含量为5％以上的称为湿品的含水品。作为含水品的实例，例如水分含量为10～70重量％(水分量相对于催化剂总体的量的比例)的物质。
反应(C)中，使用氧化铂作为还原催化剂时，氧化铂相对于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的用量优选达到0.1～50重量％范围的量，特别优选达到1～30重量％范围的量。
反应(C)通常在氢加压条件下进行。因此，反应通常在高压釜中进行。氢压力越高，得到的结果越好，通常利用2～100大气压的氢加压条件。反应也可以在常压下进行，这时使氢气流通，同时进行还原反应(加氢反应)。
反应(C)通常在溶剂的存在下实施。作为反应(C)中使用的溶剂，只要是与反应无关的物质即可，没有特别的限定，可以使用例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或正丁醇等脂肪族醇类有机溶剂，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基咪唑啉酮等酰胺类有机溶剂。其中优选脂肪族醇类有机溶剂。这些溶剂相对于通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物优选以2～70重量％范围的量使用，特别优选以5～50重量％范围的量使用。
反应(C)通常在10～200℃的温度范围内实施反应，特别优选利用20～150℃范围的反应温度。另外，反应时间受反应温度和氢压力影响较大，通常利用30小时以内的反应时间。
采用反应(C)的还原处理(加氢处理)后，生成的通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的回收可以将常规的洗涤操作和分离操作组合，例如可以利用过滤反应混合物，将得到的滤液减压浓缩得到粗产物的方法等进行。通常即使以这种状态用于以下步骤也没有问题，进一步精制时通过柱色谱法或重结晶操作进行精制即可，关于精制方法最好对各个化合物适当选择。
本发明的制备方法的第2步骤(还原步骤)得到的通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的化学结构由第2步骤中用作反应原料的通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的化学结构确定。作为通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的实例，例如2-氨基-2’-羧基-苯硫醚、2-氨基-4-甲氧基-2’-羧基-苯硫醚、2-氨基-4-甲基-2’-羧基-苯硫醚、2-氨基-4-苯基-2’-羧基-苯硫醚、2-氨基-4-乙酰基-2’-羧基-苯硫醚以及2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。优选2-氨基-2’-羧基-苯硫醚以及2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。
本发明的制备方法的第3步骤是将通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物脱水缩合，制备通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物的方法。
第3步骤的反应可以无溶剂进行，但优选使用疏水性且对反应为惰性的有机溶剂进行。作为这种有机溶剂的实例，例如甲苯、二甲苯、异丙基苯、苯等芳香族烃类溶剂，氯苯、1，2-二氯苯、1，3-二氯苯、1，4-二氯苯、溴苯、1，2-二溴苯、1，3-二溴苯、1，4-二溴苯等芳香族卤化物类溶剂，环己烷、环庚烷、环辛烷等环状烃类溶剂或乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丁酯等脂肪族酯类溶剂等。特别优选甲苯、二甲苯、异丙基苯和1，2-二氯苯。
对于第3步骤中使用的溶剂的用量没有特别的限定，溶剂的体积相对于通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的重量的比(W/V％)优选为3％以上，特别优选4～40％范围的量。另外，为了提高第3步骤中的反应速度和转化率，也可以使用Dean-Stark装置进行共沸脱水操作(除去生成的水，同时进行回流的操作)。第3步骤的反应温度只要在所用有机溶剂的沸点以下即可，没有特别的限定，优选100℃～200℃范围的温度。
第3步骤中得到的通式(5)的二苯并硫氮衍生物的化学结构由通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的化学结构确定。作为通式(5)的二苯并硫氮衍生物，例如二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮、8-甲基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮、8-苯基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮、8-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮和2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮。优选二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮以及2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮。
第3步骤生成的通式(5)的二苯并硫氮衍生物的回收可以利用冷却反应混合物使二苯并硫氮衍生物的晶体析出的方法容易地实施。因此，通过过滤该晶体可以得到高纯度的二苯并硫氮衍生物。有必要进一步精制时，可以进行重结晶，或采用柱色谱法。或者也可以利用在使反应混合物析出晶体之前，加入碱性水溶液，分离水层后，进行冷却，使二苯并硫氮衍生物结晶的方法。作为配制该操作中使用的碱性水溶液时使用的碱性化合物的实例，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。碱性水溶液中碱性化合物的浓度优选为0.5～30重量％的范围。另外，碱性水溶液的用量没有特别的限定，优选相对于第3步骤的产物(通式(5)的二苯并硫氮衍生物)以0.05～0.4重量倍左右的量使用。
本发明的优选方式如下所述。
(1)通式(1)的硝基苯衍生物为2-氯硝基苯或2-溴硝基苯。
(2)通式(2)的硫代水杨酸衍生物为硫代水杨酸或5-甲氧基硫代水杨酸。
(3)本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法的第1步骤中，使用从碳酸钾、氢氧化钠和甲醇钠中选择的碱。
(4)通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物为2-硝基-2’-羧基-苯硫醚或2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。
(5)本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法的第1步骤中，使用N，N-二甲基甲酰胺或甲醇作为反应溶剂。
(6)本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法的第2步骤的还原反应中，使用兰尼镍作为还原剂，使用甲醇或正丁醇作为溶剂。
(7)本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法的第2步骤的还原反应中，使用硫酸亚铁·7水合物作为还原剂，使用氨水溶液作为溶剂。
(8)本发明的二苯并硫氮衍生物的制备方法的第2步骤的还原反应在Pd/C、Pd/硫酸钡或氧化铂中任意一种还原催化剂存在下，使用甲醇或乙醇作为溶剂进行。
(9)通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物为2-氨基-2’-羧基-苯硫醚、2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚或2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮。
(10)通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物为二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮或2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮。
(11)作为第1步骤反应原料的通式(1)的硝基苯衍生物，使用2-氯硝基苯或2-溴硝基苯；另外，作为通式(2)的硫代水杨酸衍生物，使用硫代水杨酸或5-甲氧基硫代水杨酸；作为碱，使用碳酸钾；作为溶剂，使用N，N-二甲基甲酰胺；制备作为通式(3)的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的2-硝基-2’-羧基苯硫醚或2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基苯硫醚。
(12)作为第2步骤的反应原料，使用2-硝基-2’-羧基-苯硫醚或2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚，在铂、钯或它们的化合物存在下用氢气将其还原，制备作为通式(4)的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚或2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚。
(13)作为第3步骤的反应原料，使用2-氨基-2’-羧基-苯硫醚或2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚，制备作为通式(5)的二苯并硫氮衍生物的二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮或2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮。
以下，结合本发明的实施例和比较例更详细地说明本发明的制备方法，但是本发明并不受这些实施例的限定。〔实施例1〕
将2-氯硝基苯94.5g(0.60摩尔)和碳酸钾159.0g(1.15摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺120mL中。在得到的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加将硫代水杨酸77.1g(0.50摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺120mL得到的溶液，在70℃下搅拌6小时使之反应。向得到的反应液中加入水800mL和乙酸乙酯700mL。向分离出的水层中加入冰400g和浓盐酸194mL，将水层的pH调解为酸性后，在室温下将该溶液搅拌1小时。过滤、干燥析出的晶体，得到黄色粉末状2-硝基-2’-羧基-苯硫醚134.0g(0.49摩尔)。(相对于硫代水杨酸的收率：98％)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ
7.1～8.3(m，8H)、13.1～13.5(br，1H)〔实施例2〕
将2-氯硝基苯94.5g(0.60摩尔)和碳酸钾159.0g(1.15摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺120mL中。在得到的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，滴加将硫代水杨酸77.1g(0.50摩尔)溶解于N，N-二甲基甲酰胺120mL得到的溶液，在70℃下搅拌6小时使之反应。向得到的反应液中加入水200mL和浓盐酸194mL，将水层的pH调解为酸性后，在室温下将该溶液搅拌1小时。过滤、干燥析出的晶体，得到黄色粉末状2-硝基-2’-羧基-苯硫醚123.0g(0.45摩尔)。(相对于硫代水杨酸的收率：90％)〔实施例3〕
除用2-溴硝基苯代替2-氯硝基苯，将其用量改变为121.2g(0.60摩尔)以外，进行与实施例1同样的操作，得到2-硝基-2’-羧基-苯硫醚134.0g(0.49摩尔)。(相对于硫代水杨酸的收率：98％)〔实施例4〕
除用5-甲氧基硫代水杨酸代替硫代水杨酸，将其用量改变为93.8g(0.50摩尔)以外，进行与实施例1同样的操作，得到2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚137.3g(0.45摩尔)。(相对于5-甲氧基硫代水杨酸的收率：90％)。熔点：185～187℃〔实施例5〕
除将溶剂从N，N-二甲基甲酰胺改变为甲醇，并将反应温度和时间改变为64℃和2小时以外，进行与实施例1同样的操作，得到2-硝基-2’-羧基-苯硫醚131.3g(0.48摩尔)。(相对于硫代水杨酸的收率：96％)〔实施例6〕
除将碳酸钾改变为氢氧化钠，将其用量改变为46.0g(1.15摩尔)以外，进行与实施例5同样的操作，得到2-硝基-2’-羧基-苯硫醚130.0g(0.47摩尔)。(相对于硫代水杨酸的收率：94％)〔实施例7〕
除将碳酸钾改变为甲醇钠，将其用量改变为62.1g(1.15摩尔)，并将反应时间改变为5小时以外，进行与实施例5同样的操作，得到2-硝基-2’-羧基-苯硫醚131.8g(0.48摩尔)。(相对于硫代水杨酸的收率：96％)〔实施例8〕
除预先在反应溶液中添加碘化钾3.9g(0.02摩尔)以外，进行与实施例7同样的操作，得到2-硝基-2’-羧基-苯硫醚133.8g(0.49摩尔)。(相对于硫代水杨酸的收率：97％)〔实施例9〕
向300mL的高压釜中加入兰尼镍(作为50％合金，Ni量为4g)、按照实施例1的方法得到的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚13.8g(0.05摩尔)和甲醇100mL，调解至氢压为20个大气压后，在室温下搅拌5小时使之反应。过滤得到的反应溶液，减压浓缩滤液，得到无色粉末状2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.3g(0.046摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率：92％)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ
5.0～5.9(br，2H)、6.5～8.1(m，8H)、12.8
～13.5(br，1H)〔实施例10〕
将兰尼镍(作为50％合金，Ni量为1g)以及按照实施例1的方法得到的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚4.0g(14.5毫摩尔)悬浊于正丁醇50mL中。向得到的正丁醇悬浊液中通入氢，同时在100℃下搅拌15小时使之反应。过滤得到的反应悬浊液，减压浓缩滤液，得到无色粉末状2-氨基-2’-羧基-苯硫醚3.24g(13.2毫摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率：91％)〔实施例11〕
将实施例1得到的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚2.75g(10.0毫摩尔)溶解于浓氨水溶液(氨浓度＝28重量％)40mL中。向得到的氨混合液中滴加将硫酸亚铁7水合物21.6g(77.8毫摩尔)溶于水70mL得到的溶液，在80℃下加热10分钟使之反应。将得到的反应溶液冷却至室温后，过滤，将滤液减压浓缩至30mL，加入乙酸乙酯70mL和醋酸2mL。用无水硫酸镁使分离出的有机层干燥，过滤除去干燥剂后，减压浓缩滤液，得到无色粉末状的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚2.33g(9.50毫摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率：95％)〔实施例12〕
除使用按照实施例4的方法得到的2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚15.2g(0.05摩尔)以外，进行与实施例10同样的操作，得到无色粉末状2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚12.7g(0.046摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚的收率：92％)
熔点：150～151℃〔实施例13〕
向300mL的高压釜中填充1.37g的Pd(5wt％)/C、按照实施例1的方法得到的2-硝基-2’-羧基-苯硫醚13.7g(0.05摩尔)以及甲醇95mL，将氢压调解至10个大气压后，在25℃下搅拌6小时，进行加氢反应。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到无色粉末状2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.7g(0.048摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率：95％)
熔点：150～151℃〔实施例14〕
除将反应温度改变为50℃，将反应时间改变为4小时以外，进行与实施例13同样的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚12.0g(0.049摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率：98％)〔实施例15〕
除将1.37g的Pd(5wt％)/C改变为2.91g的Pd(5wt％)/C(含水率：52.9wt％)以外，进行与实施例14同样的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.9g(0.049摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率：97％)〔实施例16〕
除将甲醇的用量改变为50mL，并将反应时间改变为6小时以外，进行与实施例14同样的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.9g(0.049摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率：97％)〔实施例17〕
除将甲醇的用量改变为180mL，并将反应时间改变为6小时以外，进行与实施例14同样的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.2g(0.046摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率：91％)〔实施例18〕
除将甲醇改变为乙醇以外，进行与实施例14同样的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚11.2g(0.046摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率：92％)〔实施例19〕
除将1.37g的Pd(5wt％)/C改变为640mg的氧化铂(PtO2)以外，进行与实施例14同样的操作，得到2-氨基-2’-羧基-苯硫醚10.8g(0.044摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-苯硫醚的收率：88％)〔实施例20〕
除使用按照实施例4的方法得到的2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚15.2g(0.05摩尔)以外，进行与实施例14同样的操作，得到2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚12.7g(0.046摩尔)。(相对于2-硝基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚的收率：92％)〔实施例21〕
将按照实施例9的方法得到的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚24.5g(0.10摩尔)溶解于甲苯300mL中。使得到的甲苯溶液回流20小时进行反应。将得到的反应溶液冷却至室温后，过滤析出的晶体。将得到的过滤物干燥，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的无色针状晶体15.7g(0.069摩尔)。(相对于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率：69％)。熔点：259～260℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ
7.05～7.80(m，8H)、10.7(s，1H)〔实施例22〕
将按照实施例9的方法得到的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚24.5g(0.10摩尔)溶解于甲苯300mL中。使得到的甲苯溶液进行共沸脱水20小时(使用Dean-Stark装置)同时进行回流使之反应。将得到的反应溶液冷却至室温后，过滤收集析出的晶体。接着，将得到的过滤物干燥，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的无色针状晶体18.2g(0.080摩尔)。(相对于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率：80％)。〔实施例23〕
除将反应溶剂改变为二甲苯，将反应时间改变为15小时以外，进行与实施例22同样的反应，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的无色针状晶体22.3g(0.098摩尔)。(相对于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率：98％)。〔实施例24〕
除将反应溶剂改变为异丙基苯，将反应时间改变为10小时以外，进行与实施例22同样的反应，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的无色针状晶体22.3g(0.098摩尔)。(相对于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率：98％)。〔实施例25〕
将按照实施例14的方法得到的2-氨基-2’-羧基-苯硫醚24.5g(0.10摩尔)溶解于二甲苯300mL中。使得到的二甲苯溶液进行共沸脱水15小时(使用Dean-Stark装置)同时进行回流使之反应。将得到的反应溶液冷却至75℃后，向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液240mL，再在75℃下搅拌30分钟。接着，过滤收集析出的晶体。将得到的过滤物干燥，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的无色针状晶体21.5g(0.095摩尔)。(相对于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率：95％)。〔实施例26〕
除将饱和碳酸氢钠水溶液改变为1N氢氧化钠水溶液，将其用量改变为200mL以外，进行与实施例25同样的反应，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的无色针状晶体21.1g(0.093摩尔)。(相对于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率：93％)。〔实施例27〕
除将反应溶剂改变为异丙基苯，将反应时间改变为10小时以外，进行与实施例25同样的反应，得到二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的无色针状晶体22.0g(0.097摩尔)。(相对于2-氨基-2’-羧基-苯硫醚的收率：97％)。〔实施例28〕
使用按照实施例12的方法得到的2-氨基-2’-羧基-4’-甲氧基-苯硫醚27.5g(0.10摩尔)，进行与实施例23同样的反应，得到2-甲氧基-二苯并〔b，f〕〔1，4〕硫氮-11-酮的无色针状晶体23.6g(0.092摩尔)。(相对于2-氨基-4-甲氧基-2’-羧基-苯硫醚的收率：92％)。熔点：220～223℃
工业实用性
按照本发明的二苯并硫氮的制备方法，通过使硝基苯衍生物与硫代水杨酸衍生物反应，生成2-硝基-2’-羧基-苯硫醚衍生物后，将该产物还原，生成2-氨基-2’-羧基-苯硫醚衍生物，接着将该产物脱水缩合，能够以高收率而且采用简单的操作制备作为药品的中间体实用性高的通式(5)表示的二苯并硫氮衍生物。