一种替格瑞洛中间体的合成方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201710603919.3	申请日：	20170724
公开号：	CN107216254A	公开日：	20170929
当前法律状态：		有效性：	审查中
法律详情：
IPC分类号：	C07C205/10,C07C201/12	主分类号：	C07C205/10,C07C201/12
申请人：	苏州信恩医药科技有限公司
发明人：	佘阳
地址：	215000 江苏省苏州市太仓市经济开发区北京西路6号
优先权：	CN201710603919A
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内容摘要

本发明提供了一种替格瑞洛中间体（1）的合成方法：化合物（2）与化合物（3）经不对称共轭加成‑环化反应得到替格瑞洛中间体化合物（1）。本发明提供的方法操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。

权利要求书

1.一种合成式（1）化合物替格瑞洛中间体的方法，其特征在于：化合物（2）与化合物（3）经不对称共轭加成-环化反应得到替格瑞洛中间体化合物（1），其反应式如下所示：。 2.如权利要求1所示的制备方法，其特征在于:反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，其中优选溶剂为无水甲苯（含2%～5%无水四氢呋喃和2%～5%HMPA）;反应温度为-80℃～50℃，其中优选温度为-30℃～25℃;化合物（3）和化合物（2）的摩尔比为1:1～2.0，其中优选摩尔比为1:1.2;反应配体结构为：;配体与CuCl的摩尔比为2:1～3:1。

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法。

背景技术

替格瑞洛(通用名：Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基]-5-(丙烷巯基)-3H-[1,2,3]三氮唑[4,5-d]吡啶-3-基]-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量：522.57；CAS登记号：274693-27-5 ；结构式为式1所示：

式1

替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。 2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。

现有技术文献

专利文献：

专利文献：WO 2008018822A1

专利文献：WO 2008018823A1

本发明人研究发现，如下式所示的化合物1可以作为合成替格瑞洛的重要中间体，从而提供了一种替格瑞洛制备的新的工艺路线。该方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。

替格瑞洛的重要中间体。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替格瑞洛中间体化合物（1）的新合成方法。

本发明的目的可以通过以下措施实现：

一种替格瑞洛中间体（1）的合成方法：化合物（2）与化合物（3）经不对称共轭加成-环化反应得到替格瑞洛中间体化合物（1），其反应式如下所示：

。

所示的制备方法的反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，其中优选溶剂为无水甲苯（含2%～5%无水四氢呋喃和2%～5% HMPA）; 反应温度为-80℃～50℃，其中优选温度为-30℃～25℃; 化合物（3）和化合物（2）的摩尔比为1:1～2.0，其中优选摩尔比为1:1.2; 反应配体结构为：; 配体与CuCl的摩尔比为2:1～3:1。

本发明提供了一种的合成替格瑞洛中间体的新方法，与现有技术相比，其显著优点是：该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。

具体实施方式

为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。

本发明中间体HPLC的检测纯度的方法：

试验仪器：Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）。

色谱条件：以OB-H(4.6×250mm，5μm)为色谱柱，流速：0.5ml/min。

流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷

按下表进行线性梯度洗脱：

紫外检测波长：254nm。

实施例1

化合物1的制备

在氮气条件下，往5L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水甲苯 1L、无水四氢呋喃50mL和HMPA 50mL，然后加入CuCl1g (0.01 mol),配体 13g （0.02 mol）和化合物（2）121g (1.0 mol)，降温至-30℃,缓慢滴加化合物（3）1L(1.2 M 甲苯溶液)，滴加完成后TLC监控反应，反应2小时后结束，缓慢升至室温，继续反应，TLC监控反应，反应4小时后结束，反应结束后加入1 L饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相加入乙酸乙酯萃取（3*1L），合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物（1）粗品。上述粗品经甲苯重结晶制得化合物（1）精品197.1g。

质量收率为163%，HPLC检测纯度：99.17%。

1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 – 6.79 (m, 3H), 3.92 (td, J = 9.3, 8.3 Hz, 1H), 2.37 (td, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 12.4, 10.2, 9.3 Hz, 1H), 1.01 (ddd, J = 12.4, 10.3, 9.5 Hz, 1H).

13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 154.37 (dd, J = 251.8, 20.0 Hz), 149.41 (dd, J = 251.8, 20.0 Hz), 137.74, 126.81, 116.02 (dd, J = 20.0, 8.6 Hz), 113.79 (dd, J = 19.6, 8.1 Hz), 55.87, 23.38, 16.70.

ESI+ [M+H]+=200.

以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

资源描述

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710603919.3 (22)申请日 2017.07.24 (71)申请人苏州信恩医药科技有限公司地址 215000 江苏省苏州市太仓市经济开发区北京西路6号 (72)发明人佘阳 (51)Int.Cl. C07C 205/10(2006.01) C07C 201/12(2006.01) (54)发明名称一种替格瑞洛中间体的合成方法 (57)摘要本发明提供了一种替格瑞洛中间体（1）的合成方法：化合物（2）与化合物（3）经不对称共轭加成-环化反应。

2、得到替格瑞洛中间体化合物（1）。本发明提供的方法操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。权利要求书1页说明书3页 CN 107216254 A 2017.09.29 CN 107216254 A 1.一种合成式（1）化合物替格瑞洛中间体的方法，其特征在于：化合物（2）与化合物（3）经不对称共轭加成-环化反应得到替格瑞洛中间体化合物（1），其反应式如下所示：。 2.如权利要求1所示的制备方法，其特征在于: 反应溶剂为无水四氢呋喃、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几。

3、种，其中优选溶剂为无水甲苯（含2%5%无水四氢呋喃和2%5% HMPA） ; 反应温度为-8050，其中优选温度为-3025; 化合物（3）和化合物（2）的摩尔比为1:1 2.0，其中优选摩尔比为1:1.2; 反应配体结构为：; 配体与 CuCl的摩尔比为2:13:1。权利要求书 1/1 页 2 CN 107216254 A 2 一种替格瑞洛中间体的合成方法技术领域 0001 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法。背景技术 0002 替格瑞洛(通用名： Ticagrelor，商品名为BRILINTA)，化学名为(1S,2S,3R,5S)。

4、-3- 7-(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷氨基-5-(丙烷巯基)-3H-1,2,3三氮唑4,5-d 吡啶-3-基-5-(2-羟基乙烷氧)环戊烷-1,2-二醇。替格瑞洛的分子量： 522.57； CAS登记号： 274693-27-5 ；结构式为式1所示：式1 替格瑞洛由AstraZeneca AB研发。 2015年9月FDA批准的一种血小板聚集抑制剂，替格瑞洛在美国被批准用于ACS患者的抗血小板治疗。 0003 现有技术文献专利文献：专利文献： WO 2008018822A1 专利文献： WO 2008018823A1 本发明人研究发现，如下式所示的化合物1可以。

5、作为合成替格瑞洛的重要中间体，从而提供了一种替格瑞洛制备的新的工艺路线。该方法简单易行，成本较低，收率较高，产品质量较好，适合大工业化生产。说明书 1/3 页 3 CN 107216254 A 3 0004 替格瑞洛的重要中间体。发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种替格瑞洛中间体化合物（1）的新合成方法。 0006 本发明的目的可以通过以下措施实现：一种替格瑞洛中间体（1）的合成方法：化合物（2）与化合物（3）经不对称共轭加成-环化反应得到替格瑞洛中间体化合物（1），其反应式如下所示：。 0007 所示的制备方法的反应溶剂为无水四氢呋喃。

6、、无水乙醚、无水甲基叔丁基醚、无水二氯甲烷、无水甲苯、无水叔丁基醚、无水2-甲基四氢呋喃中的一种或几种，其中优选溶剂为无水甲苯（含2%5%无水四氢呋喃和2%5% HMPA） ; 反应温度为-8050，其中优选温度为-3025; 化合物（3）和化合物（2）的摩尔比为1:12.0，其中优选摩尔比为1: 1.2; 反应配体结构为：; 配体与CuCl的摩尔比为2:13:1。 0008 本发明提供了一种的合成替格瑞洛中间体的新方法，与现有技术相比，其显著优点是：该方法具有合成产率高、产品纯度好、原料廉价易得以及适合于工业化生产等优点。具体实施方式 0009 。

7、为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。说明书 2/3 页 4 CN 107216254 A 4 0010 本发明中间体HPLC的检测纯度的方法：试验仪器： Agilent 1100 高效液相色谱仪（DAD检测器）。 0011 色谱条件：以OB-H(4.6250mm， 5 m)为色谱柱，流速： 0.5ml/min。 0012 流动相A：异丙醇；流动相B：正庚烷按下表进行线性梯度洗脱：紫外检测波长： 254nm。 00。

8、13 实施例1 化合物1的制备在氮气条件下，往5L的四口圆底烧瓶中加入反应溶剂无水甲苯 1L、无水四氢呋喃50mL 和HMPA 50mL，然后加入CuCl1g (0.01 mol),配体 13g （0.02 mol）和化合物（2） 121g (1.0 mol)，降温至-30,缓慢滴加化合物（3） 1L(1.2 M 甲苯溶液)，滴加完成后TLC监控反应，反应2小时后结束，缓慢升至室温，继续反应， TLC监控反应，反应4小时后结束，反应结束后加入1 L饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分液，水相加入乙酸乙酯萃取（3*1L），合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合。

9、物（1）粗品。上述粗品经甲苯重结晶制得化合物（1）精品197.1g。 0014 质量收率为163%， HPLC检测纯度： 99.17%。 0015 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 7.39 6.79 (m, 3H), 3.92 (td, J = 9.3, 8.3 Hz, 1H), 2.37 (td, J = 10.2, 8.2 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 12.4, 10.2, 9.3 Hz, 1H), 1.01 (ddd, J = 12.4, 10.3, 9.5 Hz, 1H). 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) 154.。

10、37 (dd, J = 251.8, 20.0 Hz), 149.41 (dd, J = 251.8, 20.0 Hz), 137.74, 126.81, 116.02 (dd, J = 20.0, 8.6 Hz), 113.79 (dd, J = 19.6, 8.1 Hz), 55.87, 23.38, 16.70. ESI+ M+H+=200. 以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其它相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。说明书 3/3 页 5 CN 107216254 A 5 。

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