技术领域
本发明涉及用于生产光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲 氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的方法，该衍生物用作 用于药品和农用化学品的重要中间体。
背景技术
光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基 胺N-单烷基衍生物用作用于药品和农用化学品的重要中间体。 专利文献1和专利文献2公开了光学活性1-(3，5-双-三氟甲基苯 基)乙胺N-单烷基衍生物及其生产方法。
此外，在本申请之前，本申请人公开了光学活性1-(氟-、 三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物及 其生产方法(专利文献3)。
专利文献1：国际公开WO 2001/025219
专利文献2：国际公开WO 2002/032867
专利文献3：国际公开WO 2004/022521
发明内容
本发明的目的是提供光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲 氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的工业化生产方法，该 衍生物用作用于药品和农用化学品的重要中间体。
在专利文献1中公开的光学活性1-(3，5-双-三氟甲基苯基) 乙胺N-单乙基衍生物的生产方法包含使用光学活性苹果酸的 外消旋变体的旋光拆开。因此难以说专利文献1的生产方法是有 效技术。
由本申请人在专利文献3中公开的生产方法采用用于光学 活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷 基衍生物的不对称合成的技术，该技术比以上旋光拆开技术更 实用，但从工业化视角仍具有许多待解决问题。
更具体地，在不对称还原步骤中必须使用化学计量量的相 对昂贵的氢化物还原剂。还存在其它待解决问题，如改进非对 映异构选择性(diastereoselectivity)、简化后处理工艺、避免硼 废液等。在烷基化步骤中还必须使用化学计量量的碱。例如， 在使用卤代甲烷作为适合的用于甲基化的烷基化剂的情况下， 从卤代甲烷的毒性的观点，需要对于硬件如设备和对于软件如 操作的高度安全性。此外，发生过度烷基化反应以产生非常小 量的季铵盐作为副产物(如方案1所示，其中R3是具有碳数1至6 的烷基且X是离去基团)。在随后的氢解步骤中，季铵盐能作为 过渡金属催化剂的毒化剂或转化为难以从目标光学活性1-(氟 -、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物中 分离的N-二烷基衍生物。需要通过复杂的纯化方法如用于工业 化稳定高纯材料生产的柱色谱来去除该铵盐。
方案1
本发明人已进行了广泛的研究以解决上述问题并且已发现 通过以下第一方法可工业化有效地生产目标光学活性1-(氟-、 三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物。
即，本发明的第一方法是用于生产式[4]的光学活性1-(氟-、 三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的 方法，其包括：在氢气气氛下，在过渡金属催化剂存在下，进 行式[1]的光学活性仲胺和式[2]的甲醛(包括其等价物)或低级 醛的还原烷基化，由此将仲胺转化为式[3]的光学活性叔胺；且 将该叔胺进行氢解。
在上述式中，R表示氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基；n表示1 至5的整数；取代位置是任意的；R1表示具有碳数1至6的烷基； R2表示氢原子或具有碳数1至5的烷基；Me表示甲基；Ar表示苯 基或1-或2-萘基；且*表示不对称碳。
本发明人已进一步发现：通过以下第二方法可适合地生产 式[1]的光学活性仲胺，该仲胺是第一方法中的起始原料。
即，本发明的第二方法包括：进行式[5]的氟-、三氟甲基- 或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮和式[6]的光学活性伯胺的脱水 缩合，由此将酮转化为式[7]的光学活性亚胺；且在氢气气氛下， 在过渡金属催化剂存在下，将亚胺进行不对称还原。
在上述式中，R表示氟原子、三氟甲基或三氟甲氧基；n表示1 至5的整数；取代位置是任意的；R1表示具有碳数1至6的烷 基；Me表示甲基；Ar表示苯基或1-或2-萘基；波浪线表示E 构型或Z构型；且*表示不对称碳。
以下方案表示第一和第二方法的组合，其包含第一至第四 处理步骤。
[方案2]
本发明还提供第三方法，在该方法中，通过以下步骤生产 式[3]的光学活性叔胺：在氢气气氛下在过渡金属催化剂存在下 进行式[7]的光学活性亚胺的不对称还原，以提供包含式[1]的光 学活性仲胺的反应液；将式[2]的甲醛(包括其等价物)或低级醛 直接加入至反应液；且在氢气气氛下，通过再利用反应液内残 留的过渡金属催化剂进行仲胺和甲醛或低级醛的还原烷基化。
本发明进一步提供第四方法，在该方法中，通过以下步骤 以高纯度生产式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基 -取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物：将N-单烷基衍生物转化为 无机或有机酸盐；且将该无机或有机酸盐进行重结晶纯化。
本发明的第一方法可以是用于生产式[11]的光学活性1-(三 氟甲基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的方法(第五方法)，其 包括：在氢气气氛下，在过渡金属催化剂存在下，进行式[8] 的光学活性仲胺和式[9]的低聚甲醛的还原烷基化，由此将仲胺 转化为式[10]的光学活性叔胺；且将该叔胺进行氢解。
在上述式中，Me表示甲基；Ph表示苯基；m表示正整数；且* 表示不对称碳。
本发明还提供用于生产式[8]的光学活性仲胺的第六方法， 该光学活性仲胺是第五方法中的起始原料，该方法包括：进行 式[12]的三氟甲基取代苯基烷基酮和式[13]的光学活性伯胺的 脱水缩合，由此将酮转化为式[14]的光学活性亚胺；且在氢气 气氛下，在过渡金属催化剂存在下，将亚胺进行不对称还原。
在上述式中，Me表示甲基；Ph表示苯基；波浪线表示E构型或 Z构型；且*表示不对称碳。
本发明提供第七方法，在该方法中，通过以下步骤生产式 [10]的光学活性叔胺：在氢气气氛下，在过渡金属催化剂存在 下，进行式[14]的光学活性亚胺的不对称还原，以提供包含式 [8]的光学活性仲胺的反应液；将式[9]的低聚甲醛直接加入至反 应液中；且在氢气气氛下，通过再利用反应液内残留的过渡金 属催化剂进行仲胺和低聚甲醛的还原烷基化。
此外，本发明提供第八方法，在该方法中，通过以下步骤 以高纯度生产式[11]的光学活性1-(三氟甲基-取代苯基)烷基胺 N-单烷基衍生物：将N-单烷基衍生物转化为无机或有机酸盐； 且将该无机或有机酸盐进行重结晶纯化。
正如本发明的第三和第七方法中所述，已发现：通过以下 方式可生产光学活性叔胺：进行不对称还原以提供光学活性仲 胺的反应液，将甲醛(包括其等价物)或低级醛直接加入至反应 液，且在氢气气氛下，通过再利用反应液内残留的过渡金属催 化剂进行仲胺和甲醛(包括其等价物)或低级醛的还原烷基化。 这使得在方案2的第二和第三处理步骤中使用的过渡金属催化 剂的总量显著降低。
此外已发现，正如本发明的第四和第八方法所述，可以通 过以下方式以高纯度生产光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲 氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物：在通过氢解反应获得 N-单烷基衍生物之后，将N-单烷基衍生物转化为无机或有机酸 盐，且将该无机或有机酸盐进行重结晶纯化。
在本发明中，不对称还原不使用氢化物还原剂如硼氢化钠 (且因此避免硼废液)且赋予比使用氢化物还原剂的情况下更高 的非对映异构选择性和更简单易行的后处理工艺。
同样，还原烷基化不使用碱和烷基化剂如卤代甲烷，不产 生作为过度烷基化反应结果的季铵盐副产物，因此在本发明中 不需要复杂的纯化方法。
从工业化的视角，为了高产率，不对称还原和还原烷基化 能用一锅反应方法进行。此外，通过最终目标化合物的无机或 有机酸盐的重结晶纯化，能有效地获得高纯度产物以用作用于 药品和农用化学品的重要中间体。
具体实施方式
下文中，将详细描述根据本发明的光学活性1-(氟-、三氟 甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的生产 方法。
本发明的生产方法包括“第三处理步骤”和“第四处理步骤” 作为两个必要步骤且任选地包括“第一处理步骤”和“第二处理 步骤”，条件是：第一处理步骤是用于通过式[5]的氟-、三氟甲 基-或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮和式[6]的光学活性伯胺的脱 水缩合而形成式[7]的光学活性亚胺的步骤；第二处理步骤是用 于通过在氢气气氛下，在过渡金属催化剂存在下，式[7]的光学 活性亚胺的不对称还原而形成式[1]的光学活性仲胺的步骤；第 三处理步骤是用于通过在氢气气氛下，在过渡金属催化剂存在 下，将式[1]的光学活性仲胺和式[2]的甲醛(包括其等价物)或低 级醛的还原烷基化而形成式[3]的光学活性叔胺的步骤；第四处 理步骤是用于通过式[3]的光学活性叔胺的氢解而形成式[4]的 光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N- 单烷基衍生物的步骤。在此情况下，生产方法包括如方案[2] 所示的共四个处理步骤。
以下将首先解释第一处理步骤：“脱水缩合”。第一处理步 骤通过在酸催化剂存在下将式[5]的氟-、三氟甲基-或三氟甲氧 基-取代苯基烷基酮与式[6]的光学活性伯胺的反应来进行。
根据立体化学，式[7]的光学活性亚胺的不对称碳具有R或S 构型，从而保留式[6]的光学活性伯胺反应物原料的不对称碳构 型。(R或S构型的目标化合物从相应的R或S构型的反应物原料 获得。)
式[5]的氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮的 (R)n的实例是2-氟、3-氟、4-氟、2，3-二氟、2，4-二氟、2，5-二氟、 2，6-二氟、3，4-二氟、3，5-二氟、2，3，4-三氟、3，4，5-三氟、2，4，5- 三氟、2，3，5-三氟、2，3，6-三氟、2，4，6-三氟、2，3，5，6-四氟、2，4，5，6- 四氟、3，4，5，6-四氟、2，3，4，5，6-五氟、2-三氟甲基、3-三氟甲基、 4-三氟甲基、2，3-双-三氟甲基、2，4-双-三氟甲基、2，5-双-三氟 甲基、2，6-双-三氟甲基、3，4-双-三氟甲基、3，5-双-三氟甲基、 2，3，4-三-三氟甲基、3，4，5-三-三氟甲基、2，4，5-三-三氟甲基、 2，3，5-三-三氟甲基、2，3，6-三-三氟甲基、2，4，6-三-三氟甲基、 2，3，5，6-四-三氟甲基、2，4，5，6-四-三氟甲基、3，4，5，6-四-三氟甲 基、2，3，4，5，6-五-三氟甲基、2-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基、4- 三氟甲氧基、2，3-双-三氟甲氧基、2，4-双-三氟甲氧基、2，5-双- 三氟甲氧基、2，6-双-三氟甲氧基、3，4-双-三氟甲氧基、3，5-双- 三氟甲氧基、2，3，4-三-三氟甲氧基、3，4，5-三-三氟甲氧基、2，4，5- 三-三氟甲氧基、2，3，5-三-三氟甲氧基、2，3，6-三-三氟甲氧基、 2，4，6-三-三氟甲氧基、2，3，5，6-四-三氟甲氧基、2，4，5，6-四-三氟 甲氧基、3，4，5，6-四-三氟甲氧基和2，3，4，5，6-五-三氟甲氧基。其 中，优选n为1的单取代物[(R)1]和n为2的双取代物[(R)2]。更优 选R为三氟甲基且n为2的3，5-双取代物(即，3，5-双-三氟甲基)。
式[5]的氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮的R1的实例是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、环丙基、1-丁基、2- 丁基、2-甲基-1-丙基、叔丁基、环丁基、1-戊基、2-戊基、3- 戊基、新戊基、叔戊基、环戊基、1-己基、2-己基、3-己基和 环己基。其中，优选具有碳数为4以下的烷基。更优选甲基，即 具有碳数为1的烷基。
依赖于(R)n和R1的组合，式[5]的氟-、三氟甲基-或三氟甲 氧基-取代苯基烷基酮为新化合物且能以＂Tetrahedron Letters＂， 第53卷，4647-4650页，1970等公开的同样方式生产。
式[6]的光学活性伯胺的Ar的实例是苯基、1-萘基和2-萘基。 其中，优选苯基和2-萘基。更优选苯基。
根据立体化学，式[6]的光学活性伯胺的不对称碳具有R或S 构型。依赖于最终目标化合物的绝对构型，式[6]的光学活性伯 胺的构型能适合地选择。
对于式[6]的光学活性伯胺的对映体过量率(ee)没有特别限 定。只要式[6]的光学活性伯胺具有95％ee以上的对映体过量率 即可。式[6]的光学活性伯胺的对映体过量率通常优选97％ee以 上，更优选99％ee以上。
对于使用的式[6]的光学活性伯胺的量没有特别限定。只要 每1摩尔式[5]的氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮 使用1摩尔以上的式[6]的光学活性伯胺即可。式[6]的光学活性 伯胺通常优选以1至5摩尔，更优选1至3摩尔的量使用，基于每1 摩尔式[5]的氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮。
酸催化剂的实例是无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、氯化锌、 四氯化钛和四异丙氧基钛和有机酸如苯磺酸、对甲苯磺酸和10- 樟脑磺酸。其中，优选硫酸、氯化锌和对甲苯磺酸。更优选氯 化锌和对甲苯磺酸。
对于使用的酸催化剂的量没有特别限定。只要酸催化剂以 每1摩尔式[5]的氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮 的催化量使用即可。酸催化剂通常优选以0.001至0.9摩尔，更 优选0.005至0.5摩尔的量使用，基于每1摩尔式[5]的氟-、三氟 甲基-或三氟甲氧基-取代苯基烷基酮。
因为本处理步骤包括在式[5]的氟-、三氟甲基-或三氟甲氧 基-取代苯基烷基酮和式[6]的光学活性伯胺之间的脱水反应， 所以需要进行反应同时去除副产物水。特别理想的是通过使用 反应溶剂和用迪安-斯达克榻分水器(Dean-Stark trap)去除副产 物水，在回流条件下进行反应，该反应溶剂与水不混溶、比水 的比重低且与水共沸。
反应溶剂的优选实例是芳香烃溶剂如苯、甲苯、乙苯、二 甲苯和1，3，5-三甲基苯。更优选甲苯。这些反应溶剂能单独或以 其组合使用。
对于使用的反应溶剂的量没有特别限定。反应溶剂优选以 能理论上通过共沸蒸馏去除副产物水的量使用。更优选借助迪 安-斯达克榻分水器减少反应溶剂的量。或者，反应能够在不使 用反应溶剂下以纯态进行。
对于温度条件没有特别限定。优选反应在从反应溶剂和水 的共沸点至反应溶剂的沸点的温度附近，更优选在使用的反应 溶剂的沸点附近进行。
对于反应时间没有特别限定。优选在48小时内进行反应。 因为反应时间依赖于反应基质和反应条件而变化，所以更优选 通过分析手段如气相色谱、薄层色谱、液相色谱或核磁共振谱 监测反应的进行且在几乎所有的反应物原料消失时结束反应。
通过对反应液进行普通后处理，能获得式[7]的目标光学活 性亚胺。即，通过用酸的水溶液如氯化铵、乙酸或盐酸溶液洗 涤在甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯等中含式[7]的光学活性亚胺的 有机相，能选择性地去除过量的式[6]的光学活性伯胺。根据需 要，通过将粗产物进行纯化处理例如活性炭处理、蒸馏、用有 机溶剂如甲苯、乙酸乙酯或甲醇洗涤和重结晶，能获得高纯反 应产物。
根据立体化学，式[7]的光学活性亚胺的碳-氮双键具有E或 Z构型。式[7]的光学活性亚胺的E和Z构型的比例依赖于反应基 质和反应条件而变化。
接着，以下将解释第二处理步骤：“不对称还原”。通过在 过渡金属催化剂存在下，将式[7]的光学活性亚胺与氢气反应来 进行第二处理步骤。
根据立体化学，式[1]的光学活性仲胺的新生成不对称碳具 有R或S构型。因此，作为式[1]的光学活性仲胺的两个不对称碳 的构型的组合，存在R-R构型、S-R构型、R-S构型或S-S构型(其 中连字符前面的字符表示1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代 苯基)烷基的不对称碳的绝对构型，在连字符后面的字符表示α- 芳基乙基手性辅基的不对称碳的绝对构型)。光学活性仲胺的不 对称诱导的程度(非对映异构体过量率(de))依赖于反应基质、过 渡金属催化剂和反应条件而变化。本发明中，光学活性仲胺的 主要非对映异构体是R-R或S-S构型的。由此使用这些非对映异 构体合适地生产R或S构型的最终目标化合物。(R构型的最终目 标化合物从R-R或R-S构型的反应物原料获得，而S构型的最终 目标化合物从S-R或S-S构型的反应物原料获得。)
过渡金属催化剂的实例是铂催化剂如铂黑、铂/活性炭、铂 /石墨、铂/氧化铝、铂/二氧化锆和氧化铂，镍催化剂如还原镍、 阮内镍、阮内镍海绵和掺铂阮内镍，铱催化剂如铱黑、铱/碳酸 钙和氧化铱及钯催化剂如钯黑、钯海绵、钯/活性炭、钯/氧化 铝、钯/碳酸钙、钯/碳酸锶、钯/硫酸钡、氢氧化钯、乙酸钯和 氯化钯。其中，优选铂催化剂和镍催化剂。更优选铂/活性炭、 铂/石墨、铂/氧化铝、氧化铂和阮内镍海绵。这些过渡金属催 化剂能单独或以其组合使用。在过渡金属催化剂具有在催化剂 载体上的过渡金属的情况下，对于在催化剂载体上的过渡金属 的量没有特别限定。只要在催化剂载体上的过渡金属的量是0.1 至50重量％即可。在催化剂载体上的过渡金属的量通常优选0.5 至30重量％，更优选1至20重量％的范围。过渡金属催化剂可为 含水的形式(hydrous form)。此外，过渡金属催化剂可在惰性液 体或水中保存，以达到更高的操作安全性或避免金属表面氧化。
对于使用的过渡金属催化剂的量没有特别限定。只要过渡 金属催化剂以每1摩尔式[7]的光学活性亚胺的催化量使用即 可。过渡金属催化剂通常优选以0.00001至0.5摩尔，更优选 0.0001至0.3摩尔的量使用，基于每1摩尔式[7]的光学活性亚胺。
对于使用的氢气的量没有特别限定。每1摩尔式[7]的光学 活性亚胺使用1摩尔以上的氢气即可。氢气通常优选在加压条件 下过量使用。
对于氢气的加压条件没有特别限定。只要在15MPa以下的 氢气压力下进行反应即可。氢气压力通常优选在从大气压力至 10MPa，更优选0.1至7MPa的范围。
反应溶剂的实例是芳香烃溶剂如苯、甲苯、乙苯、二甲苯 和1，3，5-三甲基苯，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙 烷，醚类溶剂如二乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和1，4-二噁 烷及醇类溶剂如甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇、正丙醇和异丙醇。 其中，优选甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、叔丁 基甲基醚、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇和异丙醇。 更优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇 和异丙醇。这些反应溶剂能单独或以其组合使用。或者，反应 能够在不使用反应溶剂下以纯态进行。
对于使用的反应溶剂的量没有特别限定。只要每1摩尔式[7] 的光学活性亚胺使用0.01L(升)以上的反应溶剂即可。反应溶剂 通常优选以0.03至20L，更优选0.05至10L的量使用，基于每1摩 尔式[7]的光学活性亚胺。
对于温度条件没有特别限定。只要在-60至+200℃的温度范 围内进行反应即可。反应温度通常优选在-40至+175℃，更优选 在-20至+150℃的范围内。
对于反应时间没有特别限定。优选在72小时内进行反应。 因为反应时间依赖于反应基质和反应条件而变化，所以更优选 通过分析手段如气相色谱、薄层色谱、液相色谱或核磁共振谱 监测反应的进行且在几乎所有的反应物原料消失时结束反应。
通过从反应液过滤掉过渡金属催化剂及接着浓缩滤液的非 常简单易行的后处理，能获得具有高非对映异构选择性的式[1] 的目标光学活性仲胺。过滤回收的过渡金属催化剂在本不对称 还原步骤或在随后的还原烷基化步骤中是可再利用的。在用一 锅反应方法进行不对称还原步骤和还原烷基化步骤的情况下， 在不对称还原步骤中使用的过渡金属催化剂能在还原烷基化步 骤直接再利用，无需在不对称还原步骤后过滤和回收过渡金属 催化剂。在此情况下，通过在不对称还原完成后将式[2]的甲醛 (包括其等价物)或低级醛加入至反应液及随后将光学活性仲胺 与甲醛(包括其等价物)或低级醛和氢气反应，不对称还原步骤 的后处理可省略而获得式[3]的光学活性叔胺。
以下将解释第三处理步骤：“还原烷基化”。通过在过渡金 属催化剂存在下，将式[1]的光学活性仲胺与式[2]的甲醛(包括 其等价物)或低级醛和氢气反应而进行第三处理步骤。
作为式[3]的光学活性叔胺中两个不对称碳的构型的组合， 存在R-R构型、S-R构型、R-S构型或S-S构型以保留作为起始原 料的式[1]的光学活性仲胺反应物原料的两个不对称碳的构型 的组合。(R-R、S-R、R-S或S-S构型的目标化合物从R-R、S-R、 R-S或S-S构型的反应物原料获得。)
式[2]的甲醛(包括其等价物)和低级醛的R2的实例是氢原 子、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、环丙基、1-丁基、2-丁基、 2-甲基-1-丙基、叔丁基、环丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、 新戊基、叔戊基和环戊基。
对于使用的甲醛(包括其等价物)或低级醛的量没有特别限 定。每1摩尔式[1]的光学活性仲胺使用1摩尔以上的甲醛(包括 其等价物)或低级醛即可。甲醛(包括其等价物)或低级醛通常优 选以1至20摩尔，更优选1至10摩尔的量使用，基于每1摩尔式[1] 的光学活性仲胺。
过渡金属催化剂的实例是铂催化剂如铂黑、铂/活性炭、铂 /石墨、铂/氧化铝、铂/二氧化锆和氧化铂，镍催化剂如还原镍、 阮内镍、阮内镍海绵和掺铂阮内镍，铱催化剂如铱黑、铱/碳酸 钙和氧化铱及钯催化剂如钯黑、钯海绵、钯/活性炭、钯/氧化 铝、钯/碳酸钙、钯/碳酸锶、钯/硫酸钡、氢氧化钯、乙酸钯和 氯化钯。其中，优选铂催化剂和镍催化剂。更优选铂/活性炭、 铂/石墨、铂/氧化铝、氧化铂和阮内镍海绵。这些过渡金属催 化剂能单独或以其组合使用。在过渡金属催化剂具有在催化剂 载体上的过渡金属的情况下，对于在催化剂载体上的过渡金属 的量没有特别限定。只要在催化剂载体上的过渡金属的量是0.1 至50重量％即可。在催化剂载体上的过渡金属的量通常优选是 在0.5至30重量％，更优选是1至20重量％的范围内。过渡金属催 化剂可为含水的形式。此外，过渡金属催化剂可在惰性液体或 水中保存，从而达到更高的操作安全性或避免金属表面氧化。
在用一锅反应方法进行不对称还原和还原烷基化的情况 下，在不对称还原中使用的过渡金属催化剂能在还原烷基化中 直接再利用，无需在不对称还原后过滤和回收过渡金属催化剂。 通过新加入与在不对称还原中使用的相同种类或不同种类的过 渡金属催化剂，可进行还原烷基化。(如实施例中所描述，反应 能够在不新加入过渡金属催化剂的情况下进行。)
对于使用的过渡金属催化剂的量没有特别限定。只要过渡 金属催化剂以每1摩尔式[1]的光学活性仲胺的催化量使用即 可。过渡金属催化剂通常优选以0.00001至0.5摩尔，更优选 0.0001至0.3摩尔的量使用，基于每1摩尔式[1]的光学活性仲胺。
对于使用的氢气的量没有特别限定。只要每1摩尔式[1]的 光学活性仲胺使用1摩尔以上的氢气即可。氢气通常优选在加压 条件下过量使用。
对于氢气的加压条件没有特别限定。只要在15MPa以下的 氢气压力下进行反应即可。氢气压力通常优选在从大气压力至 10MPa，更优选0.1至7MPa的范围内。
在本处理步骤中，通过加入无机或有机酸作为添加剂，可 平稳地进行反应。(当采用适合的反应条件时，不必要加入无机 或有机酸。)
添加剂的实例是无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸和氢 碘酸及有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、对甲苯磺酸和10-樟脑磺酸。 其中，优选盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、丙酸和对甲苯磺酸。 更优选盐酸、硫酸、乙酸和对甲苯磺酸。
对于使用的添加剂的量没有特别限定。只要每1摩尔式[1] 的光学活性仲胺使用0.1摩尔以上的添加剂即可。添加剂通常优 选以0.1至100摩尔，更优选0.1至50摩尔的量使用，基于每1摩 尔式[1]的光学活性仲胺。
反应溶剂的实例是芳香烃溶剂如苯、甲苯、乙苯、二甲苯 和1，3，5-三甲基苯，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙 烷，醚类溶剂如二乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和1，4-二噁 烷及醇类溶剂如甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇、正丙醇和异丙醇。 其中，优选甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、叔丁 基甲基醚、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇和异丙醇。 更优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇 和异丙醇。这些反应溶剂能单独或以其组合使用。或者，反应 能够在不使用反应溶剂下以纯态进行。
对于使用的反应溶剂的量没有特别限定。只要每1摩尔式[1] 的光学活性仲胺使用0.01L以上的反应溶剂即可。反应溶剂通常 优选以0.03至20L，更优选0.05至10L的量使用，基于每1摩尔式 [1]的光学活性仲胺。
对于温度条件没有特别限定。只要在-60至+200℃的温度范 围内进行反应即可。反应温度通常优选在-40至+175℃，更优选 在-20至+150℃的范围内。
对于反应时间没有特别限定。优选在72小时内进行反应。 因为反应时间依赖于反应基质和反应条件而变化，所以更优选 通过分析手段如气相色谱、薄层色谱、液相色谱或核磁共振谱 监测反应的进行且在几乎所有的反应物原料消失时结束反应。
通过非常简单易行的后处理，能以高化学纯度获得式[3] 的目标光学活性叔胺，该后处理是从反应液过滤掉过渡金属催 化剂，浓缩滤液，用有机溶剂如甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯稀 释浓缩滤液，用水洗涤稀释液及随后浓缩回收的有机相。在本 发明中，还原烷基化不产生作为过度烷基化反应结果的作为副 产物的季铵盐，因此不需要复杂的纯化方法。粗产物能直接进 行随后的氢解步骤。根据需要，通过将粗产物进行纯化处理例 如活性炭处理、蒸馏、用有机溶剂如甲苯、乙酸乙酯或甲醇洗 涤和重结晶，能获得高纯反应产物。此外，过滤回收的过渡金 属催化剂在本还原烷基化步骤或在先前的不对称还原步骤中是 可再利用的。
最后，以下将解释第四处理步骤：“氢解”。第四处理步骤 通过在钯催化剂存在下将式[3]的光学活性叔胺与氢气反应而 进行。
因为氢解也在氢气气氛下在过渡金属催化剂(钯催化剂)存 在下进行，所以还原烷基化和氢解，或不对称还原、还原烷基 化和氢解的组合可用于一锅反应方法。然而，在将氢解组合入 一锅反应方法的情况下，产生了相当大量的作为副产物的N-二 烷基衍生物，其难以与式[4]的最终目标光学活性1-(氟-、三氟 甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物分离，这 是因为在还原烷基化后在反应液内残留的甲醛(包括其等价物) 或低级醛的存在。因此，不对称还原和还原烷基化的组合最适 合于一锅反应方法。
根据立体化学，式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟 甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的不对称碳具有R或S 构型，以保留式[3]的光学活性叔胺反应物原料的不对称碳的构 型。(R构型的目标化合物从R-R或R-S构型的反应物原料获得， 而S构型的目标化合物从S-R或S-S构型的反应物原料获得。)
钯催化剂的优选实例是钯黑、钯海绵、钯/活性炭、钯/氧 化铝、钯/碳酸钙、钯/碳酸锶、钯/硫酸钡、氢氧化钯、乙酸钯 和氯化钯。其中，优选钯/活性炭、钯/氧化铝、钯/碳酸钙和氢 氧化钯。更优选钯/活性炭和氢氧化钯。这些钯催化剂能单独或 以其组合使用。在钯催化剂具有在催化剂载体上的钯的情况下， 对于在催化剂载体上的钯的量没有特别限定。只要在催化剂载 体上的钯的量是0.1至50重量％即可。在催化剂载体上的钯的量 通常优选0.5至30重量％，更优选1至20重量％的范围。钯催化剂 可为含水的形式。此外，钯催化剂可在惰性液体或水中保存以 达到更高的操作安全性或避免金属表面氧化。
对于使用的钯催化剂的量没有特别限定。只要钯催化剂以 每1摩尔式[3]的光学活性叔胺的催化量使用即可。钯催化剂通 常优选以0.00001至0.1摩尔，更优选0.0001至0.01摩尔的量使 用，基于每1摩尔式[3]的光学活性叔胺。
对于使用的氢气的量没有特别限定。只要每1摩尔式[3]的 光学活性叔胺使用1摩尔以上的氢气即可。氢气通常优选在加压 条件下过量使用。
对于氢气的加压条件没有特别限定。只要在2MPa以下的氢 气压力下进行反应即可。氢气压力通常优选在从大气压力至 1.5MPa，更优选0.05至1MPa的范围。
在本处理步骤中，通过加入无机或有机酸作为添加剂，可 平稳地进行反应。(当采用适合的反应条件时，不必要加入无机 或有机酸。)
添加剂的实例是无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸和氢 碘酸及有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、对甲苯磺酸和10-樟脑磺酸。 其中，优选盐酸、硫酸、氢溴酸、乙酸、丙酸和对甲苯磺酸。 更优选盐酸、硫酸、乙酸和对甲苯磺酸。
对于使用的添加剂的量没有特别限定。只要每1摩尔式[3] 的光学活性叔胺使用0.1摩尔以上的添加剂即可。添加剂通常优 选以0.1至100摩尔，更优选0.1至50摩尔的量使用，基于每1摩 尔式[3]的光学活性叔胺。
反应溶剂的实例是芳香烃溶剂如苯、甲苯、乙苯、二甲苯 和1，3，5-三甲基苯，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙 烷，醚类溶剂如二乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基醚和1，4-二噁 烷及醇类溶剂如甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇、正丙醇和异丙醇。 其中，优选甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、叔丁 基甲基醚、1，4-二噁烷、甲醇、乙醇、2，2，2-三氟乙醇和异丙醇。 特别优选的是二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇、2，2，2-三 氟乙醇和异丙醇。这些反应溶剂能单独或以其组合使用。或者， 反应能够在不使用反应溶剂下以纯态进行。
对于使用的反应溶剂的量没有特别限定。只要每1摩尔式[3] 的光学活性叔胺使用0.01L以上的反应溶剂即可。反应溶剂通常 优选以0.03至20L，更优选0.05至10L的量使用，基于每1摩尔式 [3]的光学活性叔胺。
对于温度条件没有特别限定。只要在20至200℃的温度范围 内进行反应即可。反应温度通常优选在30至175℃，更优选在40 至150℃的范围。
对于反应时间没有特别限定。优选在48小时内进行反应。 因为反应时间依赖于反应基质和反应条件而变化，所以更优选 通过分析手段如气相色谱、薄层色谱、液相色谱或核磁共振谱 监测反应的进行且在几乎所有的反应物原料消失时结束反应。
通过对于反应液进行普通的后处理，能获得式[4]的目标光 学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单 烷基衍生物。在加入无机或有机酸作为添加剂的情况下，通过 从反应液过滤掉过渡金属催化剂，浓缩滤液，用无机碱如氢氧 化钠、氢氧化钾或碳酸钾的水溶液中和浓缩滤液，用有机溶剂 如甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯萃取中和液及随后浓缩回收的有 机相，能以游离碱形式有效地回收式[4]的目标光学活性1-(氟-、 三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物。
通过将N-单烷基衍生物转化为无机或有机酸盐且将该无 机或有机酸盐重结晶，能将式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基- 或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物纯化至高纯度 产物。式[1]的光学活性仲胺或式[3]的光学活性叔胺也可用同样 方式，即通过将胺转化为无机或有机酸盐且将该盐重结晶而纯 化。(前一实例在国际公开WO 2004/022521中讨论。)然而，为 了使作为本发明一个特征的在一锅反应方法中进行不对称还原 和还原烷基化步骤的高产率优点最大化，不总是优选将式[1] 的光学活性仲胺的盐进行重结晶纯化。在将式[3]的光学活性叔 胺的盐进行重结晶纯化的情况下，还未发现用于有效地改进化 学纯度和非对映异构体过量率的盐的适合形式。因此，为了生 产式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基) 烷基胺N-单烷基衍生物，最有效地是，在氢解步骤形成最终目 标化合物后，将最终目标化合物转化为无机或有机酸盐且将该 盐进行重结晶纯化。
对于待转化为盐形式的式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基- 或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的对映体过量 率没有特别限定。只要式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三 氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物具有50％ee以上的 对映体过量率即可。
可用于将N-单烷基衍生物转化为盐形式的无机酸的实例 是碳酸、盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硼酸和 高氯酸。其中，优选盐酸、硫酸和氢溴酸。特别优选盐酸和氢 溴酸。
适用于将N-单烷基衍生物转化为盐形式的有机酸的实例 是脂肪族羧酸如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、 己酸、庚酸、环己烷羧酸、辛酸、苯基乙酸和3-苯基丙酸，卤 代烷基羧酸如氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、氟乙酸、二氟乙 酸、三氟乙酸、溴乙酸、碘乙酸、2-氯丙酸和3-氯丙酸，不饱 和羧酸如丙烯酸、巴豆酸、柠康酸、马来酸、富马酸和顺式或 反式肉桂酸，芳香族羧酸如苯甲酸、邻-间-或对-苯乙酸、邻- 间-或对-氟苯甲酸、邻-间-或对-氯苯甲酸、邻-间-或对-溴苯甲 酸、邻-间-或对-碘苯甲酸、邻-间-或对-羟基苯甲酸、邻-间-或 对-甲氧基苯甲酸、邻-间-或对-氨基苯甲酸、邻-间-或对-硝基苯 甲酸、邻-间-或对-氰基苯甲酸、苯的邻-间-或对-二羧酸(邻苯二 甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸)、α-β-或γ-吡啶甲酸、2，6-吡 啶二羧酸和1-或2-萘甲酸，磺酸如甲烷磺酸、氯代甲烷磺酸、 三氟甲烷磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和对羟基苯磺酸，光学 活性的羧酸如乳酸、苹果酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、2-苯 基丙酸、扁桃酸、樟脑酸和顺式2-苯甲酰氨基环己烷羧酸，光 学活性的磺酸如苯乙烷磺酸和10-樟脑磺酸，光学活性的磷酸如 2，2′-(1，1′-联萘)磷酸，光学活性的氨基酸如4-氨基丁酸、苯甘氨 酸和天冬氨酸，光学活性N-酰基氨基酸如焦谷氨酸、N-乙酰 -3，5-二溴-酪氨酸、N-酰基苯丙氨酸、N-酰基天冬氨酸、N-酰基 谷氨酸和N-酰基脯氨酸(其中N-酰基部分是乙酰基、苄氧羰基、 苯甲酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基等)和其它有机酸如甲酸、 草酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、氰基乙酸、柠檬酸、 乙醇酸、乙醛酸、丙酮酸、乙酰丙酸、草酰乙酸、巯基乙酸、 苯氧乙酸和苦味酸。(光学活性羧酸、光学活性磺酸、光学活性 磷酸、光学活性氨基酸和光学活性N-酰基氨基酸的每一种包含 光学异构体，它们两种都适用于将N-单烷基衍生物转化为盐形 式。)其中，优选富马酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、 苹果酸、酒石酸和扁桃酸。更优选对甲基苯磺酸。式[11]的光 学活性1-(三氟甲基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的盐的重 结晶纯化使得化学纯度和对映体过量率二者都有效提高。
对于用于将N-单烷基衍生物转化为盐形式的无机或有机 酸的量没有特别限定。只要每1摩尔式[4]的光学活性1-(氟-、三 氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物使用1 摩尔以上的无机或有机酸即可。无机或有机酸通常优选以1至5 摩尔，更优选1至3摩尔的量使用，基于每1摩尔式[4]的光学活 性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基 衍生物。
依赖于N-单烷基衍生物和无机或有机酸的组合，可适合地 选择将式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯 基)烷基胺N-单烷基衍生物转化为盐形式的技术。通常，通过将 N-单烷基衍生物和无机或有机酸直接混合入重结晶溶剂内，或 通过预先制备N-单烷基衍生物和无机或有机酸的各溶液且将 溶液混合在一起，能够将式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基-或 三氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物转化为盐形式。 在氢解步骤中使用无机或有机酸作为添加剂的情况下，工业上 理想的是适当选择该添加剂酸以使得该添加剂酸也能用作将 N-单烷基衍生物转化为盐形式的无机或有机酸。更具体地，在 氢解后从反应溶液过滤掉钯催化剂时，能将反应溶液直接进行 盐重结晶纯化。
对于用于盐的重结晶纯化的重结晶溶剂没有特别限定，只 要该重结晶溶剂不与式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟 甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物、无机或有机酸和其 衍生的盐反应即可。依赖于纯化前盐的对映体过量率或纯化后 目标对映体过量率和盐回收率，能适合地选择重结晶溶剂。
可用于盐的重结晶纯化的重结晶溶剂的实例是脂族烃溶剂 如正戊烷、正己烷、环己烷和正庚烷，芳香烃溶剂如苯、甲苯、 乙苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯，卤代烃溶剂如二氯甲烷、氯仿 和1，2-二氯乙烷，醚类溶剂如二乙醚、四氢呋喃、叔丁基甲基 醚和1，4-二噁烷，酮类溶剂如丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮， 酯类溶剂如乙酸乙酯和乙酸正丁酯，腈类溶剂如乙腈和丙腈， 醇类溶剂如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇以及水。其 中，优选正己烷、正庚烷、甲苯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、 丙酮、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。更优 选正庚烷、甲苯、甲醇、乙醇和异丙醇。这些重结晶溶剂能单 独或以其组合使用。
对于用于盐的重结晶纯化的重结晶溶剂的量没有特别限 定，只要在加热下待纯化的盐的全部或部分能溶解在重结晶溶 剂中即可。依赖于纯化前盐的对映体过量率或纯化后目标对映 体过量率和盐回收率，能适合地调节重结晶溶剂的量。更具体 地，只要每1摩尔光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取 代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的盐使用0.01L以上的重结晶溶 剂即可。重结晶溶剂通常优选以0.03至20L，更优选0.05至10L 的量使用，基于每1摩尔的光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲 氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的盐。
在盐重结晶纯化中，通过加入晶种可将结晶盐平稳且有效 地析出。(当采用适合的析出条件时，不必要加入晶种。)
对于使用的晶种的量没有特别限定。只要每1摩尔的纯化前 的盐使用0.00001摩尔以上的晶种即可。晶种通常优选以0.0001 至0.1摩尔，更优选0.0002至0.05摩尔的量使用，基于每1摩尔的 纯化前的盐。
对于盐重结晶纯化的温度条件没有特别限定。依赖于使用 的重结晶溶剂的沸点和凝固点，能适当选择重结晶纯化温度。 通常优选在从室温至重结晶溶剂的沸点的温度附近将盐溶解于 重结晶溶剂中，随后在从-40至+80℃的温度析出晶体。
因为重结晶纯化能提高析出的结晶盐的对映体过量率，所 以通过经由过滤等回收结晶化析出盐，可获得具有高对映体过 量率的式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三氟甲氧基-取代苯 基)烷基胺N-单烷基衍生物的盐。重结晶纯化可反复进行以提供 具有更高对映体过量率的盐。通过用无机碱如氢氧化钠、氢氧 化钾或碳酸钾的水溶液中和盐，用有机溶剂如甲苯、二氯甲烷 或乙酸乙酯萃取中和液以及随后浓缩回收的有机相，能以游离 碱形式回收获得的盐。按照需要通过纯化过程例如活性炭处理、 蒸馏或重结晶，可将回收的游离碱纯化至更高纯度。获得的盐 本身又能用作用于药品和农用化学品的重要中间体。
根据本发明生产的式[4]的光学活性1-(氟-、三氟甲基-或三 氟甲氧基-取代苯基)烷基胺N-单烷基衍生物的具体实例是 (R)-1-(2-氟苯基)N-单甲基乙胺、(S)-1-(2-氟苯基)N-单甲基乙 胺、(R)-1-(3-氟苯基)N-单甲基乙胺、(S)-1-(3-氟苯基)N-单甲基 乙胺、(R)-1-(4-氟苯基)N-单甲基乙胺、(S)-1-(4-氟苯基)N-单甲 基乙胺、(R)-1-(3，5-二氟苯基)N-单甲基乙胺、(S)-1-(3，5-二氟苯 基)N-单甲基乙胺、(R)-1-(2-氟苯基)N-单甲基丙胺、(S)-1-(2- 氟苯基)N-单甲基丙胺、(R)-1-(3-氟苯基)N-单甲基丙胺、 (S)-1-(3-氟苯基)N-单甲基丙胺、(R)-1-(4-氟苯基)N-单甲基丙 胺、(S)-1-(4-氟苯基)N-单甲基丙胺、(R)-1-(3，5-二氟苯基)N-单 甲基丙胺、(S)-1-(3，5-二氟苯基)N-单甲基丙胺、(R)-1-(2-氟苯 基)N-单乙基乙胺、(S)-1-(2-氟苯基)N-单乙基乙胺、(R)-1-(3-氟 苯基)N-单乙基乙胺、(S)-1-(3-氟苯基)N-单乙基乙胺、(R)-1-(4- 氟苯基)N-单乙基乙胺、(S)-1-(4-氟苯基)N-单乙基乙胺、 (R)-1-(3，5-二氟苯基)N-单乙基乙胺、(S)-1-(3，5-二氟苯基)N-单 乙基乙胺、(R)-1-(2-氟苯基)N-单乙基丙胺、(S)-1-(2-氟苯基)N- 单乙基丙胺、(R)-1-(3-氟苯基)N-单乙基丙胺、(S)-1-(3-氟苯 基)N-单乙基丙胺、(R)-1-(4-氟苯基)N-单乙基丙胺、(S)-1-(4- 氟苯基)N-单乙基丙胺、(R)-1-(3，5-二氟苯基)N-单乙基丙胺、 (S)-1-(3，5-二氟苯基)N-单乙基丙胺、(R)-1-(2-三氟甲基苯基)N- 单甲基乙胺、(S)-1-(2-三氟甲基苯基)N-单甲基乙胺、(R)-1-(3- 三氟甲基苯基)N-单甲基乙胺、(S)-1-(3-三氟甲基苯基)N-单甲基 乙胺、(R)-1-(4-三氟甲基苯基)N-单甲基乙胺、(S)-1-(4-三氟甲 基苯基)N-单甲基乙胺、(R)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单甲基 乙胺、(S)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单甲基乙胺、(R)-1-(2-三 氟甲基苯基)N-单甲基丙胺、(S)-1-(2-三氟甲基苯基)N-单甲基丙 胺、(R)-1-(3-三氟甲基苯基)N-单甲基丙胺、(S)-1-(3-三氟甲基 苯基)N-单甲基丙胺、(R)-1-(4-三氟甲基苯基)N-单甲基丙胺、 (S)-1-(4-三氟甲基苯基)N-单甲基丙胺、(R)-1-(3，5-双-三氟甲基 苯基)N-单甲基丙胺、(S)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单甲基丙 胺、(R)-1-(2-三氟甲基苯基)N-单乙基乙胺、(S)-1-(2-三氟甲基 苯基)N-单乙基乙胺、(R)-1-(3-三氟甲基苯基)N-单乙基乙胺、 (S)-1-(3-三氟甲基苯基)N-单乙基乙胺、(R)-1-(4-三氟甲基苯 基)N-单乙基乙胺、(S)-1-(4-三氟甲基苯基)N-单乙基乙胺、 (R)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单乙基乙胺、(S)-1-(3，5-双-三氟 甲基苯基)N-单乙基乙胺、(R)-1-(2-三氟甲基苯基)N-单乙基丙 胺、(S)-1-(2-三氟甲基苯基)N-单乙基丙胺、(R)-1-(3-三氟甲基 苯基)N-单乙基丙胺、(S)-1-(3-三氟甲基苯基)N-单乙基丙胺、 (R)-1-(4-三氟甲基苯基)N-单乙基丙胺、(S)-1-(4-三氟甲基苯 基)N-单乙基丙胺、(R)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单乙基丙胺、 (S)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单乙基丙胺、(R)-1-(2-三氟甲氧 基苯基)N-单甲基乙胺、(S)-1-(2-三氟甲氧基苯基)N-单甲基乙 胺、(R)-1-(3-三氟甲氧基苯基)N-单甲基乙胺、(S)-1-(3-三氟甲 氧基苯基)N-单甲基乙胺、(R)-1-(4-三氟甲氧基苯基)N-单甲基 乙胺、(S)-1-(4-三氟甲氧基苯基)N-单甲基乙胺、(R)-1-(3，5-双- 三氟甲氧基苯基)N-单甲基乙胺、(S)-1-(3，5-双-三氟甲氧基苯 基)N-单甲基乙胺、(R)-1-(2-三氟甲氧基苯基)N-单甲基丙胺、 (S)-1-(2-三氟甲氧基苯基)N-单甲基丙胺、(R)-1-(3-三氟甲氧基 苯基)N-单甲基丙胺、(S)-1-(3-三氟甲氧基苯基)N-单甲基丙胺、 (R)-1-(4-三氟甲氧基苯基)N-单甲基丙胺、(S)-1-(4-三氟甲氧基 苯基)N-单甲基丙胺、(R)-1-(3，5-双-三氟甲氧基苯基)N-单甲基 丙胺、(S)-1-(3，5-双-三氟甲氧基苯基)N-单甲基丙胺、(R)-1-(2- 三氟甲氧基苯基)N-单乙基乙胺、(S)-1-(2-三氟甲氧基苯基)N- 单乙基乙胺、(R)-1-(3-三氟甲氧基苯基)N-单乙基乙胺、(S)-1-(3- 三氟甲氧基苯基)N-单乙基乙胺、(R)-1-(4-三氟甲氧基苯基)N- 单乙基乙胺、(S)-1-(4-三氟甲氧基苯基)N-单乙基乙胺、 (R)-1-(3，5-双-三氟甲氧基苯基)N-单乙基乙胺、(S)-1-(3，5-双-三 氟甲氧基苯基)N-单乙基乙胺、(R)-1-(2-三氟甲氧基苯基)N-单 乙基丙胺、(S)-1-(2-三氟甲氧基苯基)N-单乙基丙胺、(R)-1-(3- 三氟甲氧基苯基)N-单乙基丙胺、(S)-1-(3-三氟甲氧基苯基)N- 单乙基丙胺、(R)-1-(4-三氟甲氧基苯基)N-单乙基丙胺、(S)-1-(4- 三氟甲氧基苯基)N-单乙基丙胺、(R)-1-(3，5-双-三氟甲氧基苯 基)N-单乙基丙胺和(S)-1-(3，5-双-三氟甲氧基苯基)N-单乙基丙 胺。本发明不限于上述化合物。
实施例
参照以下实施例，下面将更详细地描述本发明。然而，需 要注意以下实施例仅是说明性的且其不意图限定本发明。
[实施例1]光学活性(R)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单甲 基乙胺的生产
(脱水缩合)
将76.85g(300.03mmol，1当量)的3，5-双-三氟甲基苯基甲基 酮、39.99g(330.00mmol，1.10当量)的(R)-1-苯基乙胺和 1.23g(9.02mmol，0.03当量)的氯化锌加入至300ml甲苯中。在回 流条件下将所得混合物搅拌17小时，同时借助迪安-斯达克榻分 水器去除副产物水。通过气相色谱测定的反应转化率是99.7％。 反应液用150ml的1N氢氧化钠水溶液、180ml的0.5N乙酸水溶液 及随后用100ml的氯化钠饱和溶液依次洗涤。将回收的有机相 用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩和真空干燥，由此获得121.29g 的以下式的光学活性亚胺的粗产物(含甲苯的晶形)。
产品收率是定量的。粗产物的气相色谱纯度是98.8％。将32ml 的甲醇加入至所有121.29g的粗产物中。将所得混合物在室温 搅拌3小时以及在冰冷却下搅拌3小时的情况下洗涤，过滤， 真空干燥，由此获得98.75g上述光学活性亚胺的高纯产物(晶 形)。总产品收率是91.6％。高纯产物的气相色谱纯度是100％。 高纯产物的1H-NMR数据如下所示。
1H-NMR(标准物质：TMS，溶剂：CDCl3)，δppm：1.55(d，6.4Hz， 3H)、2.33(s，3H)、4.87(q，6.4Hz，1H)、7.24(Ar-H，1H)、7.35 (Ar-H，2H)、7.45(Ar-H，2H)、8.31(Ar-H，1H)、8.38(Ar-H，2H)
(不对称还原和还原烷基化的一锅反应方法)
将14.37g(39.99mmol，1当量)通过以上脱水缩合步骤获得 的光学活性亚胺的高纯产物与78mg(0.002mmol，0.0005当量) 的5％铂/氧化铝一起加入至14ml的甲醇中。在25℃下在2MPa的 氢气压力下将所得混合物搅拌16小时，由此获得下式的光学活 性仲胺的反应液。
通过气相色谱测定反应转化率和非对映异构体过量率分别是 99.9％和90.1％de。
在氮气气氛下，将6.00g(199.80mmol，5.00当量)的低聚甲 醛加入至反应液中。在100℃下在2MPa的氢气压力下将所得混 合物搅拌47小时。通过气相色谱测定反应转化率是100％。反应 液过滤。滤出的过渡金属催化剂用15ml甲醇洗涤。滤液浓缩且 真空干燥。将残余物用50ml乙酸乙酯稀释且用30ml水洗涤。将 回收的有机相浓缩和真空干燥，由此获得14.85g下式的光学活 性叔胺的粗产物(油状物)。
一锅反应的总收率是98.9％。粗产物的气相色谱法纯度和非对 映异构体过量率分别是100％和90.9％de。粗产物的1H-NMR 数据如下所示。
1H-NMR(标准物质：TMS，溶剂：CDCl3)，δ ppm：1.37(d，6.8Hz， 3H)、1.38(d，6.8Hz，3H)、2.00(s，3H)、3.76(q，6.8Hz，1H)、4.00 (q，6.8Hz，1H)、7.20-7.40(Ar-H，5H)、7.76(Ar-H，1H)、7.82 (Ar-H，2H)
(氢解)
将通过一锅不对称还原-还原烷基化反应获得的所有 14.85g(39.56mmol，1当量)的光学活性叔胺粗产物、 12.00g(199.83mmol，5.05当量)乙酸和85mg(0.02mmol，0.0005 当量)的5％钯/活性炭(水含量：50重量％)加入至14ml甲醇中。 在60℃下在0.5MPa的氢气压力下将所得混合物搅拌16小时。 通过气相色谱测定的反应转化率是100％。反应液使用助滤剂 (商品名：Celite)过滤，浓缩和真空干燥。将所得残余物用1000ml 的3N氢氧化钠水溶液中和(pH>12)，用300ml乙酸乙酯和300ml 甲苯萃取，且用100ml氯化钠饱和溶液洗涤。将回收的有机相 用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩和真空干燥，由此获得7.55g 下式的光学活性(R)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单甲基乙胺的 粗产物(油状物)。
产品收率是70.4％。粗产物的气相色谱法纯度和对映体过量率 分别是97.7％和90.9％ee。粗产物的1H-NMR数据如下所示。 1H-NMR(标准物质：TMS，溶剂：CDCl3)，δ ppm：1.38(d，6.4Hz， 3H)、1.45(br，1H)、2.30(s，3H)、3.81(q，6.4Hz，1H)、7.75(Ar-H， 1H)、7.80(Ar-H，2H)
[实施例2]光学活性(R)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单甲 基乙胺的纯化
(盐重结晶纯化)
在回流条件下，将7.36g(27.13mmol，1当量)以与实施例 1中相同方式生产的光学活性(R)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N- 单甲基乙胺的粗产物(气相色谱纯度：99.3％，对映体过量率： 89.7％ee)和5.16g(27.13mmol，1.00当量)一水合对甲苯磺酸加 入和溶解于29.4ml异丙醇中，随后将7.4ml甲醇加入其中。将 所得混合物放置且冷却至室温。将混合物随后搅拌3小时以析 出晶体。将析出的晶体滤出并真空干燥，由此获得8.76g下式 的光学活性(R)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单甲基乙胺的重结 晶纯化产物。
回收率是72.8％。重结晶纯化产物的气相色谱法纯度和对映体 过量率分别是100％和97.7％ee。基于光学活性异构体(R-异构体) 的回收率是76.4％。
将盐的重结晶纯化产物用1N氢氧化钠水溶液中和，用甲苯 萃取，浓缩和真空干燥，由此定量地获得下式的光学活性 (R)-1-(3，5-双-三氟甲基苯基)N-单甲基乙胺的高纯产物(游离 碱，油状物)。
高纯产物的气相色谱纯度和对映体过量率没有降低。