一种手性胺化合物、合成方法及其用途 【技术领域】
本发明涉及一种手性胺化合物，系由氨基醛与硝基烷烃在手性胍催化下进行不对称亨瑞(Henry)反应制得，该化合物可用于合成具有广泛用途的HIV蛋白酶抑制剂。
背景技术
醛与硝基烷烃的亲核加成反应(称Henry反应，亦称Nitroaldol反应)是最老的用于构建C-C键的重要方法之一。但用胍做催化剂的Henry反应却在90年代初期才有首篇报道。它以四甲基胍(TMG)为催化剂进行催化左旋葡萄糖和硝基甲烷的反应(A.C.Forsyth，R.M.Paton，I.Watt.，Tetrahedron Letter，1989，30，993.)。1994年，R.Chinchilla等首次报道了以手性胍为催化的烷基醛与硝基甲烷的Henry反应，获得最高e.e值为54％的结果(R.Chinchlla，C.Najera，Tetrahedron Asymmetry，1994，5，1393.)(反应式1)。证明手性胍对Henry反应具有手性诱导作用。在此之后，再未见有关这方面的报道。反应式1
1999年，E.J.Corey研究组报道了分别以N，N-二苄基苯丙氨醛和N-Boc-苯丙氨醛为受体，在无机碱为催化剂，手性季氨盐为手性诱导试剂的条件下，与硝基甲烷通过不对称Henry反应合成HIV蛋白酶抑制剂中间体4(Scheme2)，其非对映选择性(d.e.)值达到88.9％(E.J.Cory，F.Y.Zhang，Angew.Chem.，Int1.End.，1999，38，1931.)。
这一方法虽然获得了较好的结果，但它仅仅局限于苯丙氨醛3和硝基甲烷的反应，底物的范围窄。而且，所使用的手性诱导剂也仅局限于辛可宁的季胺盐类。
3a-b 4a-b
aR1＝R2＝Bn
bR1＝H，R2＝Boc
反应式2
【发明内容】
本发明目的是提供一种手性胺化合物。
本发明的另一目的是提供一种上述手性胺化合物的合成方法。
本发明的目的还提供一种上述手性胺化合物的用途。可以以本发明的上述手性胺化合物为原料，用于合成一类具有广泛用途的HIV蛋白酶抑制剂。
本发明的手性胺化合物结构式如下：，它们的结构式可进一步描述如下： 2R 或 2S，其中R3，R4为H、苄基(Bn)、苄氧碳基(Cbz)和特丁氧羰基(Boc)；R5为：C1～C5地烷基，如H-，CH3-，(CH3)2CH-，CH3CH2(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2-等；含羧基的C1～C4的烷基，即HOOC(CH2)n-；含酰基的C1～C4的烷基，即H2NCO(CH2)n-；含氨基的C1～C4的烷基，如或H2N(CH2)n-；含羟基的C1～C4的烷基，如HO(CH2)n-，CH3CH(HO)(CH2)n-；含硫的烷基R12SCH2)n，如HS(CH2)n-，CH3S(CH2)n-等；含芳环的取代基，如苄基(Bn)，苯基(Ph)，4-羟基苯基，α-吲哚基甲基4-咪唑甲基其中n＝1-4。R6为C1～C5的烷基、苄基或α-甲基苄基。本发明的上述手性胺化合物中，当R5＝苄基时，R3和R4不能同时等于苄基(Bn)；或者当R5＝苄基时，R3＝H时，R4≠特丁氧羰基(Boc)，R12＝H或CH3。
本发明提供的一种上述手性胺化合物的合成方法，系利用手性胍作为催化剂，以各种氨基酸或氨基醇转化得到的氨基醛为受体，通过与硝基烷烃R6NO2的不对称Henry反应，合成一类上述的具有广泛用途的HIV蛋白酶抑制剂中间体的手性胺化合物。其通式如反应式3所示。
反应式3其中：分子式为R4R3NCH(R5)CHO的氨基醛既可以是非手性的，也可以是手性的(L)-和(D)-型氨基醛；
上述的反应式、分子式或结构式中：
R3，R4为H、苄基(Bn)、苄氧碳基(Cbz)和特丁氧羰基(Boc)；
R5＝C1～C5的烷基，如H-，CH3-，(CH3)2CH-，CH3CH2(CH3)CH-，(CH3)2CHCH2-等；含羧基的C1～C4的烷基，即HOOC(CH2)n-；含酰基的C1～C4的烷基，即H2NCO-(CH2)n-；含氨基的C1～C4的烷基，如H2N(CH2)n-，H2NC(NH)NH(CH2)n-，含羟基的C1～C4的烷基，如HO(CH2)n-，CH3CH(HO)(CH2)n-；含硫的C1～C4的烷基，如HS(CH2)n-，CH3S(CH2)n-等；含芳环的取代基，如苄基(Bn)，苯基(Ph)，4-羟基苯基，α-吲哚基甲基4-咪唑甲基其中n＝1-4。
上述R5中含有的羧基、羟基、巯基和氨基在反应之前可用苄基、甲氧基甲基、乙酰基、特丁氧羰基或苄氧羰基进行保护；
R6为C1～C5的烷基、苄基或α-甲基苄基。本发明中所采用的手性胍可以包括以下五种类型：
其中，R7、R8、R9、R10或R11为C1～C12的烷基、C1～C6烯基、C1～C6炔基、芳环上含H、F-，Cl-，Br-，CH3-，MeO-，NO2-或CF3-取代基的取代苄基或取代芳基、芳环上含H、F-，Cl-，Br-，CH3-，MeO-，NO2-或CF3-取代基的α-或β-联萘基或生物碱取代基。对a和e所示的手性胍，R7不能同时等于R8。所述的生物碱取代基是辛可宁、辛可尼丁、喹宁、喹尼丁及它们相应的二氢辛可宁、辛可尼丁、喹宁、喹尼丁的取代基。它们可以参照文献方法分别合成(D.Ma，K.J.Cheng，Tetrahedron：Asymmetry，1999，713；K.Feichtinger，H.L.Sings，et al，J.Org.Chem.，1998，63，8432；E.J.Corey，M.J.Grogan，Org.Lett.，1999，1(1)，157.)。
反应所用的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯、环己烷和正己烷等非极性的脂肪烃和芳香烃溶剂，也适用于四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二氯甲烷和氯仿等极性溶剂。催化剂的用量范围为反应受体摩尔的0.1％～120％。反应温度范围为-78～100℃。反应受体和授体的摩尔比范围为1∶1.05-20。
本发明的手性胺化合物的合成方法中，合成方法简单、操作方便，不对称选择性高，催化剂可以回收循环使用，而且，本发明采用的手性胍范围广泛，反应受体涉及多种非手性和手性的氨基醛外，反应授体涵盖脂肪类和芳香类硝基烷烃。如以上述五类手性胍均可作为本发明中的催化剂，对反应式3所示反应的不对称选择性的结果表明，其非对映选择性(d.e.)或对映选择性(e.e.)大于55％，最好的在99％以上。反应总收率大于30％，决大多数均在85％以上。本发明的这类手性胺化合物是合成具有广泛用途的HIV蛋白酶抑制剂中间体的重要中间体。
【具体实施方式】
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例1
反应式4
将50mg N，N-二苄基-(S)-苯丙氨醛5(0.15mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入6mg 1，3-N，N-二-(R)-α-萘乙胺胍8，冷至-20℃后滴加入0.2mL硝基甲烷，反应12h，后处理的55mg产物，总收率92％。d.e.＞99％.1HNMR(300MHz，CDCL3)δ化合物6∶7.32(m，15H)，4.85(dd，1H，J1＝12.0Hz，J2＝3.0Hz)，4.53(m，1H)，4.06(dd，1H，J1＝13.5Hz，J2＝9.9Hz)，3.84(d，2H，J＝13.5Hz)，3.57(d，2H，J＝13.5Hz)，3.20(dd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝3.3Hz)，3.08(m，2H)，2.53(s，1H).ESIMS：(M＋H)+391.3。化合物7：7.32(m，15H)，4.19-4.33(m，2H)，4.13(d，2H，J＝13.2Hz)，3.95(s，1H)，3.83(d，1H，J＝21.3Hz)，3.49(d，2H，J＝13.2Hz)，3.24(d，1H，J＝11.4Hz)，2.86(m，2H)；ESIMS：(M＋H)+391.3。
实施例2
将50mg N，N-二苄基-(S)-苯丙氨醛5(0.15mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入6mg胍9，冷至-20℃后滴加入0.2mL硝基甲烷，反应12h，后处理得55mg产物，总收率89％。d.e.＝93.3％。结构数据与实施例1中相同。
实施例3
将50mg N，N-二苄基-(S)-苯丙氨醛5(0.15mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入6mg胍10，冷至-20C后滴加入0.2mL硝基甲烷，反应12h，后处理得55mg产物，收率97％。d.e.＝93.3％。结构数据与实施例1中相同。 实施例4
将50mg N，N-二苄基-(S)-苯丙氨醛5(0.15mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入6mg胍11，冷至-20℃后滴加入0.2mL硝基甲烷，反应18h，后处理得55mg产物，总收率91％。d.e.＝57.4％。结构数据与实施例1中相同。
实施例5
反应式5
将50mg N-Boc-(S)-苯丙氨醛12(0.20mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入8mg胍15，冷至-200℃后滴加入0.2mL硝基甲烷，反应22h，后处理得56mg产物，收率90％。d.e.＝71.9％。化合物13：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.30(m，5H)，5.45(br，s，1H)，4.89(d，1H，J＝9.0Hz)，4.73(m，1H)，4.31(m，2H)，3.39(d，1H，J＝5.0Hz)，2.97(m，1H)，1.42(d，9H，J＝12.0Hz)；ESIMS：311.4(M＋H)+，333.5(M＋Na)+。
实施例6
将50mg N-Boc-(S)-苯丙氨醛12(0.20mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入8mg胍15，冷至-20℃后滴加入0.2mL硝基甲烷，反应22h，后处理得56mg产物，总收率94％。d.e.＝64.3％。结构数据与实施例5中相同。
实施例7
反应式6
将50mg N，N-二苄基-(S)-缬氨醛16(0.18mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入7mg胍8，冷至-20℃后滴加入0.25mL硝基甲烷，反应24h，后处理得52mg产物，总收率85％。d.e.＞99％。化合物17：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.31(m，10H)，4.73(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝2.0Hz)，4.56(m，1H)，4.22(dd，1H，J1＝13.0Hz，J2＝10.1Hz)，3.76(d，2H，J＝13.4Hz)，3.65(d，2H，J＝13.4Hz)，2.59(t，1H，J＝6.1Hz)，2.26(m，1H)，1.19(d，3H，6.8Hz)，1.12(d，3H，J＝6.8Hz)；ESIMS：343.3(M＋H)+
实施例8
将150mg N，N-二苄基-(S)-缬氨醛16(0.54mmol)溶于3mL甲苯中，再加入6mg胍8，在室温25℃下滴加入0.45mL硝基甲烷，反应28h，后处理得60mg产物，总收率34％。d.e.＞99％。产物结构数据与实施例7相同。
实施例9
反应式7
将50mg N，N-二苄基-(S)-苯丙氨醛5(0.15mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入6mg胍8，冷至-20℃后滴加入0.3mL硝基乙烷，反应24h，后处理得55mg产物，总收率96％。d.e.＞99％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.32(m，15H)，5.12(m，1H)，4.43(m，1H)，3.75(m，2H)，3.42(d，2H，J＝13.2Hz)，3.16(d，2H，J＝13.2Hz)，2.95(m，1H)，1.18(d，1H，J＝7.0Hz)，0.80(d，2H，6.8Hz)；ESIMS：405.3(M＋H)+
实施例10
反应式8
将50mg N，N-二苄基-(S)-苯丙氨醛5(0.15mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入6mg胍8，冷至-20℃后滴加入0.45mL硝基苯甲烷，反应20h，后处理得64mg产物，总收率91％。d.e.＞99％。化合物21：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.48(d，2H，J＝7.2Hz)，7.327.40(m，18H)，5.16(m，1H)，4.43(m，1H)，3.90(m，2H)，3.42(d，2H，J＝13.2Hz)，3.20(d，2H，J＝13.2Hz)，2.97(m，1H)；ESIMS：447.4(M＋H)+
实施例11
将50mg N，N-二苄基-甘氨醛23(0.21mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入7mg胍15，冷至-20℃后滴加入0.35mL硝基甲烷，r.t.反应36h，后处理得26mg产物，总收率43％。e.e.＝58.3％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.31(m，10H)，4.37(m，1H)，4.24(m，1H)，3.78(m，3H)，3.56(d，2H，J＝13.3Hz)，2.58(d，2H，J＝6.6Hz)，2.06(br，s，1H)；ESIMS：301.4(M＋H)+。
实施例12 反应式10
将50mg N-Cbz-(S)-苯丙氨醛26(0.18mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入7mg胍8，冷至-20℃后滴加入0.45mL硝基苯甲烷，反应16h，后处理得59mg产物，总收率97％；d.e.＞99％；化合物27：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.30(m，10H)，5.37(m，1H)，5.06(d，2H，J＝11.8Hz)，4.45(m，2H)，3.90(m，1H)，2.96(d，2H，J＝7.6Hz)；ESIMS：345.2(M＋H)+。
实施例13
将150mg N-Cbz-(S)-苯丙氨醛26(0.18mmol)溶于3mL甲苯中，再加入6mg胍8，在室温25℃下滴加入0.45mL硝基苯甲烷，反应22h，后处理得149mg产物，总收率81％；d.e.＞99％；产物结构数据与实施例12相同。
实施例14 反应式11
将50mg N，N-二苄基-(S)-色氨醛29(0.136mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入5mg胍8，冷至-200℃后滴加入0.18mL硝基苯甲烷，反应逐渐升温至室温，并继续在室温下反应24h，后处理得26mg产物，总收率45％；d.e.＝56.3％；化合物30：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.27-7.32(m，14H)，7.10(s，1H)，4.87(dd，1H，J1＝12.1Hz，J2＝3.0Hz)，4.56(m，1H)，4.10(dd，1H，J1＝13.4Hz，J2＝10.0Hz)，3.86(d，2H，J＝13.5Hz)，3.60(d，2H，J＝13.2Hz)，3.22(dd，1H，J1＝6.0Hz，J2＝3.3Hz)，3.08(m，2H)，2.43(s，1H)；ESIMS：430.4(M＋H)+。
实施例15反应式12
将50mg N，N-二苄基-O-苄基-(S)-苏氨醛32(0.134mmol)溶于1.5mL甲苯中，再加入5mg胍8，冷至-20℃后滴加入0.20mL硝基苯甲烷，反应逐渐升温至室温，并继续在室温下反应24h，后处理得23mg产物，总收率40％；d.e.＝61.2％。化合物33：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.19～7.37(m，15H)，5.04(s，2H)，4.77(dd，1H，J1＝12.8Hz，J2＝6.0Hz)，4.60(m，1H)，4.04～4.20(m，2H)，3.79(d，2H，J＝13.4Hz)，3.67(d，2H，J＝13.4Hz)，2.30(m，1H)，1.21(d，3H，6.8Hz)；ESIMS：435.6(M＋H)+，457.5(M＋Na)+。