一种(E)烯基砜类化合物及其制备方法.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710413050.6 (22)申请日 2017.06.05 (71)申请人 同济大学 地址 200092 上海市杨浦区四平路1239号 (72)发明人 张扬会陆爱兰潘树雷 (74)专利代理机构 上海科盛知识产权代理有限 公司 31225 代理人 王小荣 (51)Int.Cl. C07C 317/14(2006.01) C07C 317/22(2006.01) C07C 317/24(2006.01) C07C 315/04(2006.01) (54)发明名称 一种(E)-。

2、烯基砜类化合物及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种(E)-烯基砜类化合物及其 制备方法， 将苯基磺酰肼类底物、 苯丙炔酸类底 物溶于有机溶剂中， 加入铜催化剂， 以空气中的 氧气为氧化剂， 反应即得所述的(E)-烯基砜类化 合物， 其化学式为与现有技术相 比， 本发明的特点在于利用廉价催化剂Cu2O， 绿 色氧化剂O2， 无需额外添加剂， 就可以得到最终 所需要的(E)-烯基砜类化合物， 且该方法对于芳 环上有不同电子效应和位阻效应基团的底物兼 容性都较好， 产率较高。 权利要求书1页 说明书8页 CN 107162943 A 2017.09.15 CN 107162943 A 1.一种。

3、(E)-烯基砜类化合物， 其特征在于， 该化合物的结构式如下： 其中， R1包括芳基或烷基， R2包括芳基或烷基。 2.一种如权利要求1所述的(E)-烯基砜类化合物的合成方法， 其特征在于， 包括以下步 骤： 将苯基磺酰肼类底物、 苯丙炔酸类底物溶于有机溶剂中， 加入铜催化剂， 以空气中的氧 气为氧化剂， 反应即得所述的(E)-烯基砜类化合物。 3.根据权利要求2所述的一种(E)-烯基砜类化合物的合成方法， 其特征在于， 所述苯基 磺酰肼类底物的结构式如下： 其中， Ar2为芳基。 4.根据权利要求3所述的一种(E)-烯基砜类化合物的合成方法， 其特征在于， 所述苯基 磺酰肼类底物为磺酰肼。 。

4、5.根据权利要求2所述的一种(E)-烯基砜类化合物的合成方法， 其特征在于， 所述苯丙 炔酸类底物的结构式如下： 其中， Ar1为芳基。 6.根据权利要求5所述的一种(E)-烯基砜类化合物的合成方法， 其特征在于， 所述苯丙 炔酸类底物为苯丙炔酸。 7.根据权利要求2所述的一种(E)-烯基砜类化合物的合成方法， 其特征在于， 所述铜催 化剂包括CuCl、 CuBr、 Cu2O、 Cu(OAc)2、 Cu(NO3)23H2O、 Cu(OTf)2、 Cu(TFA)2、 CuSCN、 CuCl2、 CuO 中的一种。 8.根据权利要求2所述的一种(E)-烯基砜类化合物的合成方法， 其特征在于， 所述。

5、有机 溶剂包括二氯乙烷、 四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺、 二氧六环或乙腈中的一种。 9.根据权利要求2所述的一种(E)-烯基砜类化合物的合成方法， 其特征在于， 所述苯基 磺酰肼类底物、 苯丙炔酸类底物及铜催化剂的摩尔比为(24)： 1： 0.1。 10.根据权利要求2所述的一种(E)-烯基砜类化合物的合成方法， 其特征在于， 所述反 应的温度为70120， 反应时间为1224h。 权利要求书 1/1 页 2 CN 107162943 A 2 一种(E)-烯基砜类化合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及有机合成领域， 具体涉及一种(E)-烯基砜类化合物及其制备方法。 背景技术 0。

6、002 烯基砜类化合物在医药方面的生物活性发挥了巨大作用， 是一类极具价值的有机 化合物。 例如， 取代的烯砜是许多酶的有效的小分子抑制剂， 如HIV-1整合酶和半胱氨酸蛋 白酶， 经常用于制药行业药物设计过程。 同时该类化合物也是有机合成中的重要骨架， 由于 烯砜中砜的吸电子能力使其可以作为Michael受体， 也可以用于环加成反应。 (a)Wang G., Mahesh U.,Chen G.Y.J.,Yao S.-Q.,Organic Letters,2003,Vol.5:737740； (b)Gordon C.P.,Griffith R.,Keller P.A.,Medicinal Ch。

7、emistry,2007,Vol.3:199220； (c)Carr R.V.C.,Paquette L.A.,Journal of the American Chemical Siety,1980,Vol.102: 853855. 0003 随着烯砜的应用越来越广泛， 人们逐渐发现了一些合成烯砜类化合物的方法， 但 也存在着诸如使用有毒或不稳定的物质， 步骤多且繁琐以及生产大量化学废物的缺点。 更 重要的是， 许多方法区域和立体选择性差， 得到的是Z/E-型烯砜的混合物。 因此， 用简单的 催化体系来合成单一型烯砜类化合物变得非常有意义。 (d)Posner G.H.,Brunelle D.。

8、J., Journal of Organic Chemistry,1972,Vol.37:35473549； (e)Hopkins P.B.,Fuchs P.L.,Journal of Organic Chemistry 1978,Vol.43:12081217； (f)Nair V.,Augustine A.,Suja T.D.,Synthesis,2002,22592265； (g)Huang X.,Duan D.,Zheng W.,Journal of Organic Chemistry,2003,Vol.68:19581963； (h)Matteucci M.,Bhalay G.,Br。

9、adley M.,Organic Letters,2003,Vol.5:235237. 发明内容 0004 本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种合成简单、 绿 色、 廉价的(E)-烯基砜类化合物及其制备方法。 0005 本发明的目的可以通过以下技术方案来实现： 一种(E)-烯基砜类化合物， 该化合 物的结构式如下： 0006 0007 其中， R1包括芳基或烷基， R2包括芳基或烷基。 0008 一种如上所述的(E)-烯基砜类化合物的合成方法， 包括以下步骤： 将苯基磺酰肼 类底物、 苯丙炔酸类底物溶于有机溶剂中， 加入铜催化剂， 以空气中的氧气为氧化剂， 反应 即得所述的。

10、(E)-烯基砜类化合物。 0009 该反应首先是由苯基磺酰肼类底物在氧气的氧化作用下与Cu(II)触发开始， 为方 便说明， 苯基磺酰肼类底物以苯磺酰肼为例， 先经历了单电子转子过程得到化合物 说明书 1/8 页 3 CN 107162943 A 3 接着再脱质子化得到化合物随后化合物释放出N2分 子得到磺酰基自由基另一方面， 苯丙炔酸类底物在Cu(II)作用下生成炔铜化合物 为方便说明， 苯丙炔酸类底物以苯丙炔酸为例， 而以上所述的磺酰基自由基 随后就会插入到炔铜化合物中从而生成乙烯基自由基 紧接着， 乙烯基自由基与Cu(I)反应得到烯铜化合物最后， 该 烯铜化合物发生质子化作用得到所期望的。

11、产物并在此过程中释放出Cu(II)， 从而完成整个催化循环， 具体反应过程如下： 0010 0011 优选的， 所述苯基磺酰肼类底物的结构式如下： 0012 0013 其中， Ar2为芳基， 更优选的， 所述苯基磺酰肼类底物为磺酰肼。 0014 优选的， 所述苯丙炔酸类底物的结构式如下： 0015 0016 其中， Ar1为芳基， 更优选的， 所述苯丙炔酸类底物为苯丙炔酸。 0017 所述铜催化剂包括CuCl、 CuBr、 Cu2O、 Cu(OAc)2、 Cu(NO3)23H2O、 Cu(OTf)2、 Cu (TFA)2、 CuSCN、 CuCl2、 CuO中的一种， 优选的， 所述铜催化剂为。

12、Cu2O。 0018 优选的， 所述有机溶剂包括二氯乙烷、 四氢呋喃、 N,N-二甲基甲酰胺、 二氧六环或 说明书 2/8 页 4 CN 107162943 A 4 乙腈中的一种， 优选的， 所述有机溶剂为四氢呋喃。 0019 优选的， 所述苯基磺酰肼类底物、 苯丙炔酸类底物及铜催化剂的摩尔比为(24)： 1： 0.1。 0020 优选的， 所述反应的温度为70120， 更优选的， 反应温度是80， 反应时间为12 24h， 更优选的， 所述反应时间为24h。 0021 所得产物(E)-烯基砜类化合物可以经过薄层层析、 柱层析的方法来分离。 如用薄 层层析、 柱层析的方法， 所用展开剂为非极性。

13、溶剂与极性溶剂的混合溶剂。 推荐展开剂为石 油醚/乙酸乙酯5/1。 0022 与现有技术相比， 本发明的有益效果体现在以下几方面： 0023 (1)利用廉价催化剂Cu2O， 绿色氧化剂O2， 无需额外添加剂， 就可以得到最终所需要 的(E)-烯基砜类化合物， 高效且环境友好； 0024 (2)本发明的制备方法对于芳环上有不同电子效应和位阻效应基团的底物兼容性 都较好， 产率高； 0025 (3)合成方法操作简单。 具体实施方式 0026 下面对本发明的实施例作详细说明， 本实施例在以本发明技术方案为前提下进行 实施， 给出了详细的实施方式和具体的操作过程， 但本发明的保护范围不限于下述的实施 。

14、例。 0027 实施例1 0028 过渡金属铜催化的苯丙炔酸与苯基磺酰肼合成烯基砜的反应对催化剂、 溶剂和反 应时间的研究。 其中Cu为铜催化剂， S为有机溶剂， T为反应温度。 经过反应条件的筛选， 我 们得出了最优的反应条件， THF为溶剂， Cu2O为催化剂， 温度为80， 反应时间为24h， 以空气 中的氧气为氧化剂。 0029 说明书 3/8 页 5 CN 107162943 A 5 0030 0031 0032 其中a为1H NMR产率， 18b为反应气体变为N2气体。 0033 实施例2 0034 铜催化苯丙炔酸系列底物和苯基磺酰肼合成烯基砜的反应。 通过对于苯丙炔酸类 底物的扩。

15、展研究， 发现不同取代基团的苯丙炔酸都能适用该方法， 且得到中等至良好的收 率。 说明书 4/8 页 6 CN 107162943 A 6 0035 0036 具体实验操作为在一干燥干净的 反应管内 ， 依次 加入苯丙炔酸类底物 (0.02mmol)、 苯基磺酰肼(0.04mmol)和THF(2.0mL)， 控制温度为80， 在空气中反应24h。 反 应结束后， 萃取有机相， 减压除去溶剂后， 通过薄层层析得到目标产物3， 举例如下： 0037 目标产物3ba:(E)-1-methyl-4-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene 0038 0039 1H NMR(40。

16、0MHz,CDCl3) 7.94(d,J8.0Hz,2H),7.66(d,J15.4Hz,1H),7.63- 7.51(m,3H),7.38(d,J8.0Hz,2H),7.19(d,J8.0Hz,2H),6.80(d,J15.4Hz,1H),2.37 (s,3H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3) 142.54,141.85,140.86,133.25,129.78,129.56,129.27, 128.56,127.56,125.97,21.51ppm； 0040 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C15H14NaO2S+:281.0607(M+Na)+,fo。

17、und:281.0615. 0041 目标产物3ca:(E)-1-methyl-2-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene 0042 0043 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.99-7.94(m,3H),7.65-7.54(m,3H),7.44(d,J7.8Hz, 1H),7.32-7.28(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.79(d,J15.3Hz,1H),2.46(s,3H)； 0044 13C NMR(100MHz,CDCl3) 140.63,140.09,138.16,133.32,131.18,131.01, 130.91,129。

18、.30,128.08,127.61,126.81,126.44,19.74ppm； 0045 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C15H14NaO2S+:281.0607(M+Na)+,found:281.0612. 0046 目标产物3da:(E)-1-methyl-3-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene 0047 0048 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.95(d,J7.4Hz,2H),7.66(d,J15.4Hz,1H),7.64- 7.52(m,3H),7.30-7.27(m,3H),7.23-7.20(m,1H),6.8。

19、5(d,J15.4Hz,1H),2.35(s,3H)； 0049 13C NMR(100MHz,CDCl3) 142.65,140.71,138.79,133.29,132.21,132.02, 说明书 5/8 页 7 CN 107162943 A 7 129.27,129.09,128.91,127.57,126.90,125.78,21.22ppm； 0050 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C15H14NaO2S+:281.0607(M+Na)+,found:281.0612. 0051 目标产物3ea:(E)-1-fluoro-4-(2-(phenylsulfon。

20、yl)vinyl)benzene 0052 0053 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.94(d,J7.2Hz,2H),7.67-7.48(m,6H),7.08(t,J 8.4Hz,2H),6.79(d,J15.4Hz,1H)； 0054 13C NMR(100MHz,CDCl3) 164.31(d,JC-F251.5Hz),141.12,140.55,133.42, 130.58(d,JC-F8.7Hz) ,129.33,128.56(d,JC-F3.4Hz) ,127.61,126.97(d,JC-F 2.3Hz),116.30(d,JC-F22.0Hz)ppm； 0055 H。

21、RMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C14H11FNaO2S+:285.0356(M+Na)+,found: 285.0366. 0056 目标产物3fa:(E)-1-methoxy-4-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene 0057 0058 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.94(d,J7.2Hz,2H),7.65-7.52(m,4H),7.43(d,J 8.7Hz,2H),6.89(d,J8.7Hz,2H),6.71(d,J15.2Hz,1H),3.83(s,3H)； 0059 13C NMR(100MHz,CDCl3) 162.0。

22、2,142.26,141.07,133.14,130.35,129.23, 127.47,124.91,124.35,114.47,55.41ppm； 0060 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C15H14NaO3S+:297.0556(M+Na)+,found:297.0559. 0061 目标产物3ga:(E)-1-(4-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)phenyl)ethanone 0062 0063 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.97(d,J8.4Hz,4H),7.71(d,J15.4Hz,1H),7.67- 7.56(m,5H)。

23、,6.96(d,J15.4Hz,1H),2.61(s,3H)； 0064 13C NMR(100MHz,CDCl3) 197.10,140.73,140.14,138.64,136.54,133.67, 129.78,129.44,128.93,128.68,127.80,26.72ppm； 0065 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C16H14NaO3S+:309.0556(M+Na)+,found:309.0571. 0066 实施例3 0067 铜催化苯丙炔酸和苯基磺酰肼系列底物合成烯基砜的反应。 通过苯基磺酰肼类底 物的扩展研究， 发现无论是吸电子基团取代还是缺电。

24、子基团取代的苯基磺酰肼， 还有位阻 效应大的苯基磺酰肼都适用该方法， 也同样能得到良好的收率。 说明书 6/8 页 8 CN 107162943 A 8 0068 0069 具体实验操作为在一干燥干净的反应管内， 依次加入苯丙炔酸(0.02mmol)、 苯基 磺酰肼系列底物(0.04mmol)和THF(2.0mL)， 控制温度为80， 在空气中反应24h。 反应结束 后， 萃取有机相， 减压除去溶剂后， 通过薄层层析得到目标产物3， 举例如下： 0070 目标产物3aa:(E)-1-Phenylsulfonyl-2-phenylethene 0071 0072 1H NMR(400MHz,CD。

25、Cl3) 7.94(d,J8.4Hz,2H),7.69(d,J15.4Hz,1H),7.64 7.60(m,1H) ,7.55(t,J7.5Hz,2H) ,7.507.47(m,2H) ,7.427.39(m,3H) ,6.87(d,J 15.4Hz,1H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3) 142.45,140.61,133.35,132.27,131.19,129.30, 129.04,128.53,127.60,127.17ppm； 0073 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C14H12NaO2S+:267.0450(M+Na)+,found:267.0。

26、460. 0074 目标产物3ab:(E)-1-Methyl-4-(2-(phenylsulfonyl)vinyl)benzene 0075 0076 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.83(d,J8.3Hz,2H),7.66(d,J15.4Hz,1H),7.47(d,J 7.6Hz,2H),7.41-7.38(m,3H),7.34(d,J8.0Hz,2H),6.85(d,J15.4Hz,1H),2.43(s, 3H)； 13C NMR(100MHz,CDCl3) 144.38,141.92,137.66,132.40,131.09,129.95,129.04, 128.50,12。

27、7.69,127.54,21.16ppm； 0077 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C15H14NaO2S+:281.0607(M+Na)+,found:281.0613. 0078 目标产物3ac:(E)-1-fluoro-4-(styrylsulfonyl)benzene 0079 0080 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.98-7.95(m,2H),7.68(d,J15.4Hz,1H),7.49(d,J 7.9Hz,2H),7.44-7.38(m,3H),7.25-7.20(m,2H),6.84(d,J15.4Hz,1H)； 0081 13C NMR。

28、(100MHz,CDCl3) 165.58(d,JC-F254.5Hz),142.66,136.71(d,JC-F 说明书 7/8 页 9 CN 107162943 A 9 3.0Hz),132.15,131.33,130.48(d,JC-F9.5Hz),129.10,128.57,127.01,116.62(d,JC-F 22.6Hz)ppm； 0082 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C14H11FNaO2S+:285.0356(M+Na)+,found: 285.0365. 0083 目标产物3ad:(E)-1-bromo-4-(styrylsulfonyl)ben。

29、zene 0084 0085 1H NMR(400MHz,CDCl3) 7.81(d,J7.6Hz,2H),7.71-7.67(m,3H),7.49(d,J 7.6Hz,2H),7.43-7.38(m,3H),6.84(d,J16.0Hz,1H)； 0086 13C NMR(100MHz,CDCl3) 143.07,139.68,132.61,132.08,131.40,129.17, 129.10,128.61,126.67ppm； 0087 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C14H11BrNaO2S+:344.9555(M+Na)+,found: 344.9564. 。

30、0088 目标产物3ae:(E)-2-(styrylsulfonyl)naphthalene 0089 0090 1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.56(s,1H),7.98(d,J8.2Hz,2H),7.93-7.87(m,2H), 7.75(d,J15.4Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),7.50-7.48(m,2H),7.40-7.36(m,3H),6.93(d,J 15.4Hz,1H)； 0091 13C NMR(100MHz,CDCl3) 142.54,137.41,135.11,132.32,132.25,131.19, 129.65,129.35,129.。

31、21,129.16,129.05,128.56,127.93,127.63,127.22,122.52ppm； 0092 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C18H14NaO2S+:317.0607(M+Na)+,found:317.0620. 0093 目标产物3af:(E)-1-bromo-3-(styrylsulfonyl)benzene 0094 0095 1H NMR(400MHz,CDCl3) 8.08(s,1H),7.88(d,J7.9Hz,1H),7.74-7.68(m,2H), 7.51-7.49(m,2H),7.47-7.38(m,4H),6.85(d,J15.4Hz,1H)； 0096 13C NMR(100MHz,CDCl3) 143.47,142.56,136.38,132.02,131.46,130.83, 130.48,129.10,128.66,126.45,126.16,123.23ppm； 0097 HRMS(ESI-TOF)m/z:calcd for C14H11BrNaO2S+:344.9555(M+Na)+,found: 344.9558。 说明书 8/8 页 10 CN 107162943 A 10 。