双（硫代酰肼酰胺）盐的合成.pdf

摘要
申请专利号：	CN200680017092.8	申请日：	20060511
公开号：	CN101223133B	公开日：	20120229
当前法律状态：		有效性：	失效
法律详情：
IPC分类号：	C07C327/56	主分类号：	C07C327/56
申请人：	辛塔制药公司
发明人：	陈寿军,夏志强
地址：	美国麻萨诸塞州
优先权：	60/681,263
专利代理机构：	北京中原华和知识产权代理有限责任公司	代理人：	寿宁
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内容摘要

一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐的方法，其包括以下步骤：结合中性双(硫代酰肼酰胺)、有机溶剂及碱以形成双(硫代酰肼酰胺)溶液；及结合该溶液与甲基第三丁基醚，借以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。在某些具体态样中，一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐方法包括以下步骤：结合中性双(硫代酰肼酰胺)和选自于甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到混合物，借以形成溶液；以及结合该溶液与甲基第三丁基醚，以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。所揭示的方法不需要冷冻干燥，而且该方法中所用的溶剂可较容易被去除到符合药学可接受制剂的低含量。

权利要求书

1.一种制备化合物的二盐的方法，其特征在于其包括以下步骤：结合中性化合物、有机溶剂及碱以形成化合物溶液；及结合该溶液与甲基第三丁基醚，借以沉淀出该化合物的二盐，其中该中性化合物由以下结构式表示：其中Y为共价键或经取代的直链烃基；R-R独立地为-H、经取代的脂族基、经取代的芳基，或R和R与它们所键结的碳和氮原子一起，及/或R和R与它们所键结的碳和氮原子一起，形成稠合至芳族环的非芳族杂环；及Z为O或S。 2.如权利要求1的方法，其特征在于其中每摩尔当量的该中性化合物采用至少二摩尔当量的该碱。 3.如权利要求2的方法，其特征在于其中该有机溶剂可和水混溶的。 4.如权利要求3的方法，其特征在于其中该有机溶剂选自于C1-C4脂族醇、C1-C4脂族酮、C2-C4脂族醚、C2-C4环脂族醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯啶酮、二醇、烷基二醇醚及乙腈。 5.如权利要求4的方法，其特征在于其中该有机溶剂为二恶烷。 6.如权利要求4的方法，其特征在于其中该有机溶剂选自于甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、第三丁醇、丙酮、四氢呋喃及甲基乙基酮。 7.如权利要求4的方法，其特征在于其中该有机溶剂选自于甲醇、乙醇、丙酮及甲基乙基酮。 8.如权利要求2的方法，其特征在于其中该碱为胺、氢氧化铵、碱金属氢氧化物、碱金属C1-C6醇盐或碱金属胺化物。 9.如权利要求8的方法，其特征在于其中该碱为氢氧化钠、氢氧化钾、钠C1-C6醇盐、钾C1-C6醇盐、胺化钠或胺化钾。 10.如权利要求8的方法，其特征在于其中该碱选自于氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。 11.如权利要求2的方法，其特征在于其中该碱为碱金属氢化物、烷基碱金属或芳基碱金属。 12.如权利要求11的方法，其特征在于其中该碱为氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、丁基钠、丁基钾、苯基锂、苯基钠或苯基钾。 13.如权利要求2的方法，其特征在于其中该中性化合物不溶于有机溶剂中。 14.如权利要求13的方法，其特征在于其中该中性化合物先与有机溶剂结合以形成混合物，然后将碱加到该混合物以形成该化合物溶液。 15.如权利要求13的方法，其特征在于其中每升该有机溶剂结合0.25至2.5摩尔的该中性化合物。 16.如权利要求15的方法，其特征在于其中每升该有机溶剂结合0.75至1.5摩尔的该中性化合物。 17.如权利要求15的方法，其特征在于其中采用2至5摩尔当量的该碱。 18.如权利要求17的方法，其特征在于其中采用2.0至2.5摩尔当量的该碱。 19.如权利要求17的方法，其特征在于其中每升该有机溶剂结合1摩尔的该中性化合物。 20.如权利要求19的方法，其特征在于其中该有机溶剂为乙醇。 21.如权利要求20的方法，其特征在于其中该碱为2摩尔浓度至5摩尔浓度的氢氧化钠水溶液。 22.如权利要求19的方法，其特征在于其中该有机溶剂为丙酮。 23.如权利要求22的方法，其特征在于其中该碱为2摩尔浓度至5摩尔浓度的乙醇钠乙醇溶液。 24.如权利要求1的方法，其特征在于其中该中性化合物由以下结构式表示：其中R和R皆为苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为苯基；R和R皆为乙基；R和R皆为-H；R和R皆为4-氰苯基；R和R皆为甲基；R为甲基；R为-H；R和R皆为4-甲氧基苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为苯基；R和R皆为甲基；R为甲基；R为-H；R和R皆为苯基；R和R皆为乙基；R为甲基；R为-H；R和R皆为4-氰苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为2，5-二甲氧基苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为2，5-二甲氧基苯基；R和R皆为甲基；R为甲基；R为-H；R和R皆为3-氰苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为3-氟苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为4-氯苯基；R和R皆为甲基；R为甲基；R为-H；R和R皆为2-二甲氧基苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为3-甲氧基苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为2，3-二甲氧基苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为2，3-二甲氧基苯基；R和R皆为甲基；R为甲基；R为-H；R和R皆为2，5-二氟苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为2，5-二氟苯基；R和R皆为甲基；R为甲基；R为-H；R和R皆为2，5-二氯苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为2，5-二甲基苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为2，5-二甲氧基苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为苯基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为2，5-二甲氧基苯基；R和R皆为甲基；R为甲基；R为-H；R和R皆为环丙基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为环丙基；R和R皆为乙基；R和R皆为-H；R和R皆为环丙基；R和R皆为甲基；R为甲基；R为-H；R和R皆为1-甲基环丙基；R和R皆为甲基；Y′为键；R和R皆为1-甲基环丙基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为1-甲基环丙基；R和R皆为甲基；R为甲基，且R为-H；R和R皆为1-甲基环丙基；R和R皆为甲基；R为乙基，且R为-H；R和R皆为1-甲基环丙基；R和R皆为甲基；R为正丙基，且R为-H；R和R皆为1-甲基环丙基；R和R皆为甲基；R和R皆为甲基；R和R皆为1-甲基环丙基；R和R皆为乙基；R和R皆为-H；R和R皆为1-甲基环丙基；R为甲基，且R为乙基；R和R皆为-H；R和R皆为2-甲基环丙基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为2-苯基环丙基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为1-苯基环丙基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为环丁基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为环戊基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为环己基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为环己基；R和R皆为苯基；R和R皆为-H；R和R皆为甲基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R皆为甲基；R和R皆为第三丁基；R和R皆为-H；R和R皆为甲基；R和R皆为苯基；R和R皆为-H；R和R皆为第三丁基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；R和R为乙基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H；或R和R皆为正丙基；R和R皆为甲基；R和R皆为-H。 25.如权利要求24的方法，其特征在于其中该中性化合物为： 26.如权利要求24的方法，其特征在于其中该化合物为： 27.一种制备化合物的二盐的方法，其特征在于其包括以下步骤：结合中性化合物和选自于甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到该混合物，借以形成化合物溶液；以及结合该溶液与甲基第三丁基醚，以从该化合物溶液沉淀出该化合物的该二盐，其中该中性化合物由以下结构式表示：其中Y为共价键或经取代的直链烃基；R-R独立地为-H、经取代的脂族基、经取代的芳基，或R和R与它们所键结的碳和氮原子一起，及/或R和R与它们所键结的碳和氮原子一起，形成稠合至芳族环的非芳族杂环；及Z为O或S。 28.如权利要求27的方法，其特征在于其中该有机溶剂为丙酮。 29.如权利要求27的方法，其特征在于其中该碱为乙醇钠乙醇溶液。 30.如权利要求27的方法，其特征在于其中该有机溶剂为乙醇。 31.如权利要求27的方法，其特征在于其中该碱为氢氧化钠水溶液。 32.如权利要求27的方法，其特征在于其中该中性化合物为： 33.如权利要求27的方法，其特征在于其中该中性化合物为：

说明书

技术领域

本申请案主张在2005年5月16日申请的美国临时申请案第60/681,263 号的权益。上述申请案的全部教示以引用方式纳入本文中。

背景技术

某些双(硫代酰肼酰胺)化合物可用作药物，尤其作为抗癌剂。例如，见 Chen等人的美国专利第6,825,235号；美国公开专利申请案号20040229952； Koya等人的美国专利第6,762,204号和第6,800,660号；以及美国公开专利申请案号20050009920、20040235909、20040225016及20030195258。这些文件的全部教示以引用方式纳入本文中。

兹相信这些双(硫代酰肼酰胺)化合物的盐类特别有用的，至少部分是由于溶解度的缘故。例如，见Koya等人在2004年6月23日申请的美国临时专利申请案序号60/582,596及与其同时申请的代理人档案号码 3211.1014-001的尚未编序号的美国临时专利申请案。这些申请案的全部教示以引用方式纳入本文中。然而，目前的方法包括冷冻干燥步骤，其可能是能量密集的且不太适合于放大至生产运作。

因此，有对于制备双(硫代酰肼酰胺)化合物的盐类的改良方法的需要。

发明内容

现已发现(硫代酰肼酰胺)二盐可在一种适合于放大至制药生产运作的方法中制备。

一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐的方法包括下列步骤：结合中性双(硫代酰肼酰胺)、有机溶剂及碱以形成双(硫代酰肼酰胺)溶液；结合溶液与甲基第三丁基醚，借以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。

在某些具体态样中，一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐方法包括下列步骤：结合中性双(硫代酰肼酰胺)和选自于甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到混合物，借以形成溶液；及结合该溶液与甲基第三丁基醚，以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。

所揭示的方法不需要冷冻干燥，而且该方法中所用的溶剂可较容易被去除到符合药学可接受制备的低含量。

具体实施方式

本发明的较佳具体态样的说明如下。本发明为一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐的方法，其包括下列步骤：结合中性双(硫代酰肼酰胺)、有机溶剂及碱以形成双(硫代酰肼酰胺)溶液；以及结合该溶液和甲基第三丁基醚，借以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。因此，如本文中所用的，中性双(硫代酰肼酰胺)具有至少两个可与本文中所述的碱反应以形成二盐的氢。

典型地，每摩尔当量的中性双(硫代酰肼酰胺)采用至少约二摩尔当量的碱；更佳地，约2至约5当量，或更佳为约2.0至约2.5当量。

适合的碱可强到足以与双(硫代酰肼酰胺)反应而产生二盐。在各种不同的具体态样中，碱可为胺(例如三乙胺、二苯胺、丁胺或类似物)；氢氧化铵 (例如氢氧化四甲铵、氢氧化四丁铵或类似物)；碱金属氢氧化物(氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或类似物)、碱金属C1-C6醇盐或碱金属胺化物(例如胺化钠、二异丙胺化锂或类似物)。在某些具体态样中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾，钠C1-C6醇盐、钾C1-C6醇盐、胺化钠或胺化钾，或较佳地，为氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。

在各种不同的具体态样中，碱可为碱金属氢化物(例如氢化钠、氢化钾或类似物)、二价金属碱(例如氧化镁)、C1-C6烷基碱金属(例如丁基锂)或芳基碱金属(例如苯基锂)。更典型地，碱为氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、丁基钠、丁基钾、苯基锂、苯基钠或苯基钾。

如本文中所用的，碱金属包括锂、钠、钾、铯及铷。

有机溶剂可为任何有机溶剂，其在将碱加到双(硫代酰肼酰胺)和有机溶剂的混合物时是安定的。典型地，有机溶剂极性到足以溶解借由该方法所形成的双(硫代酰肼酰胺)盐，以形成溶液。在各种不同的具体态样中，有机溶剂是可和水混溶的。有机溶剂一般可选自于C1-C4脂族醇(例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或类似物)、C1-C4脂族酮(例如丙酮、甲基乙基酮、2- 丁酮或类似物)、C2-C4脂族醚(例如二乙醚、二丙醚、二异丙醚或类似物)、 C2-C4环脂族醚(例如四氢呋喃、二恶烷)、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N- 甲基吡咯啶酮、二醇(例如乙二醇、丙二醇、丁二醇或类似物)、烷基二醇醚 (例如乙二醇二甲基醚或类似物)及乙腈。更典型地，有机溶剂可选自于甲醇、乙醇、丙醇(例如1-丙醇、2-丙醇)、丁醇(例如1-丁醇、第三丁醇或类似物)、丙酮、四氢呋喃及甲基乙基酮。较佳地，有机溶剂可选自于甲醇、乙醇、丙酮及甲基乙基酮。

在各种不同的具体态样中，中性双(硫代酰肼酰胺)可实质上不溶于有机溶剂中，借以形成一种混合物，以便结合碱与混合物而形成双(硫代酰肼酰胺)溶液。典型地，双(硫代酰肼酰胺)溶液可为澄清的。一般而言，每升有机溶剂结合约0.25至约2.5摩尔的中性双(硫代酰肼酰胺)，或典型地每升有机溶剂结合约0.75至约1.5摩尔的中性双(硫代酰肼酰胺)。较佳地，每升有机溶剂结合约1摩尔的中性双(硫代酰肼酰胺)。

如本文中所用地，当由有机溶剂、中性双(硫代酰肼酰胺)及碱形成时， ″双(硫代酰肼酰胺)溶液″可包含一或多种物种，如中性双(硫代酰肼酰胺)、双(硫代酰肼酰胺)单盐、双(硫代酰肼酰胺)二盐或类似物。

在较佳的具体态样中，有机溶剂为乙醇。较佳地，碱为约2摩尔浓度至约5摩尔浓度的氢氧化钠水溶液，或较佳地约2至约2.5摩尔浓度。

在较佳的具体态样中，有机溶剂为丙酮。较佳地，碱为约2摩尔浓度至约5摩尔浓度的乙醇钠乙醇溶液，或更佳地约2至约2.5摩尔浓度。

于所揭示的方法中采用的中性双(硫代酰肼酰胺)可由结构式I表示：

Y为共价键或视需要经取代的直链烃基。

R1-R4是独立地为-H、视需要经取代的脂族基、视需要经取代的芳基，或R1和R3与它们所键结的碳和氮原子一起，及/或R2和R4与它们所键结的碳和氮原子一起，形成视需要稠合至芳环的非芳族杂环。

Z为O或S。

中性双(硫代酰肼)酰胺可依照以下的方法来制备：发给Chen等人的美国专利第6,825,235号及发给Koya等人的美国专利第6,762,204号和第 6,800,660号中所述的方法，以及依照共同属且共同拥有的2003年10月16 日公开的美国公开专利申请案号US20030195258和2004年1月15日的美国公开专利申请序号10/758,589中所述的方法。此申请案所提及的各文件的全部教示特别以引用方式纳入本文中。代表由所揭示方法制造的其盐和互变异构物的结构式的例子于Koya等人在2004年6月23日申请的美国临时专利申请序号60/582,596中给予，其全部教示以引用方式纳入本文中。

在一具体态样中，在结构式I中的Y是共价键、-C(R5R6)-、-(CH2CH2)-、反式-(CH＝CH)-、顺式-(CH＝CH)-或-(C≡C)-基，较佳为-C(R5R6)-。R1-R4如上述结构式I所述。R5和R6各独立地为-H、脂族或经取代的脂族基，或R5为-H，且R6为视需要经取代的芳基，或R5和R6一起为视需要经取代的 C2-C6伸烷基。药学上可接受的阳离子详细说明如下。

在特定的具体态样中，双(硫代酰肼酰胺)由结构式II表示：

R1-R6及药学上可接受的阳离子如以上结构式I所述。

于结构式I-II中，R1和R2相同或不同，及/或R3和R4相同或不同；较佳地，R1和R2相同，且R3和R4相同。于结构式I和II中，Z较佳为O。典型地，在结构式I和II中，Z为O；R1和R2相同；且R3和R4相同。更佳地，Z为O；R1和R2相同；R3和R4相同。

在其它具体态样中，双(硫代酰肼酰胺)由结构式II表示：R1和R2各为视需要经取代的芳基，较佳为视需要经取代的苯基；R3和R4各为视需要经取代的脂族基，较佳为烷基，更佳为甲基或乙基；且R5和R6如上述，但是 R5较佳为-H，且R6较佳为-H、脂族或经取代的脂族基。

或者，R1和R2各为视需要经取代的芳基；R3和R4各为视需要经取代的脂族基；R5为-H；且R6为-H、脂族或经取代的脂族基。较佳地，R1和 R2各为视需要经取代的芳基；R3和R4各为烷基；且R5为-H，而R6为-H或甲基。尤更佳地，R1和R2各为视需要经取代的苯基；R3和R4各为甲基或乙基；且R5为-H，而R6为-H或甲基。R1和R2所代表芳基及R3、R4和R6所代表脂族基的适合取代基如下文就芳基和脂族基所述。

在另一具体态样中，双(硫代酰肼酰胺)由结构式II表示：R1和R2各为视需要经取代的脂族基，较佳为视需要经至少一个烷基取代的C3-C8环烷基，更佳为环丙基或1-甲基环丙基；R3和R4如上结构式I所述，较佳二者皆为视需要经取代的烷基；且R5和R6如上述，但是R5较佳为-H，且R6较佳为-H、脂族或经取代的脂族基，更佳为-H或甲基。

或者，双(硫代酰肼酰胺)由结构式II表示：R1和R2各为视需要经取代的脂族基；R3和R4如上文就结构式I所述，较佳二者皆为视需要经取代的烷基；且R5为-H，而R6为-H或视需要经取代的脂族基。较佳地，R1和R2皆为视需要经至少一个烷基取代的C3-C8环烷基；R3和R4二者皆为如上结构式I所述，较佳为烷基；且R5为-H，而R6为-H或脂族或经取代的脂族基。更佳地，R1和R2皆为视需要经至少一个烷基取代的C3-C8环烷基；R3和R4皆为烷基；且R5为-H，且R6为-H或甲基。尤更佳地，R1和R2皆为环丙基或1-甲基环丙基；R3和R4皆为烷基，较佳为甲基或乙基；且R5为-H，而R6为-H或甲基。

在特定的具体态样中，双(硫代酰肼酰胺)由结构式III表示：

其中：R1和R2皆为苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为苯基，R3和R4皆为乙基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为4-氰苯基，R3和R4皆为甲基，R5为甲基，且R6为-H；R1和R2皆为4-甲氧基苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为苯基，R3和R4皆为甲基，R5为甲基，且R6为-H；R1和R2皆为苯基，R3和R4皆为乙基，R5为甲基，且R6为-H；R1和R2皆为4-氰苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和 R6皆为-H；R1和R2皆为2，5-二甲氧基苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和 R6皆为-H；R1和R2皆为2，5-二甲氧基苯基，R3和R4皆为甲基，R5为甲基，且R6为-H；R1和R2皆为3-氰苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H； R1和R2皆为3-氟苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为4-氯苯基，R3和R4皆为甲基，R5为甲基，且R6为-H；R1和R2皆为2- 二甲氧基苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为3-甲氧基苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为2，3-二甲氧基苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为2，3-二甲氧基苯基，R3和R4皆为甲基，R5为甲基，且R6为-H；R1和R2皆为2，5-二氟苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为2，5-二氟苯基， R3和R4皆为甲基，R5为甲基，且R6为-H；R1和R2皆为2，5-二氯苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为2，5-二甲基苯基，R3和 R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为2，5-二甲氧基苯基，R3和 R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为2，5-二甲氧基苯基，R3和R4皆为甲基， R5为甲基，且R6为-H；R1和R2皆为环丙基，R3和R4皆为甲基，且R5和 R6皆为-H；R1和R2皆为环丙基，R3和R4皆为乙基，且R5和R6皆为-H； R1和R2皆为环丙基，R3和R4皆为甲基，R5为甲基，且R6为-H；R1和R2皆为1-甲基环丙基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为 1-甲基环丙基，R3和R4皆为甲基，R5为甲基，且R6为-H；R1和R2皆为1- 甲基环丙基，R3和R4皆为甲基，R5为乙基，且R6为-H；R1和R2皆为1- 甲基环丙基，R3和R4皆为甲基，R5为正丙基，且R6为-H；R1和R2皆为 1-甲基环丙基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为甲基；R1和R2皆为1- 甲基环丙基，R3和R4皆为乙基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为1-甲基环丙基，R3为甲基，R4为乙基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为2-甲基环丙基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为2-苯基环丙基， R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为1-苯基环丙基，R3和 R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为环丁基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为环戊基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为环己基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为环己基，R3和R4皆为苯基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为甲基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为甲基，R3和R4皆为第三丁基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为甲基，R3和R4皆为苯基，且R5和R6皆为-H；R1和R2皆为第三丁基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；R1和R2为乙基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H；或R1和 R2皆为正丙基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H。

在特定的具体态样中，双(硫代酰肼酰胺)由结构式IV表示：

其中：R1和R2皆为苯基，且R3和R4皆为邻-CH3-苯基；R1和R2皆为邻-CH3C(O)O-苯基，且R3和R4为苯基；R1和R2皆为苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为苯基，且R3和R4皆为乙基；R1和R2皆为苯基，且 R3和R4皆为正丙基；R1和R2皆为对氰基苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为对硝基苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为2，5-二甲氧基苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为苯基，且R3和R4皆为正丁基；R1和R2皆为对氯苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为3-硝基苯基，且 R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为3-氰苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为3-氟苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为2-呋喃基，且R3和R4皆为苯基；R1和R2皆为2-甲氧基苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为3-甲氧基苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为2，3-二甲氧基苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为2-甲氧基-5-氯苯基，且R3和R4皆为乙基；R1和R2皆为2，5-二氟苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为2，5-二氯苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为2，5-二甲基苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为2-甲氧基-5-氯苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和 R2皆为3，6-二甲氧基苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为苯基，且R3 和R4皆为2-乙基苯基；R1和R2皆为2-甲基-5-吡啶基，且R3和R4皆为甲基；或R1为苯基；R2为2，5-二甲氧基苯基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为甲基，且R3和R4皆为对-CF3-苯基；R1和R2皆为甲基，且R3和R4皆为邻-CH3-苯基；R1和R2皆为-(CH2)3COOH；且R3和R4皆为苯基；R1和 R2二者皆由以下结构式所表示：

且R3和R4皆为苯基；R1和R2皆为正丁基，且R3和R4皆为苯基；R1和R2皆为正戊基，R3和R4皆为苯基；R1和R2皆为甲基，且R3和R4皆为 2-吡啶基；R1和R2皆为环己基，且R3和R4皆为苯基；R1和R2皆为甲基，且R3和R4皆为2-乙基苯基；R1和R2皆为甲基，且R3和R4皆为2，6-二氯苯基；R1-R4皆为甲基；R1和R2皆为甲基，且R3和R4皆为第三丁基；R1和R2皆为乙基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为第三丁基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为环丙基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为环丙基，且R3和R4皆为乙基；R1和R2皆为1-甲基环丙基，且R3和R4皆为甲基； R1和R2皆为2-甲基环丙基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为1-苯基环丙基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为2-苯基环丙基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为环丁基，且R3和R4皆为甲基；R1和R2皆为环戊基，且 R3和R4皆为甲基；R1为环丙基，R2为苯基，且R3和R4皆为甲基。

双(硫代酰肼酰胺)的较佳例子包括化合物(1)-(18)及其药学上可接受的盐及溶剂化物：

化合物(1)

化合物(2)

化合物(3)

化合物(4)

化合物(5)

化合物(6)

化合物(7)

化合物(8)

化合物(9)

化合物(10)

化合物(11)

化合物(12)

化合物(13)

化合物(14)

化合物(15)

化合物(16)

化合物(17)；及

化合物(18)

双(硫代酰肼酰胺)的特定例子包括化合物(1)、(17)及(18)。

在某些具体态样中，一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐的方法包括下列步骤：结合中性双(硫代酰肼酰胺)和选自于甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到混合物，借以形成溶液；以及结合该溶液与甲基第三丁基醚，以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。在较佳的具体态样中：有机溶剂为丙酮；碱为乙醇钠乙醇溶液；有机溶剂为乙醇；碱为氢氧化钠水溶液；中性双(硫代酰肼酰胺)为：

及/或中性双(硫代酰肼酰胺)为：

″直链烃基″为伸烷基，即-(CH2)y-，具有一或多个(较佳为一个)视需要被连接基置换的内部亚甲基。y为正整数(例如介于1和10之间)，较佳介于1 和6之间，且更佳为1或2。″连接基″指一种置换直链烃基中亚甲基的官能基。适合的连接基的例子包括酮(-C(O)-)、烯、炔、伸苯基、醚(-O-)、硫醚 (-S-)或胺(-N(Ra)-)，其中Ra如下定义。较佳的连接基为-C(R5R6)-，其中R5和R6如上定义。伸烷基和烃基的适合取代基为实质上不会干扰双(硫代酰肼) 酰胺和紫杉烷的抗癌活性。R5和R6为Y所表示的伸烷基或烃基的较佳取代基。

脂族基为直链、分枝或环状非芳族烃，其完全饱和的或其含有一或多个不饱和单元。典型地，直链或分枝脂族基具有1至约20个碳原子，较佳 1至约10个，而环状脂族基具有3至约10个碳原子，较佳3至约8个。脂族基较佳为直链或分枝烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基或辛基，或具有3至约8个碳原子的环烷基。C1-C20直链或分枝烷基或C3-C8环状烷基亦称为″低级烷基″。

术语″芳族基″可与″芳基″、″芳环”、″芳族环″、″芳基″及″芳族基″互相交换使用。芳族基包括碳环芳族基，如苯基、萘基及蒽基，以及杂芳基，如咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基及四唑基。术语″杂芳基″可与″杂芳基″、″杂芳环″、 ″杂芳族环″及″杂芳族基″互相交换使用。本文中所用的术语″杂芳基″意味单或多环状芳族杂环，其包含至少一个杂原子如氮、硫和氧，但是每个环可包含1、2、3或4个杂原子。芳族基亦包括稠合多环状芳族环系统，其中碳环芳族环或杂芳环稠合至一或多个其它杂芳环。例子包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑、苯并恶唑、咪唑、喹啉基、异喹啉基及异吲哚基。

术语″伸芳基″指借由二个其它键连接至分子其余部分的芳基。举例而言，1，4-伸苯基的结构如下所示：

伸芳基的取代基为如以下所述芳基。.

非芳族杂环为在环中包含一或多个杂原子如氮、氧或硫的非芳族环。该环可为五、六、七或八员。例子包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吗啉基、硫吗啉基、吡咯啶基、哌嗪基、哌啶基及噻唑啶基。

脂族基(包含伸烷基)、非芳族杂环基、苄基或芳基(碳环或杂芳基)上的适合取代基为实质上不会干扰双(硫代酰肼)酰胺和紫杉烷的抗癌活性。与不具有取代基的化合物比较下，当在具有取代基的化合物中抗癌活性被减低超过约50％时，则取代基会实质地干扰抗癌活性。适合的取代基例子包括 -Ra、-OH、-Br、-Cl、-I、-F、-ORa、-O-CORa、-CORa、-CN、-NO2、-COOH、 -SO3H、-NH2、-NHRa、-N(RaRb)、-COORa、-CHO、-CONH2、-CONHRa、 -CON(RaRb)、-NHCORa、-NRcCORa、-NHCONH2、-NHCONRah、 -N HCON(RaRb)、-NRcCONH2、-NRcCONRaH、-NRcCON(RaRb)、 -C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NHRa、-C(＝NH)-N(RaRb)、-C(＝NRc)-NH2、 -C(＝NRc)-NHRa、-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NH-C(＝NH)-NH2、-NH-C(＝NH)-NHRa、 -NH-C(＝NH)-N(RaRb)、-NH-C(＝NRc)-NH2、-NH-C(＝NRc)-NHRa、 -NH-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NRdH-C(＝NH)-NH2、-NRd-C(＝NH)-NHRa、 -NRd-C(＝NH)-N(RaRb)、-NRd-C(＝NRc)-NH2、-NRd-C(＝NRc)-NHRa 、 -NRd-C(＝NRc)-N(RaRb)、-NHNH2、-NHNHRa、-NHRaRb、-SO2NH2、-SO2NHRa、 -SO2NRaRb、-CH＝CHRa、-CH＝CRaRb、-CRc＝CRaRb，

-CRc＝CHRa、-CRc＝CRaRb、-CCRa、-SH、-SRa、-S(O)Ra及-S(O)2Ra。 Ra-Rd各独立地为烷基、芳基、非芳族杂环基或-N(RaRb)，其一起形成视需要经取代的非芳族杂环基。Ra-Rd所表示的烷基、芳基及非芳族杂环基及 -N(RaRb)所表示的非芳族杂环基各视需要且独立地经一或多个，所表示的基所取代。

R#为R+、-OR+、-O(卤烷基)、-SR+、-NO2、-CN、-NCS、-N(R+)2、-NHCO2R+、 -NHC(O)R+、-NHNHC(O)R+、-NHC(O)N(R+)2、-NHNHC(O)N(R+)2、 -NHNHCO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-CO2R+、-C(O)R+、 -C(O)N(R+)2、-OC(O)R+、-OC(O)N(R+)2、-S(O)2R+、-SO2N(R+)2、-S(O)R+、 -NHSO2N(R+)2、-NHSO2R+、-C(＝S)N(R+)2或-C(＝NH)-N(R+)2。

R+为-H、C1-C4烷基、单环状杂芳基、非芳族杂环基或苯基，视需要经烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、卤基、-CN、-NO2、胺、烷胺或二烷胺取代。视情况地，基-N(R+)2为非芳族杂环基，其限制条件为含有二级环胺的R+和-N(R+)2所表示的非芳族杂环基视情况被酰化或烷基化。

苯基(包括R1-R4所表示的苯基)的较佳取代基包括C1-C4烷基、C1-C4 烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、苯基、苄基、吡啶基、-OH、-NH2、 -F、-Cl、-Br、-I、-NO2或-CN。

脂族基(包括R1-R4所表示的脂族基)的较佳取代基包括C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷基、C1-C4卤烷氧基、苯基、苄基、吡啶基、-OH、 -NH2、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2或-CN。

环烷基(包括R1和R2所表示的环烷基)的较佳取代基为烷基，如甲基或乙基。

亦将了解的是，本发明中所采用的某些化合物可以不同立体异构物(例如非镜像异构物及镜像异构物)获得，而且本发明包含所揭示化合物的所有异构形式和外消旋混合物，以及以纯异构物及其混合物(包括外消旋混合物) 二者来处理个体的方法。可使用任何适当的方法如层析术来分离和离析立体异构物。

实施例

实施例1-3：二钠双(硫代酰肼酰胺)溶液的制备

使双(硫代酰肼酰胺)(化合物1，15克)的样品与40毫升无水乙醇结合，以形成为淤浆的混合物。于室温搅拌下，将氢氧化钠水溶液(3.0克NaOH 在3.0毫升H2O中)加到混合物，并将混合物冷却到不超过3 5℃。用1毫升水和5毫升乙醇来冲洗该氢氧化钠水溶液的添加容器，并将冲洗液加到混合物。于添加后，将混合物搅拌110分钟。将所得到黄色二钠双(硫代酰肼酰胺)溶液分成三等份，以供用于以下的实施例。

实施例1：63％产率的双(硫代酰肼酰胺)二钠盐

将三分之一份的上述黄色二钠双(硫代酰肼酰胺)溶液与17毫升甲基第三丁基醚结合，及搅拌60分钟(在少于30分钟内发生沉淀)。将所得到的淤浆过滤，用10毫升醋酸乙酯∶甲基第三丁基醚的1∶1混合物来洗，接着用5毫升醋酸乙酯来洗。借由真空来移除残余的溶剂，以得到3.51克(63％) 化合物(1)的二钠盐，为淡黄色固体。可见到黄色污染物。

实施例2：87％产率的纯双(硫代酰肼酰胺)二钠盐

将三分之一份的上述黄色二钠双(硫代酰肼酰胺)溶液与17毫升甲基第三丁基醚结合，及搅拌60分钟(在少于30分钟内发生沉淀)。将额外的17 毫升甲基第三丁基醚加到所得到的稠淤浆，及搅拌另14小时。将所得到的淤浆过滤，用10毫升醋酸乙酯∶甲基第三丁基醚的1∶1混合物来洗，接着用10毫升醋酸乙酯来洗。借由真空来移除残余的溶剂，以得到4.84克 (87％)化合物(1)的二钠盐，为淡黄色固体。看不到黄色污染物。

实施例3：96％产率的纯双(硫代酰肼酰胺)二钠盐

将三分之一份的上述黄色二钠双(硫代酰肼酰胺)溶液与17毫升甲基第三丁基醚结合，及搅拌60分钟(在少于30分钟内发生沉淀)。将额外的34 毫升甲基第三丁基醚加到所得到的稠淤浆，及搅拌另1 4小时。将所得到的淤浆过滤，用10毫升醋酸乙酯∶甲基第三丁基醚的1∶1混合物来洗，接着用10毫升醋酸乙酯来洗。借由真空来移除残余的溶剂，以得到5.35克 (96％)化合物(1)的二钠盐，为淡黄色固体。看不到黄色污染物。

虽然已经参照较佳的具体态样来特别指明和说明本发明，但是本领域一般技术人员将了解可在其中作出各种形式和细节的变化，而不脱离权利要求范围所涵盖的本发明的范围。

资源描述

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1、(10)授权公告号 CN 101223133 B (45)授权公告日 2012.02.29 CN 101223133 B *CN101223133B* (21)申请号 200680017092.8 (22)申请日 2006.05.11 60/681,263 2005.05.16 US C07C 327/56(2006.01) (73)专利权人辛塔制药公司地址美国麻萨诸塞州 (72)发明人陈寿军夏志强 (74)专利代理机构北京中原华和知识产权代理有限责任公司 11019 代理人寿宁 CN 1553894 A,2004.12.08, 全文 . US 2003045518 A,200。

2、3.03.06, 全文 . US 2003119914 A,2003.06.26, 全文 . (54) 发明名称双（硫代酰肼酰胺）盐的合成 (57) 摘要一种制备双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 二盐的方法，其包括以下步骤：结合中性双 ( 硫代酰肼酰胺 )、有机溶剂及碱以形成双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 溶液；及结合该溶液与甲基第三丁基醚，借以沉淀出双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 的二盐。在某些具体态样中，一种制备双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 二盐方法包括以下步骤：结合中性双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 和选自于甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量。

3、选自于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到混合物，借以形成溶液；以及结合该溶液与甲基第三丁基醚，以沉淀出双( 硫代酰肼酰胺) 的二盐。所揭示的方法不需要冷冻干燥，而且该方法中所用的溶剂可较容易被去除到符合药学可接受制剂的低含量。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2007.11.16 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2006/018653 2006.05.11 (87)PCT申请的公布数据 WO2006/124736 EN 2006.11.23 (51)Int.Cl. (56)对比文件审查员邢维伟 (19)中。

4、华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利权利要求书 5 页说明书 12 页 CN 101223133 B1/5 页 2 1. 一种制备化合物的二盐的方法，其特征在于其包括以下步骤：结合中性化合物、有机溶剂及碱以形成化合物溶液；及结合该溶液与甲基第三丁基醚，借以沉淀出该化合物的二盐，其中该中性化合物由以下结构式表示：其中 Y 为共价键或经取代的直链烃基； R1-R4独立地为 -H、经取代的脂族基、经取代的芳基，或 R1和 R3与它们所键结的碳和氮原子一起，及 / 或 R2和 R4与它们所键结的碳和氮原子一起，形成稠合至芳族环的非芳族杂环；及 Z 。

5、为 O 或 S。 2. 如权利要求 1 的方法，其特征在于其中每摩尔当量的该中性化合物采用至少二摩尔当量的该碱。 3. 如权利要求 2 的方法，其特征在于其中该有机溶剂可和水混溶的。 4. 如权利要求 3 的方法，其特征在于其中该有机溶剂选自于 C1-C4 脂族醇、 C1-C4 脂族酮、 C2-C4 脂族醚、 C2-C4 环脂族醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 N- 甲基吡咯啶酮、二醇、烷基二醇醚及乙腈。 5. 如权利要求 4 的方法，其特征在于其中该有机溶剂为二恶烷。 6. 如权利要求 4 的方法，其特征在于其中该有机溶剂选自于甲醇、乙醇、 1- 丙醇、 2- 丙醇、。

6、 1- 丁醇、第三丁醇、丙酮、四氢呋喃及甲基乙基酮。 7. 如权利要求 4 的方法，其特征在于其中该有机溶剂选自于甲醇、乙醇、丙酮及甲基乙基酮。 8. 如权利要求 2 的方法，其特征在于其中该碱为胺、氢氧化铵、碱金属氢氧化物、碱金属 C1-C6 醇盐或碱金属胺化物。 9.如权利要求8的方法，其特征在于其中该碱为氢氧化钠、氢氧化钾、钠C1-C6醇盐、钾 C1-C6 醇盐、胺化钠或胺化钾。 10. 如权利要求 8 的方法，其特征在于其中该碱选自于氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。 11. 如权利要求 2 的方法，其特征在于其中该碱为碱金属氢化物、烷基碱金属或芳基碱。

7、金属。 12. 如权利要求 11 的方法，其特征在于其中该碱为氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、丁基钠、丁基钾、苯基锂、苯基钠或苯基钾。 13. 如权利要求 2 的方法，其特征在于其中该中性化合物不溶于有机溶剂中。 14. 如权利要求 13 的方法，其特征在于其中该中性化合物先与有机溶剂结合以形成混合物，然后将碱加到该混合物以形成该化合物溶液。 15.如权利要求13的方法，其特征在于其中每升该有机溶剂结合0.25至2.5摩尔的该权利要求书 CN 101223133 B2/5 页 3 中性化合物。 16.如权利要求15的方法，其特征在于其中每升该有机溶剂结。

8、合0.75至1.5摩尔的该中性化合物。 17. 如权利要求 15 的方法，其特征在于其中采用 2 至 5 摩尔当量的该碱。 18. 如权利要求 17 的方法，其特征在于其中采用 2.0 至 2.5 摩尔当量的该碱。 19. 如权利要求 17 的方法，其特征在于其中每升该有机溶剂结合 1 摩尔的该中性化合物。 20. 如权利要求 19 的方法，其特征在于其中该有机溶剂为乙醇。 21. 如权利要求 20 的方法，其特征在于其中该碱为 2 摩尔浓度至 5 摩尔浓度的氢氧化钠水溶液。 22. 如权利要求 19 的方法，其特征在于其中该有机溶剂为丙酮。 23. 如权利要求 22 的方法。

9、，其特征在于其中该碱为 2 摩尔浓度至 5 摩尔浓度的乙醇钠乙醇溶液。 24. 如权利要求 1 的方法，其特征在于其中该中性化合物由以下结构式表示：其中 R1和 R2皆为苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为苯基； R3和 R4皆为乙基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 4- 氰苯基； R3和 R4皆为甲基； R5为甲基； R6为 -H ； R1和 R2皆为 4- 甲氧基苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为苯基； R3和 R4皆为甲基； R5为甲基； R6为 -H ；。

10、R1和 R2皆为苯基； R3和 R4皆为乙基； R5为甲基； R6为 -H ； R1和 R2皆为 4- 氰苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲氧基苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲氧基苯基； R3和 R4皆为甲基； R5为甲基； R6为 -H ； R1和 R2皆为 3- 氰苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 3- 氟苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 4- 氯苯基；。

11、 R3和 R4皆为甲基； R5为甲基； R6为 -H ； R1和 R2皆为 2- 二甲氧基苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 3- 甲氧基苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 3- 二甲氧基苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 3- 二甲氧基苯基； R3和 R4皆为甲基； R5为甲基； R6为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二氟苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二氟苯基。

12、； R3和 R4皆为甲基； R5为甲基； R6为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二氯苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲基苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ；权利要求书 CN 101223133 B3/5 页 4 R1和 R2皆为 2， 5- 二甲氧基苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为苯基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲氧基苯基； R3和 R4皆为甲基； R5为甲基； R。

13、6为 -H ； R1和 R2皆为环丙基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环丙基； R3和 R4皆为乙基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环丙基； R3和 R4皆为甲基； R5为甲基； R6为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基； R3和 R4皆为甲基； Y为键； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基； R3和 R4皆为甲基； R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基； R3和 R4皆为甲。

14、基； R5为乙基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基； R3和 R4皆为甲基； R5为正丙基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为甲基； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基； R3和 R4皆为乙基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基； R3为甲基，且 R4为乙基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2- 甲基环丙基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2- 苯基环丙基； R3和 R4皆为甲基； R5。

15、和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 1- 苯基环丙基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环丁基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环戊基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环己基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环己基； R3和 R4皆为苯基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为甲基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为甲基； R3和 R4皆为第三丁基； R5和 R6皆为。

16、-H ； R1和 R2皆为甲基； R3和 R4皆为苯基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为第三丁基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2为乙基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H ；或 R1和 R2皆为正丙基； R3和 R4皆为甲基； R5和 R6皆为 -H。 25. 如权利要求 24 的方法，其特征在于其中该中性化合物为： 26. 如权利要求 24 的方法，其特征在于其中该化合物为：权利要求书 CN 101223133 B4/5 页 5 27. 一种制备化合物的二盐的方法，其特征在于其包括以下步骤。

17、：结合中性化合物和选自于甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到该混合物，借以形成化合物溶液；以及结合该溶液与甲基第三丁基醚，以从该化合物溶液沉淀出该化合物的该二盐，其中该中性化合物由以下结构式表示：其中 Y 为共价键或经取代的直链烃基； R1-R4独立地为 -H、经取代的脂族基、经取代的芳基，或 R1和 R3与它们所键结的碳和氮原子一起，及 / 或 R2和 R4与它们所键结的碳和氮原子一起，形成稠合至芳族环的非芳族杂环；及 Z 为 O 或 S。。

18、28. 如权利要求 27 的方法，其特征在于其中该有机溶剂为丙酮。 29. 如权利要求 27 的方法，其特征在于其中该碱为乙醇钠乙醇溶液。 30. 如权利要求 27 的方法，其特征在于其中该有机溶剂为乙醇。 31. 如权利要求 27 的方法，其特征在于其中该碱为氢氧化钠水溶液。 32. 如权利要求 27 的方法，其特征在于其中该中性化合物为： 33. 如权利要求 27 的方法，其特征在于其中该中性化合物为：权利要求书 CN 101223133 B5/5 页 6 权利要求书 CN 101223133 B1/12 页 7 双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 盐的合成技术领。

19、域 0001 本申请案主张在 2005 年 5 月 16 日申请的美国临时申请案第 60/681,263 号的权益。上述申请案的全部教示以引用方式纳入本文中。背景技术 0002 某些双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 化合物可用作药物，尤其作为抗癌剂。例如，见 Chen 等人的美国专利第 6,825,235 号；美国公开专利申请案号 20040229952 ； Koya 等人的美国专利第 6,762,204 号和第 6,800,660 号；以及美国公开专利申请案号 20050009920、 20040235909、 20040225016 及 20030195258。这些文件的全部教示。

20、以引用方式纳入本文中。 0003 兹相信这些双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 化合物的盐类特别有用的，至少部分是由于溶解度的缘故。例如，见 Koya 等人在 2004 年 6 月 23 日申请的美国临时专利申请案序号 60/582,596 及与其同时申请的代理人档案号码 3211.1014-001 的尚未编序号的美国临时专利申请案。这些申请案的全部教示以引用方式纳入本文中。然而，目前的方法包括冷冻干燥步骤，其可能是能量密集的且不太适合于放大至生产运作。 0004 因此，有对于制备双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 化合物的盐类的改良方法的需要。发明内容 0005 现已发现(硫代酰肼酰胺)二盐可。

21、在一种适合于放大至制药生产运作的方法中制备。 0006 一种制备双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 二盐的方法包括下列步骤：结合中性双 ( 硫代酰肼酰胺 )、有机溶剂及碱以形成双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 溶液；结合溶液与甲基第三丁基醚，借以沉淀出双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 的二盐。 0007 在某些具体态样中，一种制备双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 二盐方法包括下列步骤：结合中性双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 和选自于甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到混合物，借以形成溶液；。

22、及结合该溶液与甲基第三丁基醚，以沉淀出双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 的二盐。 0008 所揭示的方法不需要冷冻干燥，而且该方法中所用的溶剂可较容易被去除到符合药学可接受制备的低含量。具体实施方式 0009 本发明的较佳具体态样的说明如下。本发明为一种制备双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 二盐的方法，其包括下列步骤：结合中性双 ( 硫代酰肼酰胺 )、有机溶剂及碱以形成双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 溶液；以及结合该溶液和甲基第三丁基醚，借以沉淀出双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 的二盐。因此，如本文中所用的，中性双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 具有至少两个可与本文中所述的碱反应以形成二盐的。

23、氢。说明书 CN 101223133 B2/12 页 8 0010 典型地，每摩尔当量的中性双(硫代酰肼酰胺)采用至少约二摩尔当量的碱；更佳地，约 2 至约 5 当量，或更佳为约 2.0 至约 2.5 当量。 0011 适合的碱可强到足以与双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 反应而产生二盐。在各种不同的具体态样中，碱可为胺 ( 例如三乙胺、二苯胺、丁胺或类似物 ) ；氢氧化铵 ( 例如氢氧化四甲铵、氢氧化四丁铵或类似物 ) ；碱金属氢氧化物 ( 氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或类似物 )、碱金属C1-C6醇盐或碱金属胺化物(例如胺化钠、二异丙胺化锂或类似物)。在。

24、某些具体态样中，碱为氢氧化钠、氢氧化钾，钠 C1-C6 醇盐、钾 C1-C6 醇盐、胺化钠或胺化钾，或较佳地，为氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。 0012 在各种不同的具体态样中，碱可为碱金属氢化物 ( 例如氢化钠、氢化钾或类似物 )、二价金属碱 ( 例如氧化镁 )、 C1-C6 烷基碱金属 ( 例如丁基锂 ) 或芳基碱金属 ( 例如苯基锂 )。更典型地，碱为氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、丁基钠、丁基钾、苯基锂、苯基钠或苯基钾。 0013 如本文中所用的，碱金属包括锂、钠、钾、铯及铷。 0014 有机溶剂可为任何有机溶剂，其在将碱加到双 (。

25、硫代酰肼酰胺 ) 和有机溶剂的混合物时是安定的。典型地，有机溶剂极性到足以溶解借由该方法所形成的双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 盐，以形成溶液。在各种不同的具体态样中，有机溶剂是可和水混溶的。有机溶剂一般可选自于 C1-C4 脂族醇 ( 例如甲醇、乙醇、 1- 丙醇、 2- 丙醇或类似物 )、 C1-C4 脂族酮 ( 例如丙酮、甲基乙基酮、 2- 丁酮或类似物 )、 C2-C4 脂族醚 ( 例如二乙醚、二丙醚、二异丙醚或类似物 )、 C2-C4 环脂族醚 ( 例如四氢呋喃、二恶烷 )、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、 N- 甲基吡咯啶酮、二醇 ( 例如乙二醇、丙二醇、。

26、丁二醇或类似物 )、烷基二醇醚 ( 例如乙二醇二甲基醚或类似物 ) 及乙腈。更典型地，有机溶剂可选自于甲醇、乙醇、丙醇 ( 例如 1- 丙醇、 2- 丙醇 )、丁醇(例如1-丁醇、第三丁醇或类似物)、丙酮、四氢呋喃及甲基乙基酮。较佳地，有机溶剂可选自于甲醇、乙醇、丙酮及甲基乙基酮。 0015 在各种不同的具体态样中，中性双(硫代酰肼酰胺)可实质上不溶于有机溶剂中，借以形成一种混合物，以便结合碱与混合物而形成双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 溶液。典型地，双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 溶液可为澄清的。一般而言，每升有机溶剂结合约 0.25 至约 2.5 摩尔的中性双。

27、 ( 硫代酰肼酰胺 )，或典型地每升有机溶剂结合约 0.75 至约 1.5 摩尔的中性双 ( 硫代酰肼酰胺 )。较佳地，每升有机溶剂结合约 1 摩尔的中性双 ( 硫代酰肼酰胺 )。 0016 如本文中所用地，当由有机溶剂、中性双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 及碱形成时，双 ( 硫代酰肼酰胺)溶液可包含一或多种物种，如中性双(硫代酰肼酰胺)、双(硫代酰肼酰胺) 单盐、双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 二盐或类似物。 0017 在较佳的具体态样中，有机溶剂为乙醇。较佳地，碱为约 2 摩尔浓度至约 5 摩尔浓度的氢氧化钠水溶液，或较佳地约 2 至约 2.5 摩尔浓度。 0018 在较佳。

28、的具体态样中，有机溶剂为丙酮。较佳地，碱为约 2 摩尔浓度至约 5 摩尔浓度的乙醇钠乙醇溶液，或更佳地约 2 至约 2.5 摩尔浓度。 0019 于所揭示的方法中采用的中性双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 可由结构式 I 表示： 0020 说明书 CN 101223133 B3/12 页 9 0021 Y 为共价键或视需要经取代的直链烃基。 0022 R1-R4是独立地为 -H、视需要经取代的脂族基、视需要经取代的芳基，或 R1和 R3与它们所键结的碳和氮原子一起，及 / 或 R2和 R4与它们所键结的碳和氮原子一起，形成视需要稠合至芳环的非芳族杂环。 0023 Z 为 O。

29、或 S。 0024 中性双 ( 硫代酰肼 ) 酰胺可依照以下的方法来制备：发给 Chen 等人的美国专利第 6,825,235 号及发给 Koya 等人的美国专利第 6,762,204 号和第 6,800,660 号中所述的方法，以及依照共同属且共同拥有的 2003 年 10 月 16 日公开的美国公开专利申请案号 US20030195258 和 2004 年 1 月 15 日的美国公开专利申请序号 10/758,589 中所述的方法。此申请案所提及的各文件的全部教示特别以引用方式纳入本文中。代表由所揭示方法制造的其盐和互变异构物的结构式的例子于 Koya 等人在 2004 。

30、年 6 月 23 日申请的美国临时专利申请序号 60/582,596 中给予，其全部教示以引用方式纳入本文中。 0025 在一具体态样中，在结构式I中的Y是共价键、 -C(R5R6)-、 -(CH2CH2)-、反式-(CH CH)-、顺式 -(CH CH)- 或 -(C C)- 基，较佳为 -C(R5R6)-。R1-R4如上述结构式 I 所述。 R5和 R6各独立地为 -H、脂族或经取代的脂族基，或 R5为 -H，且 R6为视需要经取代的芳基，或 R5和 R6一起为视需要经取代的 C2-C6 伸烷基。药学上可接受的阳离子详细说明如下。 0026 在特定的具体态样中，双 (。

31、硫代酰肼酰胺 ) 由结构式 II 表示： 0027 0028 R1-R6及药学上可接受的阳离子如以上结构式 I 所述。 0029 于结构式 I-II 中， R1和 R2相同或不同，及 / 或 R3和 R4相同或不同；较佳地， R1和 R2相同，且 R3和 R4相同。于结构式 I 和 II 中， Z 较佳为 O。典型地，在结构式 I 和 II 中， Z 为 O ； R1和 R2相同；且 R3和 R4相同。更佳地， Z 为 O ； R1和 R2相同； R3和 R4相同。 0030 在其它具体态样中，双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 由结构式 II 表示： R1和 R2各为视需要经。

32、取代的芳基，较佳为视需要经取代的苯基； R3和 R4各为视需要经取代的脂族基，较佳为烷基，更佳为甲基或乙基；且 R5和 R6如上述，但是 R5较佳为 -H，且 R6较佳为 -H、脂族或经取代的脂族基。 0031 或者， R1和 R2各为视需要经取代的芳基； R3和 R4各为视需要经取代的脂族基； R5 为 -H ；且 R6为 -H、脂族或经取代的脂族基。较佳地， R1和 R2各为视需要经取代的芳基； R3 和 R4各为烷基；且 R5为 -H，而 R6为 -H 或甲基。尤更佳地， R1和 R2各为视需要经取代的苯基； R3和 R4各为甲基或乙基；且。

33、R5为 -H，而 R6为 -H 或甲基。R1和 R2所代表芳基及 R3、 R4 和 R6所代表脂族基的适合取代基如下文就芳基和脂族基所述。说明书 CN 101223133 B4/12 页 10 0032 在另一具体态样中，双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 由结构式 II 表示： R1和 R2各为视需要经取代的脂族基，较佳为视需要经至少一个烷基取代的 C3-C8 环烷基，更佳为环丙基或 1- 甲基环丙基； R3和 R4如上结构式 I 所述，较佳二者皆为视需要经取代的烷基；且 R5和 R6如上述，但是 R5较佳为 -H，且 R6较佳为 -H、脂族或经取代的脂族基，更佳。

34、为 -H 或甲基。 0033 或者，双(硫代酰肼酰胺)由结构式II表示： R1和R2各为视需要经取代的脂族基； R3和 R4如上文就结构式 I 所述，较佳二者皆为视需要经取代的烷基；且 R5为 -H，而 R6为 -H 或视需要经取代的脂族基。较佳地， R1和 R2皆为视需要经至少一个烷基取代的 C3-C8 环烷基； R3和 R4二者皆为如上结构式 I 所述，较佳为烷基；且 R5为 -H，而 R6为 -H 或脂族或经取代的脂族基。更佳地， R1和 R2皆为视需要经至少一个烷基取代的 C3-C8 环烷基； R3和 R4皆为烷基；且 R5为 -H，且 R6为 -。

35、H 或甲基。尤更佳地， R1和 R2皆为环丙基或 1- 甲基环丙基； R3和 R4皆为烷基，较佳为甲基或乙基；且 R5为 -H，而 R6为 -H 或甲基。 0034 在特定的具体态样中，双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 由结构式 III 表示： 0035 0036 其中： R1和 R2皆为苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为苯基， R3和 R4皆为乙基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 4- 氰苯基， R3和 R4皆为甲基， R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 4- 甲氧基苯基， R3和 R4皆为甲基，且。

36、 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为苯基， R3和 R4皆为甲基， R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为苯基， R3和 R4皆为乙基， R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 4- 氰苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲氧基苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲氧基苯基， R3和 R4皆为甲基， R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 3- 氰苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和。

37、 R2皆为 3- 氟苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 4- 氯苯基， R3和 R4皆为甲基， R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 2- 二甲氧基苯基， R3和 R4 皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 3- 甲氧基苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 3- 二甲氧基苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 3- 二甲氧基苯基， R3和 R4皆为甲基， R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 2。

38、， 5- 二氟苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二氟苯基， R3和 R4皆为甲基， R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二氯苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲基苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲氧基苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为苯基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6 皆为 -H ； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲。

39、氧基苯基， R3和 R4皆为甲基， R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2 皆为环丙基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环丙基， R3和 R4皆为乙基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环丙基， R3和 R4皆为甲基， R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基， R3和 R4皆为甲基， R5为甲基，且 R6为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基， R3和 R4皆为甲基， R5为乙基，且。

40、R6为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基， R3和 R4皆为甲基， R5为正丙基，且 R6为 -H ； R1 说明书 CN 101223133 B5/12 页 11 和 R2皆为 1- 甲基环丙基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为甲基； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基， R3和 R4皆为乙基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基， R3为甲基， R4为乙基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2- 甲基环丙基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 2- 苯基环丙基，。

41、R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为 1- 苯基环丙基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环丁基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环戊基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环己基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为环己基， R3和 R4皆为苯基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为甲基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为甲基， R3和 R4皆。

42、为第三丁基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2皆为甲基， R3和 R4皆为苯基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1 和 R2皆为第三丁基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ； R1和 R2为乙基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H ；或 R1和 R2皆为正丙基， R3和 R4皆为甲基，且 R5和 R6皆为 -H。 0037 在特定的具体态样中，双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 由结构式 IV 表示： 0038 0039 其中： R1和 R2皆为苯基，且 R3和 R4皆为邻 -CH3- 苯基； R1和 R2皆为邻 -CH3C(O) 。

43、O- 苯基，且 R3和 R4为苯基； R1和 R2皆为苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为苯基，且 R3 和 R4皆为乙基； R1和 R2皆为苯基，且 R3和 R4皆为正丙基； R1和 R2皆为对氰基苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为对硝基苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲氧基苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为苯基，且 R3和 R4皆为正丁基； R1和 R2皆为对氯苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 3- 硝基苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆。

44、为 3- 氰苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 3- 氟苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 2- 呋喃基，且 R3和 R4皆为苯基； R1和 R2皆为 2- 甲氧基苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 3- 甲氧基苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 2， 3- 二甲氧基苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 2- 甲氧基 -5- 氯苯基，且 R3和 R4皆为乙基； R1和 R2皆为 2， 5- 二氟苯基，且 R3 和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 2， 5- 二氯苯基，且 R3和。

45、 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 2， 5- 二甲基苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 2- 甲氧基 -5- 氯苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 3， 6- 二甲氧基苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为苯基，且 R3和 R4皆为 2- 乙基苯基； R1和 R2皆为 2- 甲基 -5- 吡啶基，且 R3和 R4皆为甲基；或 R1为苯基； R2为 2， 5- 二甲氧基苯基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为甲基，且 R3和 R4皆为对 -CF3- 苯基； R1和 R2皆为甲基，且 R3和 R4皆。

46、为邻 -CH3- 苯基； R1和 R2皆为 -(CH2)3COOH ；且 R3和 R4皆为苯基； R1和 R2二者皆由以下结构式所表示： 0040 说明书 CN 101223133 B6/12 页 12 0041 且 R3和 R4皆为苯基； R1和 R2皆为正丁基，且 R3和 R4皆为苯基； R1和 R2皆为正戊基， R3和 R4皆为苯基； R1和 R2皆为甲基，且 R3和 R4皆为 2- 吡啶基； R1和 R2皆为环己基，且 R3和R4皆为苯基； R1和R2皆为甲基，且R3和R4皆为2-乙基苯基； R1和R2皆为甲基，且R3和 R4皆为 2， 6- 二氯苯。

47、基； R1-R4皆为甲基； R1和 R2皆为甲基，且 R3和 R4皆为第三丁基； R1和 R2 皆为乙基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为第三丁基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为环丙基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为环丙基，且 R3和 R4皆为乙基； R1和 R2皆为 1- 甲基环丙基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 2- 甲基环丙基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 1- 苯基环丙基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为 2- 苯基环丙基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和。

48、 R2皆为环丁基，且 R3和 R4皆为甲基； R1和 R2皆为环戊基，且 R3和 R4皆为甲基； R1为环丙基， R2为苯基，且 R3和 R4皆为甲基。 0042 双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 的较佳例子包括化合物 (1)-(18) 及其药学上可接受的盐及溶剂化物： 0043 0044 化合物 (1) 0045 0046 化合物 (2) 0047 0048 化合物 (3) 0049 0050 化合物 (4) 说明书 CN 101223133 B7/12 页 13 0051 0052 化合物 (5) 0053 0054 化合物 (6) 0055 0056 化合物 (7) 0057。

49、 0058 化合物 (8) 0059 0060 化合物 (9) 0061 说明书 CN 101223133 B8/12 页 14 0062 化合物 (10) 0063 0064 化合物 (11) 0065 0066 化合物 (12) 0067 0068 化合物 (13) 0069 0070 化合物 (14) 0071 0072 化合物 (15) 0073 说明书 CN 101223133 B9/12 页 15 0074 化合物 (16) 0075 0076 化合物 (17) ；及 0077 0078 化合物 (18) 0079 双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 的特定例子包括化合物 (1)、 (17) 及 (18)。 0080 在某些具体态样中，一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐的方法包括下列步骤：结合中性双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 和选自于甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到混合物，借以形成溶液；以及结合该溶液与甲基第三丁基醚，以沉淀出双 ( 硫代酰肼酰胺 ) 的二盐。在较佳的具体态样中：有机溶剂为丙酮；碱为乙醇钠乙醇溶液；有机溶剂为乙醇；碱为氢。

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