αvβ3整联蛋白的双环选择性拮抗剂 发明领域
本发明涉及一系列式(I)和(II)的四氢-和二氢喹啉、四氢化萘和四氢-5H-苯并环庚烯双环化合物及其无毒性盐，它们能选择性拮抗αvβ3整联蛋白，同时最低限度地抑制由αIIbβ3整联蛋白介导的血小板聚集，并可用作抗骨吸收剂。
发明背景
本发明涉及稠合双环衍生物，它们通过抑制破骨细胞玻连蛋白受体(αvβ3)呈现抗骨吸收剂的活性。已表明整联蛋白αvβ3可介导癌黑素瘤细胞侵袭健康组织(Seftor等，Proc.Natl.Acad.Sci，USA，1992，89，1557-1561)，并保护这些细胞免遭自然细胞死亡循环(细胞程序死亡)(Montgomery等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1994，91，8856-8860)。已表明玻连蛋白受体(αvβ3)拮抗剂能抑制人体各种实体肿瘤的生长(Brooks等，Cell，1994，79，1157-1164)。最近，已表明αvβ3与肝转移有关(Yun等，Cancer Res.，1996，56，3103-3111)。虽然血管发生是生长和伤口愈合中重要和自然过程，现认为各种临床相关症状在病理上与这些过程有关，并与整联蛋白αvβ3有关。例如，已证明αvβ3表达在人伤口组织上，但不在正常皮肤上(Brooks等，Science，1994，264，569-571)，并优先表达在生血管血管上，如那些为生长/侵袭肿瘤提供营养的血管上。也已表明αvβ3拮抗剂可通过诱发肿瘤细胞的细胞程序死亡而促使肿瘤退化(Brooks等，Cell，1994，79，1157-1164)。新血管形成过程(新血管生长，血管发生)，它是肿瘤生长和转移的关键，也对眼部组织非常重要，可导致糖尿病性视网膜病、青光眼和盲(Adamis等，Am.J.Ophthal.，118，445-450(1994)；Hammes等，Nature Med.，1996，2，529-533；Friedlander等，Natl.Acad.Sci，U.SA.，1996，93，9764-9769)，并对关节重要，可引发类风湿性关节炎(Peacock等，J.Exp.Med.，1992，175，1135-1138)。已表明αvβ3在平滑肌和血管内皮细胞的增殖和迁移中，气囊血管形成术后引起再狭窄的病理过程中起着关键作用(Choi等，J.Vasc.Surgery，1994，19，125-134；Matsuno等，Circulation，1994，90，2203-2206)。已表明至少有一种类型的病毒(腺病毒)可利用αvβ3进入宿主细胞(White等，Current Biology，1993，596-599)。
各种骨疾病均与骨的吸收，骨质的溶解有关，其仅由一类已知的细胞(破骨细胞)介导。当激活吸收时，这些游动的细胞开始与骨结合，这是一种熟知的由αvβ3介导的过程(Davies等，J.Cell.Biol.，1989，109，1817-1826；Helfrich等，J Bone Mineral Res.，1992，7，335-343)。也熟知的是用含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的抗体或肽阻断αvβ3，可在体外阻断破骨细胞的粘附和骨的吸收(Horton等，Exp.Cell Res.1991，195，368-375)，和锯鳞血抑肽(echistatin)，一种含有RGD的蛋白质，可抑制体内的骨吸收(Fisher等，Endocrinology，1993，132，1411-1413)。最近，已同样表明RGD拟肽体外可抑制破骨细胞，通过静脉给药可体内抑制骨质疏松症(Engleman等，J.Clin.Invest.，1997，99，2284-2292)。
EP 0635492、WO96/22288、US5618843和US5731324中公开可用于抑制血小板聚集的一系列具有两个稠合6元环形成的核的双环化合物，它们包括可被碱性和酸性官能团取代的异喹啉、异喹诺酮、四氢化萘、二氢化萘或四氢萘酮，它们通过式I说明
当前公众关心地主要骨疾病是骨质疏松症、恶性高钙血症、骨转移引起的骨质减少、牙周病、甲状旁腺功能亢进、类风湿性关节炎中的关节周的侵蚀、佩吉特病、固定术诱发的骨质减少以及糖皮质激素治疗的后果。
所有这些疾病的特征为骨丢失，其由于骨吸收(分解)和骨形成之间的不平衡所致，骨丢失一生中平均以每年约14％的速率延续。但是，骨更新率每个位置均不同，例如椎骨的小梁骨和颌中牙槽骨比长骨的皮层中的更新率高。骨丢失可能直接与更新率有关，在刚绝经后可相当于每年椎骨中5％以上，绝经是导致骨折危险增加的症状。
在美国，目前有2千万由于骨质疏松症导致可察觉椎骨骨折的人。另外，由于骨质疏松症，每年有25万髋骨骨折的人。临床情况是：骨折后头两年内有12％死亡率，而30％的患者需要家庭护理。
对αIIbβ3整联蛋白介导的血小板聚集的最低限度抑制，同时选择性拮抗αvβ3整联蛋白并因此可用作抗骨吸收剂，是本发明化合物的重要优点，而且对哺乳动物(尤其是人)非常重要。
发明概述
因此，本发明公开通式(I)代表的双环化合物或其药学上可接受的盐：
式(I)其中：
------代表存在的任选双键；
n是2-5的整数；
v是0或1的整数；
A-B是下式的双基：
-CH2-(CH2)m- 或
m是1或2的整数；
Y选自-O-、-CH2-CH2、CH＝CH-、
——C≡C——，和
R1是氢或1-6个碳原子的直链烷基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；杂环烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自5-或6-元杂环，其含有1-3个相同或不同、选自氮、氧和硫的杂原子，并任选被一个或更多个、相同或不同且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、氰基和硝基的取代基取代；
R1a是氢或1-6个碳原子的直链烷基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；
R2是氢、-NHR1或-OR1；6-12个碳原子的芳基，其任选被一个或更多个选自1-6个碳原子的直链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的-S-烷基、氰基、硝基、卤素和苯基的取代基取代；杂环基部分选自5-或6-元杂环，其含有1-3个相同或不同、选自氮、氧和硫的杂原子，并任选被一个或更多个、相同或不同且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、氰基和硝基的取代基取代；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；杂环烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自5-或6-元杂环，其含有1-3个相同或不同、选自氮、氧和硫的杂原子，并任选被一个或更多个、相同或不同且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、氰基和硝基的取代基取代；
G为选自下列基团的部分：
u是0或1的整数；
R4是1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、烷氧基或苯基烷氧基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；
R5是氢、1-6个碳原子的直链烷基或苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；
R5a是氢、1-6个碳原子的直链烷基或苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；
R5b是氢、1-6个碳原子的直链烷基或苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；前提条件：当A-B是双基-CH2-(CH2)m-时，该任选双键------是单键。
在本发明优选组的式(I)化合物(包括其药学上可接受的盐)中，包括以下亚组化合物，其中：a)
n是2-4的整数；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
R1是氢或1-6个碳原子的直链烷基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一或两个、相同或不同并且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；杂环基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基，其任选被一或两个、相同或不同且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；
R2是氢；6-12个碳原子的芳基，其任选被一个或更多个选自1-6个碳原子的直链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基和卤素的取代基取代；杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；杂环基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基；
该任选双键------是单键；
其中m、u、v、G、Y、A-B、R1a、R4，R5a和R5b定义同上；b)
n是2-4的整数；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
A-B是双基-CH2-(CH2)m-；
R1是氢或1-6个碳原子的直链烷基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一或两个、相同或不同并且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；杂环基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基，其任选被一或两个、相同或不同且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；
R2是氢；6-12个碳原子的芳基，其任选被一个或更多个选自1-6个碳原子的直链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-NO2和卤素的取代基取代；杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；杂环基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基；
该任选双键------是单键；
其中m、u、v、G、Y、R1a、R4，R5a和R5b定义同上；c)
n是2-4的整数；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
该任选双键------是单键；
其中m、u、v、G、Y、A-B、R1a、R4，R5a和R5b定义同上。
在本发明更优选组的式(I)化合物(包括其药学上可接受的盐)中，包括以下亚组的化合物，其中：
a)
n是2-4的整数；
m是整数1；
v是整数0；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
Y是-O-；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
该任选双键------是单键；
其中u、G、A-B、R1a、R4，R5a和R5b定义同上；
b)
n是2-4的整数；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
G为选自以下基团的部分：
其中------、u、v、m、D、Y、R1a、R4，A-B、R5a和R5b定义同上；
c)
n是2-4的整数；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
Y是-O-；
G为选自以下基团的部分：
其中------、u、v、m、D、R1a、R4，A-B、R5a和R5b定义同上；
d)
n是2-4的整数；
部分位于该双环核的b位置上；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
G为选自以下基团的部分：
其中------、u、v、m、D、Y、R1a、R4，A-B、R5a和R5b定义同上；
e)
n是2-4的整数；
部分位于该双环核的b位置上；
G为选自以下基团的部分：
其中------、u、v、m、Y、R1、R1a、R2、R4、R5、A-B、R5a和R5b定义同上；
f)
n是2-4的整数；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
A-B是双基-CH2-(CH2)m-；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
G为选自以下基团的部分：
该任选双键------是单键；
其中u、v、m、Y、R1a、R4、R5a和R5b定义同上；
本发明特别优选的式(I)化合物(包括其药学上可接受的盐)是以下给出的化合物：
4-甲基-N-({6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酰基)-苯磺酰胺，三氟乙酸盐和
4-甲基-N-{[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酰基}-苯磺酰胺。
特别是，本发明还提供治疗需要其的温血动物由于骨吸收和骨形成之间的不平衡所致的矿化组织的骨吸收和骨丢失为特征的疾病的方法，所述疾病如骨质疏松症、恶性高钙血症、骨转移引起的骨质减少、牙周病、甲状旁腺功能亢进、类风湿性关节炎中的关节周的侵蚀、佩吉特病、固定术诱发的骨质减少以及糖皮质激素治疗的后果，该方法包括给予该温血动物(优选哺乳动物，更优选人)有效量的式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
另外，本发明还提供通过拮抗介导破骨细胞结合骨基质的αvβ3整联蛋白受体而阻断或抑制骨吸收的方法，该方法包括给予温血动物(优选哺乳动物，更优选人)有效量的通式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐。
式(II)其中：
------代表存在的任选双键；
n是2-5的整数；
v是0或1的整数；
A-B是下式的双基：
-CH2-(CH2)m- 或
m是1或2的整数；
D为选自以下基团的部分：
-OR3
和
Y选自-O-、-CH2-CH-2、-CH＝CH-、
——C≡C——，和
R1是氢或1-6个碳原子的直链烷基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；杂环基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自5-或6-元杂环，其含有1-3个相同或不同、选自氮、氧和硫的杂原子，并任选被一个或更多个、相同或不同且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、氰基和硝基的取代基取代；
R1a是氢或1-6个碳原子的直链烷基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；
R2是氢、-NHR1或-OR1；6-12个碳原子的芳基，其任选被一个或更多个选自1-6个碳原子的直链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的-S-烷基、氰基、硝基、卤素和苯基的取代基取代；杂环基部分选自5-或6-元杂环，其含有1-3个相同或不同、选自氮、氧和硫的杂原子，并任选被一个或更多个、相同或不同且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、氰基和硝基的取代基取代；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；杂环基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自5-或6-元杂环，其含有1-3个相同或不同、选自氮、氧和硫的杂原子，并任选被一个或更多个、相同或不同且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、氰基和硝基的取代基取代；
R3是H、任选被选自氨基、羟基和羧基的基团取代的1-6个碳原子的直链烷基或者任选被选自氨基、羟基和羧基的基团取代的3-7个碳原子的支链烷基；
G为选自以下基团的部分：
u是0或1的整数；
R4是1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、烷氧基或苯基烷氧基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；
R5是氢、1-6个碳原子的直链烷基或苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；
R5a是氢、1-6个碳原子的直链烷基或苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；
R5b是氢、1-6个碳原子的直链烷基或苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自羟基、氨基、卤素、1-6个碳原子的直链烷基、3-7个碳原子的支链烷基、氰基、硝基、1-6个碳原子的烷基氨基和1-6个碳原子的二烷基氨基的取代基取代；前提条件：a)当v是0并且取代在位置a上时，Y不是O；n不是3或4；R1、R2、R3和R5不是H；D不是-OR3；G不是A-B不是------不是单键；另一前提条件：a)当Y是-O-；R1、R2、R3和R5是H；并且取代在位置a上时，n不是2、3或4；G不是------不是单键；v不是1；A-B不是D不是-OR3；
再一前提条件：当A-B是部分 时，位于该双环核的a、b或c位置上；另一前提条件：当A-B是双基-CH2-(CH2)m-时，该任选双键------是单键。
除另有说明，对以上定义和此处涉及的式(I)或(II)化合物而言，下列术语定义为：
术语卤素，除另有说明，可选自氟、氯、溴和碘。
本文所用苯基指6元芳环。
术语烷氧基指具有通过氧桥连接的直链烷基的烷基，包括如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基等。
术语芳基，单独使用时，指无论稠合与否具有6-10个碳原子的碳环芳基。优选的芳基包括任选取代的苯基、α-萘基和β-萘基等。
术语杂环基指任选取代的单环杂芳基环。优选2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基。
碳原子的范围指取代基中碳原子的总数。
本发明的式(I)或(II)化合物可采用其源于药学上可接受的或生理上可接受的酸或碱的盐的形式。这些盐包括，但不限于：无机酸盐，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸盐以及有机酸盐，如乙酸、草酸、琥珀酸和马来酸盐。其它盐包括碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、钙或镁盐或者与有机碱的盐。该化合物还可采用给药后可在体内转化为活性部分的酯、氨基甲酸酯形式和其它常用的“前药”形式。
在本发明优选组的式(II)化合物(包括其药学上可接受的盐)中，包括以下亚组的化合物，其中：a)
D是部分
-OR3
和
R3是氢；
其中------、n、m、u、v、G、Y、R1、R1a、R2、R4，R5a和R5b定义同上；b)
n是2-4的整数；
v是整数0；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
R1是氢或1-6个碳原子的直链烷基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一或两个、相同或不同并且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；杂环基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基，其任选被一或两个、相同或不同且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；
R2是氢；6-12个碳原子的芳基，其任选被一个或更多个选自1-6个碳原子的直链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、硝基和卤素的取代基取代；杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；杂环基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基；
该任选双键------是单键；
其中m、u、G、Y、D、A-B、R1a、R3、R4，R5a和R5b定义同上；c)
n是2-4的整数；
v是整数0；
部分位于该双环核的a或b的位置上；A-B是双基-CH2-(CH2)m-；
R1是氢或1-6个碳原子的直链烷基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一或两个、相同或不同并且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；杂环基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基，其任选被一或两个、相同或不同且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；
R2是氢；6-12个碳原子的芳基，其任选被一个或更多个选自1-6个碳原子的直链烷基、1-6个碳原子的烷氧基、-NO2和卤素的取代基取代；该杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基；苯基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，苯基部分可任选被一个或更多个、相同或不同并且选自卤素、1-6个碳原子的直链烷基和硝基的取代基取代；杂环基烷基，其中烷基部分是1-6个碳原子的直链烷基，杂环基部分选自2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基和2-、3-或4-吡啶基；
该任选双键------是单键；
其中m、u、G、Y、D、R1a、R3、R4，R5a和R5b定义同上；d)
n是2-4的整数；
v是整数0；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
该任选双键------是单键；
其中m、u、G、Y、A-B、D、R1a、R3、R4，R5a和R5b定义同上；e)
n是2-4的整数；
v是整数0；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
R1是氢；
R2是氢；
A-B是双基-CH2-(CH2)m-；
Y是-O-；
该任选双键------是单键；
其中m、u、D、G、R1a、R3、R4，R5a和R5b定义同上；f)
n是2-4的整数；
v是整数0；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
Y是-O-；
其中------、u、G、D、A-B、R1a、R3、R4，R5a和R5b定义同上；
在本发明更优选组的式(II)化合物(包括其药学上可接受的盐)中，包括以下亚组中的化合物，其中：
a)
n是2-4的整数；
m是整数1；
v是整数0；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
Y是-O-；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
该任选双键------是单键；
其中u、G、D、A-B、R1a、R3、R4、R5a和R5b定义同上；
b)
n是2-4的整数；
m是整数2；
v是整数0；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
Y是-O-；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
该任选双键------是单键；
其中u、G、D、A-B、R1a、R3、R4、R5a和R5b定义同上；
本发明特别优选组的式(II)化合物(包括其药学上可接受的盐)是以下亚组中的化合物，其中：
a)
n是2-4的整数；
v是整数0；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
G为选自以下基团的部分：
其中------、u、m、D、Y、R1a、R3、R4、A-B、R5a和R5b定义同上；
b)
n是2-4的整数；
v是整数0；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
Y是-O-；
G为选自以下基团的部分：
其中------、u、m、D、R1a、R3、R4、A-B、R5a和R5b定义同上；
c)
n是2-4的整数；
v是整数0；
部分位于该双环核的b位置上；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
G为选自以下基团的部分：
其中------、u、m、D、Y、R1a、R3、R4、A-B、R5a和R5b定义同上；
d)
n是2-4的整数；
部分位于该双环核的a或b的位置上；
G为选自以下基团的部分：
D是部分
其中------、u、v、m、Y、R1、R1a、R2、R4、R5、A-B、R5a和R5b定义同上；
e)
n是2-4的整数；
部分位于该双环核的b位置上；
G为选自以下基团的部分：
D是部分
其中------、u、v、m、Y、R1、R1a、R2、R4、R5、A-B、R5a和R5b定义同上；
f)
n是2-4的整数；
R1是H；
R2是H；
R5是H；
A-B是双基-CH2-(CH2)m-；
部分位于该双环核的a或b位置上；
G为选自以下基团的部分：
D是部分
该任选双键------是单键；
其中u、v、m、Y、R1a、R4、R5a和R5b定义同上；
g)
n是2-4的整数；
部分位于该双环核的a或b位置上；
G为选自以下基团的部分：
D是部分-OR3；
R3是H；
其中------、u、v、m、Y、R1、R1a、R2、R4、R5、A-B、R5a和R5b定义同上。
本发明特别优选的式(II)化合物(包括其药学上可接受的盐)是下列给出的化合物：[6-(3-胍基丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸三氟乙酸盐，[7-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸三氟乙酸盐，[2-(2-胍基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸盐酸盐，[2-(3-胍基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸三氟乙酸盐，[2-(4-胍基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸三氟乙酸盐，[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，[6-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸盐，[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸盐，[7-(4-胍基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸盐，[7-(5-胍基-戊-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，[7-(4-胍基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，[7-(5-胍基-戊-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，[7-(4-胍基-丁基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，[7-(5-胍基-戊基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，[1-乙基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，[1-苄基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸，[1-乙基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，[1-苄基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸，[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸盐，[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸，[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，[7-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸盐，[7-(3-胍基-丙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸盐，{6-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸甲酯，{6-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸，{6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸，{6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸甲酯二盐酸盐，{6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸乙酯，乙酸盐，4-甲基-N-({6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酰基)-苯磺酰胺，三氟乙酸盐，[6-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸，3-[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丙酸，3-[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丙酸，[8-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸，[8-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸，[1-苄基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，3-[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-丙酸硝酸盐，4-甲基-N-{[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酰基}-苯磺酰胺，和[8-(5-胍基-戊氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸。
以下说明的流程中的某些化合物具有不对称中心。因此，这些化合物可能以至少两种及通常更多种立体异构形式存在。本发明包括无论不含其它立体异构体或者混有任何比例的其它立体异构体的化合物的所有的立体异构体，因此包括，如对映体的外消旋化合物以及异构体的非对映体混合物。任何化合物的绝对构型可通过常用的X-射线晶体学确定。
因此，本发明还提供药用组合物，它包括本发明的式(I)或(II)的化合物及与之混合或结合的药学上可接受的载体。特别是，本发明提供包含有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
发明详述
本发明化合物可根据以下反应流程制备。
在流程I中，在叔丁醇钾存在下，使双环酮1(其中Y是-O-，A-B是双基-CH2-(CH2)m-，m是1或2)与膦酰基乙酸三(C1-C6)烷基酯2(其中v和R2定义同上)反应，生成烯烃3。可采用美国专利5,312,828和5,473,092中说明的条件，制备膦酰基乙酸三(C1-C6)烷基酯2。双环酮1，其中m是1，可通过S.Copinga等，J.Med.Chem.，36，2891-2898(1993)或者通过A.Cordi等，J.Med.Chem.，38，4056-4069(1995)中说明，由二甲氧基萘制备，其中m是1或2时，根据G.Pandey等，TetrahedronLett.1993，34，6631-6634中说明制备。在披钯碳存在下，将烯烃3催化氢化生成酯4。在0℃下，在二氯甲烷中，将酯4用三溴化硼处理，生成酚5，其中Y是-O-，A-B是双基-CH2(CH2)m，v、m和R2定义同上。在碱如甲醇钠存在下，将酯4(其中v是0或1)用R2X(其中R2定义同上，条件：R2不是H；X是离去基团，包括但不限于-Cl、-Br、-I和甲磺酰基)烷基化，生成酯6。在0℃下，在二氯甲烷中，将酯6用三溴化硼处理，生成酚7，其中Y是-O-，R2定义同上不包括H，A-B是双基-CH2(CH2)m-，v和m定义同上。
流程1
如流程II中所述，在乙酸中，使硝基苯甲醛8，其中R是1-6个碳原子的直链烷基，与二酯9反应，其中v和R2定义同上，W是部分生成对应的二酯10，其中R、R2和v定义同上。二酯9，其中v是整数0，R2是H，W是可根据Kadin，S.B.和Lamphere，C.H.，J.Org.Chem.，49，4999(1984)的修改方法，就地在乙酸中，由马来酸的1-6个碳原子的二直链低级烷基酯和三苯膦制备，当v是整数1时，由α-溴谷氨酸乙酯制备(E.Schwenk和D.Para，J.Am.Chem.Soc.，70 3626-3627(1948))。二酯9，其中v和R2定义同上，W是可用P.G.Baraldi等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，2501-2505(1984)和GB1423495中说明的条件制备。通过催化氢化(10％Pd/C)还原二酯10的硝基和烯基，然后自发环合，得到四氢喹啉酮11，其中R、R2和v定义同上，部分A-B是双基其中R5是H。在12N HCl-乙醇中，用锌还原二酯10的硝基，然后自发环合，得到取代的(1，2-二氢-3-基)链烷酸酯12，其中R、R2和v定义同上，R5是H。另外，也见流程II中，可通过与三溴化硼反应，将取代的(1，2-二氢-3-基)链烷酸酯12(其中R定义同上)转化为苯酚13，然后在披钯碳存在下的催化还原得到苯酚14，其中R2和v定义同上，部分A-B是双基其中R5是H。在披钯碳存在下，将取代的(1，2-二氢-3-基)链烷酸酯12(其中R、R2和v定义同上，R5是H)催化还原，得到取代的四氢喹啉酮11，其中R、R2和v定义同上，R5是H。
再者，参考流程II，在双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(KN(TMS)2)存在下，将(1，2-二氢-3-基)链烷酸酯12(其中R5是H)用R5X(其中R5定义同上，但不是H，X是离去基团，包括但不限于-Cl、-Br、-I和甲磺酰基)烷基化，生成酯16。将酯16用三溴化硼处理，生成酚13。
流程II
流程II(续)再参考流程II，在双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(KN(TMS)2)存在下，将四氢喹啉酮11(其中R和R2定义同上，R5是H)用R5X(其中R5定义同上，但不是H，X是离去基团，包括但不限于-Cl、-Br、-I和甲磺酰基)烷基化，生成酯15。将酯15用三溴化硼处理，生成酚17。
另外，流程III中说明采用O.Meth-Cohn等，J.Chem.Soc.，PerkinI，1537-1543(1981)中说明的方法，制备取代的(1，2-二氢-3-基)链烷酸酯12的方法。使甲氧基取代的苯胺18与酰氯19(其中v和R2定义同上)反应生成酰胺20。可通过与亚硫酰氯或草酰氯反应，由对应的半酸酯制备酰氯19。另外，在N，N-二甲基甲酰胺中，酰胺20(其中v和R2定义同上)与三氯氧化磷反应生成2-氯取代的喹啉21。用甲醇中的HCl含水溶液水解2-氯取代的喹啉21生成取代的(1，2-二氢-3-基)链烷酸酯12(R是CH3)，其中v和R2定义同上。
流程III
如流程IV中所述，在氢化钠存在下，在四氢呋喃中，使醛22与膦酰基乙酸三(C1-C6)烷基酯2(其中v是0，R2是H)反应生成酯23，再用12N HCl水解生成(1，2-二氢-3-基)链烷酸酯24。在10％Pd/C存在下，在乙酸中，将(1，2-二氢-3-基)链烷酸酯24用氢气还原，生成四氢喹啉酮25，再使其与BBr3在二氯甲烷中反应，生成苯酚14a，其中V是1，R2是H，R5是H。
流程IV
如流程V中所示，在碳酸钾存在下，通过与二碳酸二叔丁酯反应，可将取代的氨基醇26(其中R1和n定义同上)转化为氨基甲酸叔丁基酯27，在三苯膦存在下，再与四溴化碳反应得到(溴代烷基)氨基甲酸叔丁基酯28，其中R1和n定义同上。
流程V
如流程VI中所示，在N，N-二甲基甲酰胺中，采用乙醇钠，将酚5、7、13或14，其中Y是-O-，A-B、m、v定义同上，R2和R5如各酚中定义，------是任选双键，A-B是用(溴代烷基)氨基甲酸叔丁基酯28(其中R1和n定义同上)独立烷基化，得到醚29，其中R1、R2、R5、n、v、A-B和m定义同上，Y是-O-。用三氟乙酸(TFA)除去醚29的叔丁基酯，得到胺30。
流程VI
流程VII
流程VII中说明采用溴代烷基氨基甲酸叔丁基酯28的替代方法，在氢化钠存在下，在N，N-二甲基甲酰胺中，将酚5、7、13或14用N-(溴代烷基)-苯邻二甲酰亚胺31(其中n定义同上)独立烷基化，生成酯32，其中Y是-O-，v、n、m、A-B、R2和R5定义同上，------是任选双键，A-B是在异丙醇中，通过与肼反应，除去酯32的苯邻二甲酰亚胺保护基团，生成胺33，其中Y是-O-，R5、R2、v、n、m和A-B定义同上。在碱存在下，可将酯33用R1X(其中R1不是H)烷基化，生成胺30。
流程VIII
流程VIII(续)
如流程VIII中所示，酚5、7、13或14，其中Y是-O-，A-B、m和v定义同上，R2和R5如各酚中定义，可独立与三氟甲磺酸酐(Tf2O)反应，生成三氟甲磺酸酯34。钯调节的三氟甲磺酸酯34与叔丁氧基羰基(Boc)保护的乙炔35偶合，其中n定义同上，Y是：
-C≡C-生成乙炔36，其中Y是：
-C≡C-，A-B、R2、R5、n、m和v定义同上。在Lindlar催化剂存在下，将乙炔36用氢还原生成烯烃37，其中Y是-CH＝CH-，A-B、R5、R2、v、n、m定义同上，------是单键。烯烃37可与三氟乙酸反应生成胺38，其中Y是-CH＝CH-，A-B、R2、R5、n、m和v定义同上，------是单键。乙炔36可与三氟乙酸反应生成胺39，其中Y是：
-C≡C-，A-B、R2、R5、n、m和v定义同上。在披钯碳和氢存在下，在乙酸中，将胺39还原生成胺40，其中Y是-CH2-CH2-，A-B、R2、R5、n、m和v定义同上。在碱如甲醇钠存在下，可将胺38、39和40用R1X(其中R1定义同上，条件：R1不是H，X是离去基团)独立烷基化，分别生成胺41、42和43。
式(I)或(II)的化合物，其中Y是其中R1a定义同上；A-B是双基R5是H、1-6个碳原子的直链烷基和取代的苄基，n是2-4的整数，v是0或1的整数，可根据流程IX中的说明制备，其中采用OrganicSynthesis，累积第五卷，825页中说明的条件，首先在乙醇中，使3-硝基-4-溴甲基-苯甲酸叔丁基酯44(Y，Kashman和J.A.Edwards，J.Org.Chem.43，1538-1540(1978))与吡啶反应，然后再在2.0N氢氧化钠水溶液存在下，与对亚硝基二甲胺反应，接着用6N硫酸水溶液进一步处理生成醛45。使醛45与二酯9(其中v和R2定义同上)反应生成叔丁基酯46。在10％Pd/C存在下，将叔丁基酯46催化氢化，然后自发环合生成内酰胺47，其中A-B是双基：其中R2和v定义同上，R5是H。在碱存在下，将内酰胺47用R5X(其中R5定义同上，不包括H；X是定义同上的离去基团)烷基化，可形成酯48。在二氧六环中，将内酰胺47和酯48用4N盐酸水溶液水解，得到羧酸49，其中R2、v和R5定义同上。羧酸49与1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和碳化二亚胺50(其中n定义同上)反应生成酯51，其中A-B是双基Y是R1a、R2、R5、n和v定义同上。酯51上的N-叔丁氧基羰基保护基团可通过在二氯甲烷中与三氟乙酸一起搅拌除去，得到胺52。将胺52用R1X(其中R1定义同上，不包括H)烷基化，生成胺53。
流程IX
流程IX(续)
式(I)或(II)化合物，其中Y是A-B是双基-CH2-(CH2)m-，R1a和m定义同上，可根据流程X中的说明制备，其中使苯酚5与三氟甲磺酸酐(Tf2O)反应生成三氟甲磺酸酯54，再在Pd°存在下，与CO反应，接着用碱性水溶液处理生成羧酸55，其中A-B是双基-CH2-(CH2)m-，其中m、v和R2定义同上。使羧酸55与1-羟基苯并三唑水合物(HOBT)和碳化二亚胺50(其中n和R1a定义同上)反应生成酯56。酯56上的N-叔丁氧基羰基保护基团可通过在二氯甲烷中与三氟乙酸一起搅拌除去，得到胺57，其中n、v、R1a和R2定义同上，Y是A-B是双基-CH2-(CH2)m-。将胺57用R1X(其中R1定义同上，不包括H)烷基化，可生成胺58。
流程X
流程X(续)
如流程XI中所示，采用WO 97/36862、WO 97/33887、WO97/37655和CA 2199923中说明的条件和方法，使胺30、38、39、40、41、42、43、52、53、57和58独立与G-试剂59(其中G定义同上，但G不是嘧啶)反应，优选的方法是在2-溴-嘧啶存在下，在回流的无水1，4-二氧六环溶液中，用三甲基甲硅烷基氯就地活化胺30、38、39、40、41、42、43、52、53、57和58，得到酯60。G-试剂59包括但不限于表A中所列的那些。尤其是，采用WO 96/37492实施例83中说明的条件，用2-甲硫基-3，4，5，6-四氢-嘧啶氢碘酸盐，即一种G-试剂59，将胺30、38、39、40、41、42、43、52、53、57和58烷基化，可得到酯60，其中G是
另外，使胺30、38、39、40、41、42、43、52、53、57和58与N，N’-双(叔丁氧基羰基)-2-(1H)-四氢嘧啶-硫酮缩合，然后用盐酸脱保护，可得到酯60，其中G是
将酯60用碱水溶液单独碱水解，得到羧酸61。适当的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠和碳酸钾。
再参考流程XI，在1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐、二甲氨基吡啶和N，N-二甲基甲酰胺(DMF)存在下，使羧酸61与取代的苯磺酰胺62其中R5a和R5b定义同上，反应得到取代的苯磺酰胺63，v、n、m、G、A-B、R1、R1a、R2、R5、R5a和R5b定义同上。
在盐酸、乙酸和醇(C1-C9)OH存在下，将羧酸61还原，其中G是选择部分Y是-CH＝CH-或者
-C≡C-，接着在盐酸存在下，与醇(C1-C6)OH反应得到酯，其中G被还原为四氢嘧啶部分Y被还原为-CH2-CH2-，任选双键---也被还原为单键，v、n、m、A-B、R1、R1a、R2和R5定义同上。
流程XI
表A
G试剂59 酯产物
根据以上说明的反应流程以及以下说明的实施例或其修改方法，采用易得的原料、试剂和常用的合成方法，很容易制备本发明的化合物。在这些反应中，还可以利用本身为本领域一般技术人员熟悉的变体，在此不详细地说明。
本发明最特别优选的化合物是这些实施例中特别提到的任意或所有化合物。但是，这些化合物并不被认定为构成本发明的唯一类别，这些化合物或其部分的任意组合本身可形成类别。以下实施例进一步详细说明本发明化合物的制备方法。
用下列测定玻连蛋白受体(αvβ3)结合、骨桥蛋白(αvβ3)细胞附着、破骨细胞骨凹陷、PTH诱导的高钙血症和ADP诱导的血小板聚集的药理试验方法评估本发明的代表性化合物，进一步表明本发明化合物选择性拮抗(αvβ3)整联蛋白，同时并不呈现血纤蛋白原(αIIbβ3)整联蛋白介导的ADP诱导的血小板聚集。玻连蛋白受体(αvβ3)结合试验方法
测定化合物对αvβ3-配体相互作用的影响。
试剂
质膜分离：将15个512P5细胞(αvβ3-过量表达细胞系)汇合的T150的烧瓶，用pH7.1的不含钙或镁的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)洗涤2次。用10mL胰蛋白酶/EDTA收获细胞，离心收集。将细胞沉淀用0.5mg/mL大豆胰蛋白酶抑制剂洗涤2次，再以10％重量/体积，在均化缓冲液(25mM Tris-HCl，pH＝7.4；250mM蔗糖)中重悬浮。用Polytron匀浆器的2×30秒脉冲，将该细胞悬浮液均化。在4℃下，以3000g，将匀浆离心10分钟。收集上清液，测定，制备NaCl中100 mM和MgSO4中0.2 mM浓度。在4℃下，以22,000g，将上清液离心20分钟，用5冲程的Dounce匀浆器(紧密研杵)，将沉淀重悬浮于7 mL膜缓冲液(25 mM Tris-HCl，pH＝7.4；100 mM NaCl；2 mM MgCl2)中，在4℃下，以22,000g，再离心20分钟。将沉淀重悬浮于0.5mL/烧瓶的膜缓冲液中(储备膜)，在-80℃下冷冻。使用前，将储备膜Dounce均化，用膜缓冲液稀释2μl至1000μL。
化合物的稀释：将储备化合物溶于适当的介质(一般为DMSO)中，顺次用由以下组成的试验缓冲液稀释：25mM Tris-HCl(pH＝7.4)、100mM NaCl、2mM MgCl2、0.1％BSA。
平板制备
在4℃下，将多筛选-FB试验平板(Millipore MAFB NOB 50)的各孔用150μL 0.1％聚乙烯亚胺封闭2小时。孵育后，将各孔抽干，用等渗盐溶液洗涤。
结合试验
向每孔中加入125μL试验缓冲液。然后向每孔中加入25μL标记的配体。将25μL未标记的配体加入到非特异性结合的孔(NBS)中。向所有其它孔中加入25μL试验缓冲液。将2μL化合物加入到适当的样品孔中，将2μL DMSO加入到NSB和所有的结合(TB)孔中。最后，向各孔中加入25μL膜。
将平板覆盖，然后在潮湿的培养箱中，在37℃下孵育2小时。用微孔真空岐管抽吸各孔，将各孔用150μL等渗盐水溶液洗涤。再抽吸各孔。然后将平板在80℃真空干燥箱中干燥1小时。将平板置于微孔滤器穿孔仪器上，将滤器置于12×75mm聚丙烯培养管中。在Packard伽玛计数器上，对样品计数。
实例
采用终浓度为50pM的125I-锯鳞血抑肽(比活性＝2000Ci/mmol)(由Amersham提供)，一般观测下列参数：
输入80000cpm
总计数8000cpm
非特异性结合200cpm
结果分析
将各孔活性以特异结合的百分数表示：％Max，用平均值±标准差记录。采用非线性回归计算机程序(PS-NONLIN)，以剂量(X-轴)对％Max(Y-轴)表示活性化合物剂量-抑制作用的相互关系，用50％最大附着计算出具有对应95％置信区间的IC50值。
参考化合物
对各种含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD)的肽进行抑制αvβ3结合能力的评估，并求出具有95％置信区间的对应IC50值；肽结构通过以标准单字母表示的氨基酸给出。合适将得到的值与附着试验的结果比较。
肽 IC50(μM) 95％置信区间 GPenGRGDSPCA 0.064 0.038-0.102
GRGDSP 1.493 1.058-2.025
GRGDTP 0.490 0.432-0.556
GRGDS 0.751 0.690-0.817
RGDS 1.840 1.465-2.262
GRGDNP 0.237 0.144-0.353
GdRGDSP 0.692 0.507-0.942
GRGESP 在100μM下无活性参考文献1.Nesbitt，S.A.And M.A.Horton，(1992)，A nonradioactive biochemicalcharacterization of membrane proteins using enhancedchemiluminescence，Anal.Biochem.，206(2)，267-72.骨桥蛋白-αvβ3细胞附着试验方法
测定化合物对αvβ3-整联蛋白介导的细胞的依赖RGD附着骨桥蛋白的影响。
试剂
细胞悬浮培养基：将细胞悬浮于试验的组织培养基中，该培养基是未补加血清并用25mM HEPES(pH 7.4)缓冲的正常培养维持液。
化合物稀释介质：将储备化合物溶于适当的介质(一般为DMSO)中，顺次用组织培养基稀释，该培养基是补加0.2％BSA(无血清)并用25mM HEPES(pH7.4)缓冲的正常培养维持液；终介质浓度≤0.5％。
平板制备
将人体重组骨桥蛋白(根据Stubbs，J.III，Connective TissueResearch，(1996)35，(1-4)，393-399中说明制备)用pH7.1的不含钙或镁的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(D-PBS)稀释至适当的浓度。在37℃下，将100μL该溶液在PRO-BIND试验平板(Falcon 3915)的各孔中孵育2小时。孵育完毕后，将各孔抽干，用D-PBS洗涤1次；该平板可立即使用或者在4℃下储存最多可达1周。试验前，在37℃下，将各孔用1％牛血清清蛋白(BSA)的细胞悬浮介质溶液封闭1小时。封闭后，抽吸各孔，用D-PBS洗涤1次。
细胞悬浮液
根据标准组织培养技术维持表达αvβ3的细胞系。试验时，将该细胞单层用D-PBS洗涤3次，用0.05％胰蛋白酶/0.53mM EDTA(GIBCO)收获细胞。通过低速离心沉淀细胞，用0.5mg/mL胰蛋白酶抑制剂的D-PBS(Sigma)液洗涤3次。以106细胞/mL的浓度，将最终的细胞沉淀重悬浮于细胞悬浮介质中。
附着试验
孵育：将100μL稀释的试验化合物加入到骨桥蛋白包被的孔中(一式三份)，然后加入100μL细胞悬浮液；测定未包被孔中的背景细胞附着。将平板在25℃下潮湿的空气氛中孵育1.5小时。孵育后，轻轻抽吸各孔，用D-PBS洗涤1次。
细胞数测定：根据制造商的说明书，通过MTT染料转化试验(Promega)测定附着的细胞数。简单地讲，将MTT染料用细胞悬浮介质稀释(15∶85)，向各孔中加入100μL。在37℃下，在潮湿的5％CO2/95％空气氛中，将试验平板孵育4小时，然后加入100μL终止/溶解溶液。将试验平板覆盖，在37℃下，在潮湿的空气氛中孵育过夜。溶解完毕后，在测定波长570nM处，测定各孔的光密度，同时在630nM处进行参比测定。
结果分析
将各孔光密度以最大附着(％Max)孔减去背景附着的百分数表示，用平均值±标准差记录。采用非线性回归计算机程序(PS-NONLIN)，以剂量(X-轴)对％Max(Y-轴)表示活性化合物剂量-抑制作用的相互关系，用50％最大附着计算出具有对应95％置信区间的IC50值。
参考化合物
对各种含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)的肽和单克隆抗体进行抑制骨桥蛋白-αvβ3附着能力的评估，并求出在SK-MEL-24人体恶性黑色素瘤细胞系中具有95％置信区间的对应IC50值；肽结构通过以标准单字母表示的氨基酸给出：
肽 IC50(95％置信区间) GPenGRGDSPCA 0.58μM(0.51-0.67) n-Me-GRGDSP 4.0μM(3.4-4.7)
GRGDSP 4.1μM(3.4-4.9)
GRGDTP 5.2μM(3.4-4.9)
抗体 稀释 ％最大附着(平均值±SD)
αvβ5(P1F6) 1∶1000 111±3.3
1∶100 112±2.6
1∶10 111±3.3
αvβ3(LM609) 1∶1000 0
1∶100 5.1±1.7参考文献
Ruoslahti，R.Fibronectin and its receptors.Ann.Rev.Biochem.
57：375-413，1988。
Hynes，R.O.Integrins：Versatility，modulation，and signaling in cell
adhesion.Cell.69：11-25，1992。
下表I给出本发明代表性化合物的该试验方法的结果。
表I玻连蛋白受体(αvβ3)结合和测定化合物对整联蛋白(αvβ3)介导的细
胞对骨桥蛋白的附着的影响 实施例 编号(αvβ3)_(IC50)受体结合(αvβ3)_IC50)细胞附着31 88％@30μM 100％@100μM37 2.9μM 8.9μM40 130％@30μM 47μM61 1.7μM 62.2μM62 1.4μM 14μM63 3.9μM 32.8μM84 11.4μM 24.5μM85 15.7μM 111.4μM86 7.3μM 21.1μM100 30.9％@100μM 79μM101 8.9μM 11.5μM112 7.0μM 19.7μM113 4.0μM 17.8μM121 2.6μM 15.1μM122 3.6μM 8.3μM149 71.5％@100μM 96.3％@20μM172 2.7μM 27.3μM184 67.5％@30μM 85％@100μM 108％@20μM185 96.8％@100μM 102％@ 20μM186 68.9％@100μM 113％@20μM200 31.4％@100μM 145μM201 5.8μM 25.4μM202 50％@30μM 86μM 表I(续)玻连蛋白受体(αvβ3)结合和测定化合物对整联蛋白(αvβ 3)介导的细胞对骨桥蛋白的附着的影响 实施例 编号(αvβ3)_IC50) 受体结合(αvβ3)_(IC50)细胞附着212 98.7％@3μM 98.3％@10μM 101.6％@30μM 99.3％@100μM213 54％@100μM214 0.42μM 0.479μM215 2aμM 37.4μM216 60μM217 14.651bμM222 100％@100μM223 100％@30μM 104％@20μM 108％@100μM224 100％@30μM 100％@20μM228 57％@30μM 88％@100μM229 100％@30μM 82％@100μM230 100％@100μM231 55.9％@30μM 93％@100μM232 75.3％@30μM 97％@100μM234 100％@30μM 85％@100μM235 100％@30μM 91％@100μM237 100％@30μM 114％@100μM 86.2％@20μM238 100％@30μM 97.9％@100μM 102％@20μM239 70％@30μM 67.5％@100μM 99.7％@20μM246 84.2％@100μM 102％@20μM 表I(续) 玻连蛋白受体(αvβ3)结合和测定化合物对整联蛋白(αvβ 3)介导的细胞对骨桥蛋白的附着的影响 实施例 编号(αvβ3)_(IC50)受体结合(αvβ3)_(IC50)细胞附着248 1.53mM250 102％@30μM 89％@100μM 90％@10μMa两次测定的平均值b三氟乙酸盐破骨细胞骨凹陷
根据R.J.Murrills和D.W.Dempster，Bone，11，333-344(1990)说明，进行本试验。简单地讲，将4×4×0.2mm的失活牛骨皮质切片编号，置于96孔培养板的各孔中，用100μL含Hanks盐、10mM HEPES的培养基199，pH7.0(培养基199/Hanks)湿润。通过在培养基199/Hanks中绞碎新生大鼠(Sprague-Dawley，4-6日龄)的长骨，制备含有破骨细胞的骨细胞悬浮液。然后加100μL该悬浮液至各骨皮质切片上，孵育30分钟使破骨细胞附着。将骨皮质切片漂洗以除去未附着的细胞，在5％CO2气氛中，在含有Earle氏盐、10mM HEPES和0.7g/L NaHCO3的培养基199(在pH6.9平衡)中，孵育24小时。在该pH下，附着的破骨细胞陷凹出供试验目的的足够数量的吸收窝凹。将骨皮质切片在2.5％戊二醛中固定，在耐酒石酸盐酸性磷酸酶染色后，对破骨细胞计数。在其中具体处理中破骨细胞数量明显降低的试验中，通过在甲苯胺染色后对污染物成纤维细胞样细胞计数，进行非特异性细胞毒性检查。通过在0.25M NH4OH中超声，从骨皮质中剥离出所有的细胞，将试验中由破骨细胞形成的吸收窝凹用甲苯胺蓝染色。通过人工计数对吸收窝凹定量。
统计
根据用经历各种处理的各动物中的破骨细胞的阻断设计，进行试验。对每个动物每种处理采用一式三份的骨皮质切片，这样，对包括4只动物和8种处理法(包括对照组)的试验，共测定96个骨皮质切片。以“每切片”为基础记录几种参数：窝凹数、破骨细胞数、每个破骨细胞的窝凹数、成纤维细胞样骨细胞数。采用SAS或JMP统计软件进行统计分析。如果试验中的方差分析表明有显著效果，即可采用Dunnett氏检验验明那些明显不同于对照组的处理法。用剂量-响应曲线计算IC50。
参考化合物：大鼠降钙素
临床关联：
破骨细胞是造成骨质疏松初期出现的骨丢失的主要原因，直接作用于破骨细胞的抗吸收药物可满足骨丢失患者的需要。降钙素和双膦酸酯，两者都作为临床中的抗吸收药，在本试验方法中呈现出明显的破骨细胞抑制活性。因此，它是一种确证新的抗吸收药物的合理的试验方法。
下表II给出本发明代表性化合物的该试验方法的结果。
表II
破骨细胞骨凹陷试验方法实施例编号 骨凹陷抑制37 30％@238μM40 39％@238μM61 32％@271μM84 57％@223μM85 33％@273μM86 70％@280μM100 38％@264μM101 51％@221μM121 30％@228μM122 IC50＝159μM158 13％@216μM172 15％@190μM184 37％@271μM185 58％@239μM186 2％@228μM 6％@228μM 23％@228μM200 20％@254μM201 45％@256μM202 37％@240μM214 19％@19μM215 90％@200μM216 95％@200μM217 51％@1μM222 -58％@22μM223 -72％@226μM224 -62％@216μM228 7％@230μM229 2％@214μM230 15％@230μM 表II(续) 破骨细胞骨凹陷试验方法 实施例编号 骨凹陷抑制231 -34％ and -51％@230μM232 -70％@216μM234 8％@230μM235 -50％@221μM237 -21％@222μM -71％@222μM238 -20％@215μM239 33％@19.1μM246 52％@26.2μM250 -5％@215μM试验化合物对甲状腺-甲状旁腺切除的雄性大鼠PTH-诱发的高钙血症的影响
将雄性甲状腺-甲状旁腺切除(TPTX)的大鼠(Charles River)随机分组，每组7只。测定基线血钙后，在每只大鼠皮下植入一个装载0.3mg/ml PTH(Bachem，Philadelphia，PA)的Alzet 1003D微型泵(AlzaCorporation，Palo Alto，CA)。为评价试验药物的预防作用，在远离PTH微型泵的位置，皮下植入带有适当浓度试验药物溶液的另一个微型泵，或者在远离PTH微型泵处植入试验化合物小药丸。另外，可通过口服管饲法，将试验化合物以适当介质的溶液或均匀悬浮液形式给药，适当介质依据试验化合物的物理性质而定。另取一组7只未植入的TPTX大鼠作为正常对照组。在微型泵植入20小时后，从各只大鼠中收集血液以确认高钙血症的存在(根据血钙水平升高判断，2SD＞正常非植入水平)。在给药后0.5-24小时不同时间间隔处(通常1-3个时间点)，从各只大鼠中收集血液，测定血浆的总钙量。用Sigma试剂盒(#587A)，采用Nova 7+7钙自动分析仪，分光光度法测定血钙水平。采用Dunnett氏检验一向方差分析法或者其它多点比较法，通过在PTH给药后，介质组别和治疗组别之间血钙差异，确定试验结果，见表III-V中所示。参考文献：1.Takeuchi M，Sakamoto S，Kawamuki K，Kudo M，Abe T，Fujita S，Murase K，and Isomura Y，(1990).Synthesis and structure activityrelationship of new bisphosphonate derivative.Abstract #53，199thAmerican Chemical Society Meeting，Boston，MA.2.Fisher J，Caulfield M，Sato M，Quartuccio H，Gould R，Garsky V，Rodan G，Rosenblatt M，(1993).Inhibition of osteoclastic bone resorptionin vivo by echistatin，an “arginyl-glycyl-aspartyl”(RGD)-containingprotein.Endocrinology，Vol，132(3)1411-1413.表III.体内代表性生物数据(TPTX大鼠) 实施例编号 剂量 血钙变化(mg/dL) 介质 2.20±0.26*环(-Arg-Gly-Asp- D-Phe-Val)a 100mg/kg，sc -0.90+0.28 216 100mg/kg，po 0.64-0.27*0.64 a)p＜0.01与介质对照比较
a)M.Gurrath等，Eur.J.Biochem.210，911-921(1992)表IV.锯鳞血抑肽对TPTX雄性大鼠血钙的影响 处理a N 血钙变化b 正常对照 6 0.58+0.11 TPTX TPTX对照 7 -0.19+0.17 用大鼠PTH(1-34) 0.15(g/kg/hr，s.c.) 实施例37 100mg/kg，s.c.小丸 6 1.57*+0.06 环(-Arg-Gly-Asp-D- Phe-Val)c 100mg/kg，s.c.小丸 8 1.63*+0.33 Salmon降钙素 5IU/大鼠，s.c. 7 0.37**+0.20 空白对照剂 8 2.58+0.26a对提供去离子水和低钙饮食的雄性大鼠实施TPTX手术。收集基线血液样品，植入Alzet 2001微型渗透泵输送PTH(1-34)，速率为0.15g/kg/hr。同时将以100mg/kg/日输送化合物的缓释小丸植入各处理组中。给予Salmon降钙素，并在给药后1.5小时后立即对Salmon降钙素组抽血。b平均值(9mg/dl)±SEM*p＜0.05对于TPTX+PTH+空白对照剂**p＜0.01对于TPTX+PTH+空白对照剂c)M.Gurrath等，Eur.J.Biochem.210，911-921(1992) 表V-化合物对rPTH(1-34)处理的TPTX雄性大鼠的血钙的影响 处理 N 3小时后血钙 变化d N 6小时后血 钙变化d 实施例37 100mg/kg，s.c. 6 1.72±0.38 6 2.22±0.31 环(-Arg-Gly-Asp- D-Phe-Val)e 7 0.69±0.28 7 1.20*±0.26 介质玉米油，s.c. 7 1.26±0.18 7 2.13±0.21 化合物对rPTH(1-34)处理的TPTX雄性大鼠的血钙的影响 处理c N 3小时后血钙 变化d N 6小时后血 钙变化d 实施例37 100mg/kg，s.c. 9 0.97±0.20 8 2.21±0.18环(-Arg-Gly-Asp- D-Phe-Val)e 10 0.58**±0.28 10 1.44*±0.35 介质玉米油，s.c 9 1.70±0.25 10 2.33±0.39 表V(续)-化合物对rPTH(1-34)处理的TPTX雄性大鼠的血钙的影响 处理c N 3小时后血钙 变化d N 6小时后血 钙变化d 实施例37 100mg/kg，s.c. 8 0.95±0.20 8 1.80±0.44环(-Arg-Gly-Asp- D-Phe-Val)e 8 0.01**±0.28 8 0.63±0.33 介质玉米油，s.c. 6 1.17±0.19 7 1.47±0.23 化合物对rPTH(1-34)处理的TPTX雄性大鼠的血钙的影响 处理c N 3小时后血钙 变化d N 6小时后血 钙变化d 实施例37 100mg/kg，s.c. 7 1.31±0.10 7 1.63±0.13环(-Arg-Gly-Asp- D-Phe-Val)e 7 0.51**±0.16 7 1.07±0.28介质玉米油，s.c. 6 1.37±0.11 6 1.67±0.17c所有动物经Alzet 1003D微型渗透泵，用rPTH(1-34)，以0.45μg/kg/hr处理。d平均值(mg/dl)±SEM*p＜0.05对于对应的介质值*p＜0.01对于对应的介质值e) M.Gurrath等，Eur.J.Biochem.210，911-921(1992)
化合物对ADP-诱发的血小板聚集作用的影响的测定
测定化合物对由血纤蛋白原-αIIbβ3整联蛋白相互作用介导的ADP诱发的血小板聚集的影响。
试验方法
人体血小板：富含血小板的血浆从市售的供血库获得。在取血之前，对血浆进行测试，发现其对HIV、HCV和乙肝病毒均呈阴性。通过将血浆在贫血小板血浆(PPP)中稀释至终浓度约3×106血小板/mL，获得富血小板血浆(PRP)。PPP为血浆低速离心的上清液。
腺苷二磷酸(ADP)：ADP由市售获得，并用蒸馏、去离子水(ddH2O)稀释至1mM(储备液)。
血小板聚集
孵育：在37℃水浴中，将PRP和PPP预温热。将样品化合物溶于适当的介质(一般为DMSO)中，并用介质稀释至试验浓度的100X。将终体积500μL的PRP和样品化合物加入到ChronoLog聚集测定仪中的预温热小池中。将含有PRP和500μL介质的对照组类似处理加入到试验池中；介质的终浓度为1％。在37℃、搅拌(1000rpm)下，将两池孵育5分钟。用500μL PPP作为参比(100％聚集)。
聚集作用：试验开始，将ADP以终浓度20μM加入到两种样品(含有和不含样品化合物)中。连续监测透光率，并与参比池对比。5分钟后，终止试验，通过聚集仪计算得到的聚集曲线的斜率和最大振幅。
结果分析
最大聚集的百分率是样品池的最大聚集与对照池的比率，再乘以100(％Max)，用平均值±标准差记录。采用非线性回归计算机程序(PS-NONLIN)，以剂量(X-轴)对％Max(Y-轴)表示活性化合物剂量-抑制作用的相互关系，用50％最大聚集计算出具有对应95％置信区间的IC50值。
参考化合物
对已知含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)的肽和蛇毒进行其抑制ADP诱发的血小板聚集作用能力的试验；肽结构通过以标准单字母表示的氨基酸给出。结果见表VI。
表VI 肽 IC50(95％置信区间)锯鳞血抑肽(蛇毒distegrin) 15.6nMSC-47，643 33μM(18-51)GPenGRGDSPCA 46.3μM(3.7-98.5)GRGDF 53.2μM(31-78)RGDF 97.6μM(88-106)环RGDFV 115μM(114-116)n-Me-GRGDSP 208μMGRGDSP 200μM下无活性GRGDTP 200μM下无活性GRGDNP 200μM下无活性GRGESP 200μM下无活性参考文献：
Foster M.，Hornby E.，Brown S.，Kitchin J.，Hann M.And P.Ward.Improved Potency and Specificity of ARG-GLYASP(RGD)ContainingPeptides as Fibrinogen Receptor Blocking Drugs.Thromb Res 1993；72：231-245.
Ramjit D.，Lynch J.，Sitko G.，Mellott J.，Holahan M.，Stabilito I.，Stranierie M.，Zhang G.，Lynch R.，Manno P.，Chang C.，Nutt R.，Brady S.，Veber D.，Anderson P.，Shebuski R.，Friedman P.And R.Gould.Antithrombotic Effects of MK-0852，a Platelet Fibrinogen ReceptorAntagonist，in Canine Models of Thrombosis.J.Pharmacol Exp Ther1993；266(3)：1501-1511.表VII显示样品化合物的血小板聚集试验结果。
表VII
血小板聚集试验结果αIIbβ3 实施例编号最大值的百分率 31IC50＝160.15μM 37IC50＝82.4μM 40IC50＝148μM 6185.33@200μM 62IC50＝169μM 6351.5@200μM 8462@200μM 8593.3@200μM 8680.9@200μM 100IC50＝216μM 101IC50＝107μM 11280.4@200μM 11377.1@200μM 12162@200μM 122IC50＝57μM 14990.2@200μM 表VII(续) 血小板聚集试验结果αIIbβ3 155 83.7@200μM 172 71.5@200μM 184 85.5@200μM 185 94.8@200μM 200 94@200μM 201 85@200μM 202 IC50＝87μM 214 58@200μM 215 IC50＝151μM 217 98@200μM 222 90.3@200μM 223 IC50＝54μM 224 IC50＝53μM 228 83.7@200μM 229 IC50＝146μM 230 95.2@200μM 231 78.3@200μM 232 IC50＝155μM 234 74.3@200μM 表VII(续) 血小板聚集试验结果αIIbβ3 235 81.1@200μM 237 96.5@200μM 238 94@200μM 239 83.7@200μM 247 100％@200μM 250 69@200μM
当将这些化合物用于以上用途时，可将该化合物与一种或更多种药学上可接受的载体，如溶剂、稀释剂等混合，以片剂、胶囊剂、分散性粉末、颗粒剂或含有如约0.05-5％悬浮剂的混悬剂、含有如约10-50％糖的糖浆剂以及含有如约20-50乙醇的酏剂等的形式口服给药，或者以无菌注射液或者在等渗介质中含有约0.05-5％悬浮剂的混悬液形式非肠道给药。这些药用组合物可含有与载体混合的如约25-90％的活性组分，更常在约5-60％重量之间。
所用活性组分的有效剂量可依据使用的特定化合物、给药方式以及所治疗的病症的严重程度而变化。但是，一般而言，当以每kg动物体重约0.5-500mg的日剂量给予本发明的化合物时，优选以一日2-4次的分剂量给予或者以缓释形式给予，可达到满意的结果。对于大多数的大型哺乳动物而言，总日剂量约1-100mg，优选约2-80mg。适于内用的剂型含有约0.5-500mg的活性组分，以与固体或液体药学上可接受的载体的紧密混合物形式给予。可调节剂量方案以提供最佳的治疗效果。例如，可每日以数个分剂量给予，或者根据治疗状况的紧急需要，按比例降低该剂量。
这些活性化合物可通过口服，也可通过静脉内、肌内或皮下途径给药。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水、聚乙二醇、非离子表面活性剂和食用油，如玉米油、花生油和芝麻油，这些载体适于活性组分的性质以及所要求给药的特定剂型。制备药用组合物中常用的赋形剂一般可包括，如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧剂，如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从易于制备和给药的观点出发，优选的药用组合物是固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充胶囊。优选口服给予所述化合物。
还可将这些活性化合物非肠道或腹膜内给药。可在适当混有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中，制备以游离碱或药学上可接受的盐形式的活性化合物的溶液剂或混悬剂。也可在甘油、液体聚乙二醇及其油类混合物中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂可含有防止微生物生长的防腐剂。
适于注射使用的药用形式包括无菌水溶液或分散液以及临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在各种情况下，所述剂型必须无菌，并且必须是易于注射的流体。其在制造和储存条件下，必须稳定，必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染作用。该载体可以是溶剂或者含有如水、醇类(如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其适当的混合物和植物油的分散介质。
本发明的式(I)和(II)化合物可用于治疗以哺乳动物矿化组织的骨吸收为特征的疾病，如骨质疏松症、恶性高钙血症、骨转移引起的骨质减少、牙周病、甲状旁腺功能亢进、类风湿性关节炎中的关节周的侵蚀、佩吉特病、固定术诱发的骨质减少或糖皮质激素治疗的后果。
尤其是，本发明的式(I)和(II)化合物可在医疗上用于治疗和/或预防哺乳动物的骨质疏松症。
本发明化合物及其制备方法可通过下列实施例进一步说明，但这些实施例并不构成对其的限制。
实施例1
(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-亚基)-乙酸乙酯
室温下，将膦酰基乙酸三乙酯(14.1g，63.0mmol)的四氢呋喃(60mL)溶液用叔丁醇钾(7.1g，63mmol)处理。10分钟后，通过套管加入6-甲氧基-2-四氢萘酮(7.4g，42mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液。2.5小时后，再加入叔丁醇钾(0.9g，8mmol)。4小时后，将反应混合液倒入水(1L)中，用乙酸乙酯(3×500mL)提取。将合并的提取液干燥(MgSO4)，浓缩得到棕色油状物(8.6g)。快速层析(330g硅胶；先1％，再2％EtOAc-己烷)得到标题化合物(4.4g，43％收率)，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.27(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，2.32(t，J＝8Hz，2H，CH2CH2C＝)，2.82(t，J＝8Hz，2H，CH2CH2C＝)，3.18(s，2H，ArCH2C＝)，3.78(s，3H，OCH3)，4.16(q，J＝7Hz，2H，CO2CH2)，6.29(s，1H，CH＝)，6.66(重叠s，d，J＝9Hz，2H，ArH)，6.93(d，J＝9Hz，1H，ArH)。
实施例2
(7-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-亚基)-乙酸乙酯
根据实施例1的方法，但用7-甲氧基-2-四氢萘酮代替6-甲氧基-2-四氢萘酮，制备标题化合物。得到无色澄清油状物产物。
实施例3E-和Z-(2-甲氧基-5，7，8，9-四氢-苯并环庚烯(benzocyclohepten)-6-亚基)-
乙酸乙酯和(2-甲氧基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯
根据实施例1的方法，但用2-甲氧基-5，7，8，9-四氢苯并环庚烯-6-酮(S.Uemura，K.Ohe and N.Sugita，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1697，(1990))代替6-甲氧基-2-四氢萘酮，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.20-1.25(重叠m，共3H，CH2CH3)，1.82和2.02(m，共2H，ArCH2CH2)，2.36、2.44和3.07(t，J＝6.5Hz，共3H，CH2CH2C＝)，2.75-2.85(重叠m，共2H，ArCH2CH2)，3.14、3.46和4.02(s，共2H，ArCH2C＝，＝CCH2CO2)，3.76和3.78(s，共3H，OCH3)，4.06-4.20(重叠m，共2H，CO2CH2)，5.63、5.71和6.33(s，共1H，CH＝)，6.65-6.71(重叠m，共2H，ArH)，7.00-7.08和7.34(重叠m，d，共1H，ArH)。
实施例4E-和Z-(3-甲氧基-5，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-6-亚基)-乙酸乙酯和(3-甲
氧基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯
根据实施例1的方法，但用3-甲氧基-5，7，8，9-四氢苯并环庚烯-6-酮(G.Pandey，K.K.Girija and M.Karthikeyan，Tet.Letters，34(41)6631，(1993))代替6-甲氧基-2-四氢萘酮，制备标题化合物。
实施例5
(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯
在50psi下，将(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-亚基)-乙酸乙酯(4.4g，18mmol)的乙酸乙酯(35mL)溶液经10％Pd-C(0.9g)氢化，放置过夜。将反应混合液通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯(200mL)洗涤。浓缩滤液得到标题化合物(4.0g，91％收率)，为无色澄清油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.27(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，1.46(m，1H，ArCHHCHH)，1.95(m，1H，ArCHHCHH)，2.25(m，1H，CH)，2.34-2.47(重叠m，d，J＝7Hz，3H，ArCHHCH，CHHCO2)，2.79-2.87(重叠m，3H，ArCHHCHH，ArCHHCH)，3.77(s，3H，OCH3)，4.16(q，J＝7Hz，2H，CO2CH2)，6.62(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.68(dd，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H，ArH)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)。
实施例6
(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯
根据实施例5的方法，但用(7-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-亚基)-乙酸乙酯代替(6-甲氧基-3，4-二氢-萘-2-亚基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。得到无色澄清油状物产物。
实施例7
(2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯
根据实施例5的方法，但用E-和Z-(2-甲氧基-5，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-6-亚基)-乙酸乙酯和(2-甲氧基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯代替(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-亚基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.26(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，1.45-1.63(m，2H，CHCHHCHH)，1.74-1.95(重叠m，2H，CHCHHCHH)，2.00-2.27(重叠m，3H，CHCHHCO2)，2.73(m，4H，ArCHH)，3.77(s，3H，OCH3)，4.14(q，J＝7Hz，2H，CO2CH2)，6.61(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.66(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.97(d，J＝8Hz，1H，ArH)。
实施例8
(3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯
根据实施例5的方法，但用E-和Z-(3-甲氧基-5，7，8，9-四氢-苯并环庚烯-6-亚基)-乙酸乙酯和(3-甲氧基-8，9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯代替(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-亚基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例9
(6-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯
在0℃下，在烘箱干燥的烧瓶中，将(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯(2.0g，8.1mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液用1.0M BBr3-CH2Cl2溶液(40mL，40mmol)处理。1小时后，真空浓缩得到的混合液，将残留物用冰冷的乙醇处理，浓缩。再重复乙醇处理和浓缩步骤2次，得到浆状物，在饱和碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩得到1.7g棕色浆状物。层析(60g硅胶，5-20％乙酸乙酯-己烷)得到标题化合物(1.1g)，为浅黄色油状物慢慢结晶。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.28(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.44(m，1H，ArCHHCHH)，1.92(m，1H，ArCHHCHH)，2.23(m，1H，CH)，2.35-2.44(重叠m，d，J＝7Hz，3H，ArCHHCH，CHHCO2)，2.74-2.84(重叠m，3H，ArCHHCHH，ArCHHCH)，4.17(q，J＝7Hz，2H，CO2CH2)，4.60-5.40(宽，1H，ArOH)，6.55-6.62(重叠m，2H，ArH)，6.90(d，J＝8Hz，1H，ArH)。
实施例10
(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯
根据实施例9的方法，但用(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯代替(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。粗品棕色油状物经硅胶快速层析纯化，用0.25％甲醇-氨/氯仿洗脱，得到标题化合物(1.9g)，为琥珀色浆状物。
实施例11
(2-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯
根据实施例9的方法，但用(2-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯代替(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.26(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.47-1.62(m，2H，CHCHHCHH)，1.75-1.95(重叠m，2H，CHCHHCHH)，2.00-2.30(重叠m，3H，CH，CHHCO2)，2.69(m，4H，ArCHH)，4.15(q，J＝7Hz，2H，CO2CH2)，4.88(s，1H，ArOH)，6.54(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.59(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.89(d，J＝8Hz，1H，ArH)。
实施例12
(3-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯
根据实施例9的方法，但用(3-甲氧基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯和代替(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例13
(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯
0℃下，将2-氨基-乙-1-醇(11.8mL，195mmol)的2∶1叔丁醇-水(330mL)溶液，用二碳酸二叔丁酯(40.8g，187mmol)和碳酸钾(51.5g，373mmol)处理。待5-10分钟剧烈冒泡平息后，将反应浆状液温热至室温。1.5小时后，将混合液浓缩至湿的糊状物，用水(50mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(3×150mL)提取，干燥(K2CO3)，浓缩得到标题化合物(29.4g，98％收率)，为浅黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)：δ1.35(s，9H，CH3)，2.96(m，2H，NCH2)，3.34(m，2H，OCH2)，4.55(m，1H，OH)，6.66(m，1H，NH)。
实施例14
(3-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
根据实施例13的方法，但用3-氨基-1-丙醇代替2-氨基-乙-1-醇，制备标题化合物。
实施例15
(4-羟基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯
根据实施例13的方法，但用4-氨基-1-丁醇代替2-氨基-乙-1-醇，制备标题化合物。
实施例16
(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯
将三苯膦(38.1g，145mmol)的3∶2乙醚-二氯甲烷(300mL)溶液，分次用四溴化碳(48.2g，145mmol)处理。10分钟后，通过吸移管加入(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(15.6g，96.8mmol)，在氮气氛下搅拌该混合物。24小时后，将反应混合液真空过滤，用乙醚洗涤，将滤液浓缩得到橙色油状物(39.6g)。快速层析(600g硅胶；CH2Cl2，然后1％、2％和4％MeOH-CH2Cl2)得到标题化合物(5.1g，40％收率，以回收的(2-羟基-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯6.3g计)，为无色澄清油状物。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)：δ1.37(s，9H，CH3)，3.28(m，2H，NCH2)，3.41(t，J＝6.5Hz，2H，CH2Br)，7.09(宽m，1H，NH)。
实施例17
(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
根据实施例16的方法，但用3-氨基-1-丙醇代替2-氨基-乙-1-醇，制备标题化合物。
实施例18
(4-溴-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯
根据实施例16的方法，但用4-氨基-1-丁醇代替2-氨基-乙-1-醇，制备标题化合物。
实施例19
[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-
乙酸乙酯
25℃下，将(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯(2.5g，10.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液，用乙醇钠(21wt％)的乙醇溶液(4.0mL，10.7mmol)处理，10分钟后，加入(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.5g，10.5mmol)。4日后，将该溶液用0.1N氯化铵(200mL)处理，用乙醚(3×200mL)提取。将合并的提取液用5％碳酸氢钠(200mL)、水(5×200mL)顺次洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩得到4.0g澄清琥珀色油状物。快速层析(200g硅胶；CH2Cl2，然后0.5％MeOH(用NH3饱和)-CH2Cl2)得到标题化合物(2.6g，63％收率)，为无色澄清油状物。
实施例20
[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例21
[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(4-溴-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例22
[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(6-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。产物为澄清油状物。
实施例23
[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，并且用(6-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例24
[6-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(4-溴-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，并且用(6-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例25
[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐
25℃下，将[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯(1.3g，3.3mmol)和三氟乙酸(2.6mL)在二氯甲烷(25mL)中混合。18小时后，真空浓缩该溶液，得到粘性固体，用乙醚(100mL)研磨45分钟，得到标题化合物的三氟乙酸盐(1.2g)，为白色粉末。
实施例26
[6-(3-氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[6-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例27
[6-(4-氨基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[6-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例28
[7-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例29
[7-(2-氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例30
[7-(4-氨基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例31
[6-(3-胍基丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯
将[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐(1.21g，2.98mmol)、3，5-二甲基吡唑甲脒硝酸盐(0.66g，3.28mmol)和二异丙基乙胺(1.1mL，6.31mmol)的3∶1二氧六环-水(8.5mL)中的悬浮液加热回流24小时。将该冷却的溶液真空浓缩，得到2.21g粘性油状物。反相HPLC纯化，用5-50％乙腈∶0.1％三氟乙酸水溶液洗脱，得到标题化合物(0.91g，68％)，为无色澄清油状物。
实施例32
[6-(2-胍基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯
根据实施例31的方法，但用[6-(2-氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例33
[6-(4-胍基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯
根据实施例31的方法，但用[6-(4-氨基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例34
[7-(3-胍基丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯
根据实施例31的方法，但用[7-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例35
[7-(2-胍基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯
根据实施例31的方法，但用[7-(2-氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例36
[7-(4-胍基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯
根据实施例31的方法，但用[7-(4-氨基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例37
[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸三氟乙酸盐
将[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯(0.88g，1.97mmol)的8ml乙醇溶液，用8.0ml(4.0mmol)的0.5N氢氧化钠处理，回流30分钟。将该冷却的溶液用1.5ml三氟乙酸处理，真空蒸发。将得到的油状物溶于100ml乙醇中，真空浓缩得到1.49g无色玻璃状物，将其溶于5ml 1∶1的N，N-二甲基甲酰胺∶水中，经C18反相柱层析得到0.68g标题化合物，为三氟乙酸盐，为白色粉末。Mp.134-36℃。IR(KBr)：3440(s)，3230(m)，1708(s)，1665(s)，1640(s)，1440(m)，1190(s)，1143(s)，848(m)，800(m)，730(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.36(m，1H，ArCHHCHH)，1.84-1.92(重叠m，3H，ArCHHCHH，NCH2CH2)，2.04(m，1H，CH)，2.25(d，J＝7Hz，2H，CHHCO2)，2.32(dd，J＝10Hz，16Hz，1H，ArCHHCH)，2.71-2.78(重叠m，3H，ArCHHCHH，ArCHHCH)，3.25(m，2H，NCH2)，3.94(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.63(d，J＝2Hz，1H，ArH)，6.66(dd，J＝2Hz，8.5Hz，1H，ArH)，6.70-7.50(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.57(t，J＝6Hz，1H，NHCH2)，12.1(s，1H，CO2H)。MS(-FAB)m/e(相对丰度)：304(M-H，17)。C16H23N3O3·CF3COOH分析计算值：C，51.55；H，5.77；N，10.03；实测值：C，51.60；H，5.75；N，9.98。
实施例38
[6-(2-胍基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例37的方法，但用[6-(2-胍基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例39
[6-(4-胍基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例37的方法，但用[6-(4-胍基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例40
[7-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例37的方法，但用[7-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。Mp.148-50℃。IR(KBr)：3410(s)，3210(s)，1695(s)，1660(s)，1630(s)，1426(m)，1248(s)，1180(s)，1135(s)，838(m)，815(m)，795(m)，720(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.36(m，1H，ArCHHCHH)，1.84-1.92(重叠m，3H，ArCHHCHH，NCH2CH2)，2.05(m，1H，CH)，2.26(d，J＝7Hz，2H，CHHCO2)，2.39(dd，J＝10Hz，16.5Hz，1H，ArCHHCH)，2.68(m，2H，ArCHHCHH)，2.79(dd，J＝5Hz，16.5Hz，1H，ArCHHCH)，3.25(m，2H，NCH2)，3.94(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.61(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.67(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.70-7.50(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.96(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.58(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，12.1(s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：306(M+H，40)。C16H23N3O3·CF3COOH分析计算值：C，51.55；H，5.77；N，10.02；实测值：C，51.57；H，5.72；N，10.03。
实施例41
[7-(2-胍基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例37的方法，但用[7-(2-胍基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例42
[7-(4-胍基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例37的方法，但用[7-(4-胍基-丁氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例43[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，并用(2-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物，分离得到淡黄色油状物的标题化合物。
实施例44[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(2-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-1，2，3，4-四氢-1H-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物，分离得到黄色澄清油状物的标题化合物。
实施例45[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(4-溴-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，并用(2-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物，分离得黄色澄清油状物的标题化合物。
实施例46[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，并用(3-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例47[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(3-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例48[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-
乙酸乙酯
根据实施例19的方法，但用(4-溴-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(3-溴-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，并用(3-羟基-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯，制备标题化合物。
实施例49[2-(2-氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物，分离得到三氟乙酸盐的标题化合物。
实施例50[2-(3-氨基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物，分离得到三氟乙酸盐的标题化合物。
实施例51[2-(4-氨基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[2-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物，分离得到三氟乙酸盐的标题化合物。
实施例52[3-(2-氨基-乙氢基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物，分离得到三氟乙酸盐的标题化合物。
实施例53[3-(3-氨基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[3-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物，分离得到三氟乙酸盐的标题化合物。
实施例54[3-(4-氨基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例25的方法，但用[3-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯代替[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯，制备标题化合物，分离得到三氟乙酸盐的标题化合物。
实施例55[2-(2-胍基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例31的方法，但用[2-(2-氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例56[2-(3-胍基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例31的方法，但用[2-(3-氨基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例57[2-(4-胍基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例31的方法，但用[2-(4-氨基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例58[3-(2-胍基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例3 1的方法，但用[3-(2-氨基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例59[3-(3-胍基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例31的方法，但用[3-(3-氨基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例60[3-(4-胍基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟
乙酸盐
根据实施例31的方法，但用[3-(4-氨基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例61
[2-(2-胍基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸
盐酸盐
根据实施例37的方法，但用[2-(2-胍基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。分离盐酸盐的标题化合物。IR(KBr)：3400(s)，3150(s)，1695(s)，1650(s)，1265(m)，1251(m)，1175(m)，800(w)，720(w)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.37(m，1H，CHCHHCHH)，1.51(m，1H，CHCHHCHH)，1.72(m，1H，CH)，1.85(m，2H，CHCHHCHH)，2.04(dd，J＝7Hz，15.5Hz，1H，CHHCO2)，2.13(dd，J＝7Hz，15.5Hz，1H，CHHCO2)，2.61-2.72(重叠m，4H，ArCHH)，3.49(m，2H，NCH2)，4.00(t，J＝5Hz，2H，OCH2)，6.63(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.70(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.94(d，J＝8Hz，1H，ArH)，6.97-7.66(宽，4H，[C(NH2)2+])，7.75(t，J＝5.5Hz，1H，NHCH2)，11.8-12.4(宽，1H，CO2H)。MS(-FAB)m/e(相对丰度)：306(M-H，100)。C16H23N3O3·HCl·H2O分析计算值：C，53.40；H，7.28；N，11.68；实测值：C，53.38；H，6.84；N，11.32。
实施例62
[2-(3-胍基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸
三氟乙酸盐
根据实施例37的方法，但用[2-(3-胍基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。分离三氟乙酸盐的标题化合物。Mp.109-14℃。IR(KBr)：3465(s)，3370(s)，3200(m)，1715(s)，1680(s)，1615(s)，1249(m)，1195(s)，1130(s)，820(w)，720(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.37(m，1H，CHCHHCHH)，1.51(m，1H，CHCHHCHH)，1.72(m，1H，CH)，1.83-1.92(重叠m，4H，CHCHHCHH，NCH2CH2)，2.04(dd，J＝7Hz，15.5Hz，1H，CHHCO2)，2.13(dd，J＝7Hz，15.5Hz，1H，CHHCO2)，2.60-2.72(重叠m，4H，ArCHH)，3.25(m，2H，NCH2)，3.94(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.62(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.68(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.75-7.55(宽，4H，[C(NH2)2+])，6.92(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.65(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，12.0(s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：320(M+H，100)。C17H25N3O3·CF3COOH分析计算值：C，52.65；H，6.05；N，9.70；实测值：C，52.59；H，6.05；N，9.61。
实施例63
[2-(4-胍基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸
三氟乙酸盐
根据实施例37的方法，但用[2-(4-胍基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。分离三氟乙酸盐的标题化合物，为白色固体。Mp.72-89℃收缩，然后89-96℃熔化。IR(KBr)：3400(s)，3180(s)，1699(s)，1630(s)，1251(m)，1201(s)，1130(s)，840(m)，799(m)，725(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ1.37(m，1H，CHCHHCHH)，1.47-1.76(重叠 m，6H，NCH2CH2CH2，CHCHHCHH)，1.84(m，2H，CHCHHCHH)，2.04(dd，J＝7Hz，15.5Hz，1H，CHHCO2)，2.13(dd，J＝7Hz，15.5Hz，1H，CHHCO2)，2.59-2.71(重叠 m，4H，ArCHHCH，ArCHHCHH)，3.25(m，2H，NCH2)，3.92(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.60(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.66(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.70-7.50(宽，4H，[C(NH2)2+])，6.91(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.59(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，12.0(s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：334(M+H，100)。C18H27N3O3·CF3COOH分析计算值：C，53.69；H，6.31；N，9.39；实测值：C，53.54；H，6.31；N，9.89；10.03。
实施例64
[3-(2-胍基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸
盐酸盐
根据实施例37的方法，但用[3-(2-胍基-乙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。分离盐酸盐的标题化合物。
实施例65
[3-(3-胍基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸
三氟乙酸盐
根据实施例37的方法，但用[3-(3-胍基-丙氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。分离三氟乙酸盐的标题化合物。
实施例66
[3-(4-胍基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸
三氟乙酸盐
根据实施例37的方法，但用[3-(4-胍基-丁氧基)-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-6-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐代替[6-(3-胍基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸乙酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。分离三氟乙酸盐的标题化合物，为白色固体。
实施例67
2-(5-羟基-2-硝基-亚苄基)-琥珀酸二乙酯
在25℃下，将三苯膦(12.2g，46.5mmol)和马来酸二乙酯(8.0g，46.5mmol)在冰醋酸(7mL)中混合，将该浆状液搅拌6.5小时，将得到的溶液用5-羟基-2-硝基苯甲醛(5.2g，31.1mmol)处理。加入苯(250mL)，将该溶液加热至回流。18小时后，将溶液真空浓缩，得到橙色澄清油状物(27.6g)。快速层析(700g硅胶；5％，然后10％，然后20％，然后40％乙酸乙酯-己烷)得到标题化合物(6.9g；69％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.15(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，3.25(s，2H，CH2CO2)，4.05(q，J＝7.5Hz，2H，CO2CH2)，4.20(q，J＝7.5Hz，2H，CO2CH2)，6.70(s，1H，ArH)，6.95(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.99(s，1H，CH＝)，8.13(d，J＝9Hz，1H，ArH)，11.2(s，1H，ArOH)。
实施例68
2-(4-羟基-2-硝基-亚苄基)-琥珀酸二乙酯
根据实施例67的方法，但用4-羟基-2-硝基苯甲醛代替5-羟基-2-硝基苯甲醛，制备标题化合物。
实施例69
(6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯
在25℃、1atm下，将2-(5-羟基-2-硝基-亚苄基)-琥珀酸二乙酯(3.8g，12mmol)的乙醇(35mL)溶液经10％Pd-C(0.8g)氢化。20小时后，将催化剂通过硅藻土过滤，用乙醇(3×35mL)洗涤。浓缩滤液得到固体和泡沫状物的混合物(2.8g)。快速层析(190g硅胶；20％，然后40％EtOAc-己烷)得到标题化合物(1.3g，45％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)：δ1.18(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，2.15-2.80(重叠m，5H，ArCHH，CHCHH)，4.05(q，J＝7.5Hz，2H，CO2CH2)，6.53(重叠s，d，2H，ArH)，6.66(d，J＝9Hz，1H，ArH)，9.03(s，1H，ArOH)，9.95(s，1H，ArNH)。
实施例70
(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯
根据实施例69的方法，但用2-(4-羟基-2-硝基-亚苄基)-琥珀酸二乙酯代替2-(5-羟基-2-硝基-亚苄基)-琥珀酸二乙酯，制备标题化合物。
实施例71
(7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯
将由7-甲氧基-2-氯-3-甲酰基喹啉(O.Meth-Cohn等，TetrahedronLetters，33，3111-3114(1979)和O.Meth-Cohn等，J.Chem.Soc.Perkin I，1520-1530(1981))制备的3-(2-氯-7-甲氧基-喹啉-3-基)-乙酸甲酯30.4g(114mmol)与12N盐酸水溶液的混悬液回流12小时，形成溶液。将混合液冷却至0-5℃ 2小时，过滤。将滤饼用冷甲醇洗涤，空气干燥得到标题化合物(25.6g，90％收率)。Mp.195.0-96.5℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.49(s，2H，CH2)，3.59(s，3H，CO2CH3)，3.79(s，3H，OCH3)，6.77-6.81(重叠m，2H，ArH)，7.53(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.76(s，1H，ArCH＝)，11.7(s，1H，ArNH)。
实施例72
(7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯
在50psi氢气氛下，在8.2g 10％Pd/C存在下，将(7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯(8.2g，33.2mmol)的450ml乙酸溶液氢化2.5日。将混合液通过硅藻土过滤，将滤饼用热乙酸(2×200mL)洗涤。真空浓缩滤液得到8.4g棕褐色固体，用甲醇(250ml)结晶，用冰冷甲醇、乙醚和己烷洗涤后，得到5.4g标题化合物，为灰白色晶体。Mp.152-155℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.44(m，1H，ArCHH)，2.68-2.87(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.59(s，3H，CO2CH3)，3.68(s，3H，OCH3)，6.44(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.49(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，7.05(d，J＝8Hz，1H，ArH)，10.1(s，1H，ArNH)。
实施例73
(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯
在0℃、惰性气体下，将(7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯(5.4g，21.7mmol)的50ml二氯甲烷悬浮液用1.0M BBr3-CH2Cl2溶液(200mL，200mmol)处理1小时。再用2小时，将反应混合液温热至室温。真空蒸发挥发物，得到棕色油状物，用冰冷的甲醇(400ml×2)处理，然后蒸发得到残留物。将残留物与5ml 12N HCl和100ml甲醇回流2小时，蒸发得到残留物，用甲醇(25ml)结晶，得到标题化合物(3.9g)，为棕褐色蓬松针状物。Mp.178-179.5℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.43(m，1H，ArCHH)，2.59-2.81(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.59(s，3H，CH3)，6.28-6.33(重叠m，2H，ArH)，6.90(d，J＝8Hz，1H，ArH)，9.27(s，1H，ArOH)，10.0(s，1H，ArNH)。
实施例74
(7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯
采用实施例73的条件，将(7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯用三溴化硼的二氯甲烷液处理，得到标题化合物(3.5g，58％收率)。Mp.221-23℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.46(s，2H，CH2)，3.58(s，3H，CH3)，6.62(dd，J＝2Hz，8.5Hz，1H，ArH)，6.69(d，J＝2Hz，1H，ArH)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.70(s，1H，ArCH＝)，10.1(宽s，1H，ArOH)，11.6(s，1H，ArNH)。
实施例75[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
甲酯
25℃下，将(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯(2.6g，11.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液，用乙醇钠(25wt％)的甲醇溶液(2.5mL，10.9mmol)处理，10分钟后，加入(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(2.5g，11.2mmol)。3日后，将该溶液用水(100mL)处理，在0℃下，将得到的胶状物剧烈搅拌。过滤沉淀的固体，干燥得到粗产物(2.9g)。快速层析(90g硅胶；CHCl3，然后1％MeOH(用NH3饱和)-CHCl3)得到标题化合物(2.0g)，为白色固体。
实施例76[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
甲酯
根据实施例75的方法，但用(4-溴丁基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例77[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
甲酯
根据实施例75的方法，但用(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例78[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸
盐
25℃下，在二氯甲烷(25mL)中，将[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯(2.5g，6.6mmol)和三氟乙酸(5.1mL，66mmol)混合。18小时后，真空浓缩该溶液，得到标题化合物(2.6g)，为棕褐色固体。
实施例79[7-(4-氨基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸
盐
根据实施例78的方法，但用[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例80[7-(3-氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸
盐
根据实施例78的方法，但用[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例81
[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
将[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐(1.49g，3.8mmol)、3，5-二甲基吡唑甲脒硝酸盐(0.84g，4.18mmol)和二异丙基乙胺(1.45mL，8.32mmol)的3∶1二氧六环-水(11mL)混悬液加热回流22小时。将冷却的溶液真空浓缩，得到粘性黄色浆状物。将该浆状物用冰冷的水(3×5ml)洗涤，得到标题化合物，为干燥的白色固体(1.04g)。
实施例82[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸
盐
根据实施例81的方法，但用[7-(4-氨基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例83[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸
盐
根据实施例81的方法，但用[7-(3-氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例84[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐
将[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐(0.75g，1.6mmol)的甲醇(7mL)溶液用0.5N NaOH水溶液(7.1ml，3.6mmol)处理，加热回流1.5小时。将该冷却的溶液用三氟乙酸(2.0mL×5)处理，将形成的溶液真空浓缩，得到1.5g无色澄清油状物。将该油状物溶于1∶1 水∶N，N-二甲基甲酰胺中，经反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.57g)，为白色蓬松状固体。Mp.189-91℃。IR(KBr)：3435(m)，3350(m)，3170(m)，1695(s)，1660(s)，1197(s)，1180(s)，1122(m)，832(m)，788(m)，712(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.60(m，2H，NCH2CH2)，1.71(m，2H，OCH2CH2)，2.34(m，1H，ArCHH)，2.65-2.87(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.15(m，2H，NCH2)，3.91(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.42(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.49(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.60-7.50(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.05(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.59(t，J＝5.5Hz，1H，NHCH2)，10.1(s，1H，ArNH)，12.2(s，1H，CO2H)。MS(+DCI)m/e(相对丰度)：335(M+H，21)。C16H22N4O4·CF3COOH分析计算值：C，48.21；H，5.17；N，12.50；实测值：C，48.17；H，4.97；N，12.47。
实施例85
[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
盐酸盐
采用实施例84的条件，并采用[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备实施例产物。经反相层析后，将粗品混合物溶于5ml的0.5N氢氧化钠中，将溶液稍稍温热，然后在0℃冷却。过滤收集得到的固体，将其溶于4ml水中，用12N盐酸处理，将溶液稍稍温热，然后在0℃冷却，收集得到的固体，干燥得到白色固体，为盐酸盐。IR(KBr)：3430(s)，3350(s)，3162(s)，1730(s)，1665(s)，1615(s)，1445(m)，1400(m)，1278(s)，1228(m)，1160(s)，1132(s)，850(m)，815(m)，805(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ2.34(m，1H，ArCHH)，2.66-2.87(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.55(m，2H，NCH2)，3.97(t，J＝5Hz，2H，OCH2)，6.46(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.51(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.80-7.50(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.07(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.80(t，J＝5.5Hz，1H，NHCH2)，10.1(s，1H，ArNH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：307(M+H，11)。C14H18N4O4·HCl·H2O分析计算值：C，46.61；H，5.86；N，15.53；实测值：C，46.80；H，5.70；N，15.53。
实施例86
[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
盐酸盐
采用实施例85的条件和[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备实施例产物，分离为盐酸盐。Mp.227-229℃。IR(KBr)：3438(s)，3360(s)，3190(m)，1715(s)，1673(s)，1662(s)，1618(s)，1470(m)，1404(m)，1262(m)，1232(s)，1188(s)，1156(s)，834(m)，810(w)，798(w)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.90(m，2H，NCH2CH2)，2.34(m，1H，ArCHH)，2.66-2.87(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.25(m，2H，NCH2)，3.95(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.45(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.50(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.70-7.50(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.06(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.79(t，J＝5.5Hz，1H，NHCH2)，10.1(s，1H，ArNH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：321(M+H，100)。C15H20N4O4·HCl分析计算值：C，50.49；H，5.93；N，15.70；实测值：C，50.35；H，5.85；N，15.96。
实施例87
[2-氧基-7-(三氟甲磺酰氧基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
将(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯(5.5g，23mmol)和三乙胺(16.3mL，117mmol)的1，4-二氧六环(200mL)溶液冷却至0℃，将得到的浆状液滴加三氟甲磺酸酐(7.9mL，47mmol)处理。将反应混合液温热至25℃，1.5小时后，真空浓缩至油状残留物。将该油状残留物溶于二氯甲烷(600mL)中，顺次用水、5％NaHCO3水溶液和盐水(各300mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，浓缩得到深棕色固体。快速层析(220g硅胶；20％，然后40％EtOAc-己烷)得到标题化合物(6.7g，78％收率)，为蓬松浅黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ2.54(dd，J＝7Hz，17Hz，1H，ArCHH)，2.87-3.15(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.74(s，3H，CH3)，6.74(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.91(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，7.23(d，J＝8Hz，1H，ArH)，8.78(s，1H，ArNH)。
实施例88
N-丁-3-炔基-亚氨二碳酸(dicarbonic acid)二叔丁基酯
用5-10分钟，将亚氨基二甲酸二叔丁基酯(17.4g，80.1mmol)和三苯膦(21.0g，80.1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液同时滴加3-丁炔-1-醇(6.0mL，79mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(12.6mL，80.0mmol)处理。将该溶液加热回流24小时，冷却至室温，真空浓缩得到黄色油状物(57.4g，不完全反应)。快速层析(500g硅胶；0.5％，然后1％，然后2％，然后4％EtOAc-己烷)得到标题化合物(5.3g，25％收率，从3-丁炔-1-醇计)，为白色固体。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.49(s，18H，CH3)，1.93(t，J＝3Hz，1H，≡CH)，2.46(td，J＝3Hz，7Hz，2H，NCH2CH2)，3.75(t，J＝7Hz，2H，NCH2)。
实施例89
N-戊-4-炔基-亚氨二碳酸二叔丁基酯
采用实施例88的条件，用4-戊炔-1-醇代替3-丁炔-1-醇，得到实施例产物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.49(s，18H，CH3)，1.79(m，2H，NCH2CH2)，1.94(t，J＝3Hz，1H，≡CH)，2.20(td，J＝3Hz，7Hz，2H，≡CCH2)，3.65(t，J＝7Hz，2H，NCH2)。
实施例90
N-己-5-炔基-亚氨二碳酸二叔丁基酯
采用实施例88的条件，用5-己炔-1-醇代替3-丁炔-1-醇，得到实施例产物。
实施例91(7-{4-[二-(叔丁氧基羰基)-氨基]-丁-1-炔基}-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-
3-基)-乙酸甲酯
将N-丁-3-炔基-亚氨二碳酸二叔丁基酯(4.65g，17.3mmol)、[2-氧代-7-(三氟甲磺酰氧基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯(6.36g，17.3mmol)、四(三苯膦)合钯(2.0g，1.7mmol)和碘化亚酮(I)(0.49g，2.6mmol)的N-甲基吡咯烷(50mL；通N2)混悬液加热至60℃。以1.5小时间隔，将得到的溶液用原来量的两种催化剂再处理两次。22小时后，将反应混合液过滤，浓缩。将得到的深色油状物用饱和NH4Cl水溶液(250mL)处理，用氯仿(3×250ml)提取，干燥(MgSO4)，浓缩得到油状物与泡沫状物的深色混合物(16.2g)。快速层析(260g硅胶；5％，然后10％，然后20％，然后40％EtOAc-己烷)得到标题化合物(5.2g，62％收率)，为不纯的黄色泡沫状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.51(s，18H，C(CH3)3)，2.50(dd，J＝7Hz，16Hz，1H，ArCHH)，2.69(t，J＝7Hz，2H，NCH2CH2)，2.81-3.13(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.74(s，3H，CO2CH3)，3.83(t，J＝7Hz，2H，NCH2)，6.80(d，J＝1Hz，1H，ArH)，7.02(dd，J＝1Hz，8Hz，1H，ArH)，7.06(d，J＝8Hz，1H，ArH)，8.25(s，1H，ArNH)。
实施例92{7-[5-二-(叔丁基羰基氧基)氨基-戊-1-炔基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-
3-基}-乙酸甲酯
采用实施例91的条件，用N-戊-4-炔基-亚氨二碳酸二叔丁基酯代替N-丁-3-炔基-亚氨二碳酸二叔丁基酯，得到实施例产物。
实施例93{7-[6-二-(叔丁基羰基氧基)氨基-己-1-炔基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-
3-基}-乙酸甲酯
采用实施例91的条件，用N-己-5-炔基-亚氨二碳酸二叔丁基酯代替N-丁-3-炔基-亚氨二碳酸二叔丁基酯，得到实施例产物。
实施例94
[7-(4-氨基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
甲酯
在25℃、氮气下，将(7-{4-[二-(叔丁氧基羰基)-氨基]-丁-1-炔基}-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯(5.2g，10.7mmol)和三氟乙酸(8.2mL，106mmol)的溶液在二氯甲烷(40mL)中混合，搅拌2小时。将该溶液真空浓缩，得到混浊、橙色油状物(6.8g)，与饱和碳酸氢钠(100mL)一起剧烈搅拌。将水相用氯仿(3×100ml)提取，干燥(K2CO3)，真空浓缩得到3.2g残留物。残留物经快速层析(90g硅胶；CHCl3，然后1％MeOH(用NH3饱和)-CHCl3)纯化得到标题化合物，为黄色固体(2.1g)。
实施例95
[7-(5-氨基-戊-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
甲酯
采用实施例94的条件，并用{7-[5-二-(叔丁基羰基氧基)-氨基-戊-1-炔基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基}-乙酸甲酯代替(7-{4-[二-(叔丁氧基羰基)-氨基]-丁-1-炔基}-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例96
[7-(6-氨基-己-1-炔基)-2-氢代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
甲酯
采用实施例94的条件，并用{7-[6-二-(叔丁基羰基氧基)-氨基-己-1-炔基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基}-乙酸甲酯代替(7-{4-[二-(叔丁氧基羰基)-氨基]-丁-1-炔基}-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例97
[7-(4-胍基-丁-1-炔基)-2-氢代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(4-氨基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。
实施例98
[7-(5-胍基-戊-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(5-氨基-戊-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。
实施例99
[7-(6-胍基-己-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(6-氨基-己-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。
实施例100
[7-(4-胍基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸盐
以化合物84中说明的类似方法，将[7-(4-胍基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯转化为标题化合物，然后采用实施例85中说明的方法，转化为盐酸盐。Mp.130-80℃(慢慢脱气)。IR(KBr)：3375(s)，3250(s)，3190(s)，1710(s)，1670(s)，1620(s)，1480(m)，1230(m)，1155(m)，840(w)，775(m)，740(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.36(m，1H，ArCHH)，2.63(t，J＝7Hz，2H，NCH2CH2)，2.68-2.94(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.35(m，2H，NCH2)，6.75-7.64(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.88(d，J＝1.5Hz，1H，ArH)，6.95(dd，J＝1.5Hz，8Hz，1H，ArH)，7.14(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.73(t，J＝6Hz，1H，NHCH2)，10.2(s，1H，ArNH)，12.2(s，1H，CO2H)。MS(-FAB)m/e(相对丰度)：313(M-H，31)。C16H18N4O3·HCl·1.5H2O分析计算值：C，50.86；H，5.87；N，14.83；实测值：C，50.77；H，5.86；N，14.56。
实施例101[7-(5-胍基-戊-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐
采用实施例84和85的条件，用[7-(5-胍基-戊-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。Mp.98-99℃明显收缩，然后103-11℃脱气下熔化。IR(KBr)：3410(s)，3350(s)，3170(s)，1670(s)，1660(s)，1200(s)，1140(s)，840(m)，800(m)，720(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ1.74(m，2H，NCH2CH2)，2.36(m，1H，ArCHH)，2.45(t，J＝7Hz，2H，≡CCH2)，2.66-2.94(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.20(m，2H，NCH2)，6.60-7.58(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.83(d，J＝1.5Hz，1H，ArH)，6.93(dd，J＝1.5Hz，8Hz，1H，ArH)，7.13(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.62(t，J＝5.5Hz，1H，NHCH2)，10.2(s，1H，ArNH)，12.2(s，1H，CO2H)。MS(-FAB)m/e(相对丰度)：327(M-H，27)。C17H20N4O3·CF3COOH·0.6H2O分析计算值：C，50.35；H，4.94；N，12.36；实测值：C，50.04；H，4.67；N，12.25。
实施例102
[7-(6-胍基-己-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸盐
采用实施例84和85的条件，用[7-(6-胍基-己-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例103[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙
酸甲酯
在25℃下，将[7-(4-氨基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯(0.48g，1.7mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.37g，1.7mmol)和碳酸钾(0.47g，3.4mmol)的1∶1MeOH∶(3∶1)二氧六环-水(17mL)中的混悬液搅拌。2小时后，将混合液浓缩，将得到的固体在水和氯仿(各25mL)之间分配。分层，将水相用氯仿(2×25mL)再提取。将合并的提取液干燥(MgSO4)，浓缩得到标题化合物(0.61g，94％收率)，为白色泡沫状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(s，18H，C(CH3)3)，2.46-2.62(重叠m，3H，ArCHH，CH2)，2.82-3.13(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.36(m，2H，NCH2)，3.84(s，3H，CO2CH3)，4.87(宽s，1H，NHCH2)，6.80(s，1H，ArH)，7.02-7.10(重叠m，2H，ArH)，7.94(s，1H，ArNH)。
实施例104[7-(5-叔丁氧基羰基氨基-戊-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙
酸甲酯
采用实施例103的条件，并用[7-(5-氨基-戊-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-氨基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例105[7-(6-叔丁氧基羰基氨基-己-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙
酸甲酯
采用实施例103的条件，并用[7-(6-氨基-己-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-氨基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例106
[7-(4-氨基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
25℃、1atm下，将[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯(1.10g，2.85mmol)的含有喹啉(1.1mL)的2∶1甲醇-二氧六环(70mL)溶液，经Lindlar催化剂(5％用铅毒化的Pd-CaCO3，0.21g)氢化。2小时后，过滤除去催化剂，浓缩滤液得到浅黄色油状物(1.5g)，用三氟乙酸的二氯甲烷液处理。将得到的粗品三氟乙酸盐用饱和NaHCO3水溶液(25mL)处理，用氯仿(3×25mL)提取。将提取液干燥(MgSO4)，浓缩得到混浊、黄色油状物(0.89g)。快速层析(20g硅胶；0.5％、然后1％、然后2％、然后4％、然后8％、然后10％MeOH(用NH3饱和)-CHCl3)得到标题化合物(0.46g，56％收率)，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3，300 MHz)：δ1.24(宽s，2H，NH2)，2.44-2.55(重叠m，3H，ArCHH，＝CHCH2)，2.82-3.14(重叠m，6H，ArCHH，CH，CHHCO2，NCH2)，3.74(s，3H，CO2CH3)，5.67(dt，J＝7Hz，12Hz，1H，＝CHCH2)，6.46(d，J＝12Hz，1H，＝CHAr)，6.74(s，1H，ArH)，6.92(dd，J＝1Hz，8Hz，1H，ArH)，7.11(d，J＝8Hz，1H，ArH)，8.69(宽s，1H，ArNH)。
实施例107
[7-(5-氨基-戊-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例106的条件，并用[7-(5-叔丁氧基羰基氨基-戊-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-氨基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例108
[7-(6-氨基-己-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例106的条件，并用[7-(6-叔丁氧基羰基氨基-己-1-炔基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例109
[7-(4-胍基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(4-氨基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。
实施例110
[7-(5-胍基-戊-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(5-氨基-戊-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。
实施例111
[7-(6-胍基-己-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(6-氨基-己-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。
实施例112[7-(4-胍基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例84说明的类似方法，将[7-(4-胍基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯转化为标题化合物。Mp.173-76℃。IR(KBr)：3430(s)，3330(s)，3220(s)，1680(s)，1660(s)，1625(s)，1490(m)，1425(m)，1400(s)，1250(s)，1180(s)，1135(s)，870(m)，830(m)，799(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.36(m，1H，ArCHH)，2.47(m，2H，＝CHCH2)，2.69-2.97(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.22(m，2H，NCH2)，5.57(dt，J＝7Hz，12Hz，1H，＝CHCH2)，6.45(d，J＝12Hz，1H，ArCH＝)，6.60-7.45(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.79(d，J＝1Hz，1H，ArH)，6.84(dd，J＝1Hz，8Hz，1H，ArH)，7.15(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.52(t，J＝6Hz，1H，NHCH2)，10.1(s，1H，ArNH)，12.2(s，1H，CO2H)。MS(+ESI)m/e(相对丰度)：317(M+H，100)。C16H20N4O3·CF3COOH分析计算值：C，50.23；H，4.92；N，13.02；实测值：C，49.93；H，4.87；N，12.84。
实施例113[7-(5-胍基-戊-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例112说明的类似方法，将[7-(5-胍基-戊-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯转化为标题化合物。Mp.162-65℃。IR(KBr)：3440(s)，3350(s)，3200(m)，1710(s)，1675(s)，1430(m)，1400(m)，1250(m)，1180(s)，1132(s)，830(m)，795(m)，725(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.60(m，2H，NCH2CH2)，2.26-2.39(重叠m，3H，ArCHH，CH2CH＝)，2.69-2.96(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.11(m，2H，NCH2)，5.62(dt，J＝7Hz，12Hz，1H，CH2CH＝)，6.35(d，J＝12Hz，1H，ArCH＝)，6.60-7.45(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.79(d，J＝1Hz，1H，ArH)，6.83(dd，J＝1Hz，8Hz，1H，ArH)，7.14(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.53(t，J＝6Hz，1H，NHCH2)，10.1(s，1H，ArNH)，12.2(s，1H，CO2H)。MS(+ESI)m/e(相对丰度)：331(M+H，34)。C17H22N4O3·CF3COOH分析计算值：C，51.35；H，5.22；N，12.61；实测值：C，50.95；H，5.19；N，12.32。
实施例114[7-(6-胍基-己-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例112说明的类似方法，将[7-(6-胍基-己-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯转化为标题化合物。
实施例115
[7-(4-氨基-丁基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
在50psi氢气下，将[7-(4-氨基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯(0.41g，1.43mmol)和86mg 10％披钯碳的40ml乙酸溶液氢化3小时。将反应混合液通过硅藻土过滤，将滤饼用乙酸(2×20mL)洗涤。真空浓缩滤液得到油状物的残留物和晶体固体(0.57g)，将其在饱和碳酸氢钠(20ml)和氯仿之间分配，提取(3×20ml)。将合并的提取液干燥(K2CO3)，真空浓缩得到0.24g(游离碱，57％粗品收率)，浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ1.32(m，2H，NCH2CH2)，1.51(m，2H，ArCH2CH2)，2.43-2.88(m，9H，ArCHHCH，CHHCO2，ArCH2CH2，NCH2)，3.32(宽，2H，NH2)，3.60(s，3H，CH3)，6.66(d，J＝1.5Hz，1H，ArH)，6.73(dd，J＝1.5Hz，7.5Hz，1H，ArH)，7.03(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，10.1(宽s，1H，ArNH)。
实施例116
[7-(5-氨基-戊基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例115的条件，并用[7-(5-氨基-戊-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-氨基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例117
[7-(6-氨基-己基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例115的条件，并用[7-(6-氨基-己-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-氨基-丁-1-烯基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例118
[7-(4-胍基-丁基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(4-氨基-丁基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。
实施例119
[7-(5-胍基-戊基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(5-氨基-戊基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。
实施例120
[7-(6-胍基-己基)-2-氢代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(6-氨基-己基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。
实施例121
[7-(4-胍基-丁基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例84说明的类似方法，将[7-(4-胍基-丁基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯转化为标题化合物。Mp.157-60℃。IR(KBr)：3405(s)，3180(s)，1680(s)，1625(s)，1480(m)，1430(m)，1400(m)，1295(m)，1250(m)，1190(s)，1140(s)，840(m)，800(m)，725(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.42-1.58(重叠m，4H，NCH2CH2，ArCH2CH2)，2.31-2.92(重叠m，7H，ArCHHCH，CHHCO2，ArCH2CH2)，3.09(m，2H，NCH2)，6.56-7.40(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.65(d，J＝1.5Hz，1H，ArH)，6.74(dd，J＝1.5Hz，8Hz，1H，ArH)，7.06(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.46(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，10.1(s，1H，ArNH)，12.2(s，1H，CO2H)。MS(-FAB)m/e(相对丰度)：317(M-H，34)。C16H22N4O3·CF3COOH·0.3H2O分析计算值：C，49.38；H，5.43；N，12.80；实测值：C，49.12；H，5.23；N，12.72。
实施例122
[7-(5-胍基-戊基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例84说明的类似方法，将[7-(5-胍基-戊基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯转化为标题化合物。Mp.148-51℃。IR(KBr)：3380(s)，3180(s)，1700(s)，1675(s)，1475(m)，1435(m)，1400(m)，1199(s双峰)，1135(s)，840(m)，795(m)，725(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.27(m，2H，NCH2CH2CH2)，1.43-1.56(重叠m，4H，NCH2CH2，ArCH2CH2)，2.31-2.91(重叠m，7H，ArCHHCH，CHHCO2，ArCH2CH2)，3.06(m，2H，NCH2)，6.56-7.42(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.65(d，J＝1Hz，1H，ArH，6.73(dd，J＝1Hz，7.5Hz，1H，ArH)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.49(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，10.1(s，1H，ArNH)，12.2(s，1H，CO2H)。MS(-FAB)m/e(相对丰度)：331(M-H，14)。C17H24N4O3·CF3COOH分析计算值：C，51.12；H，5.64；N，12.55；实测值：C，51.33；H，5.70；N，12.65。
实施例123
[7-(6-胍基-己基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例84说明的类似方法，将[7-(6-胍基-己基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯转化为标题化合物。
实施例124
(1-乙基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯
25℃下，将(7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯(5.0g，20mmol)的四氢呋喃(40mL)浆状液，用双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M甲苯液，41mL，21mmol)处理，将混合液加热至回流。回流1小时后，加入乙基碘(16mL，200mmol)。再回流3小时后，将冷却的混合液用0.1N HCl水溶液(50mL)猝灭，真空浓缩。加入水(200mL)，将水相用氯仿(3×200mL)提取。将提取液干燥(K2CO3)，真空浓缩得到粗产物(5.3g)。快速层析(225g硅胶；2∶1、然后1∶1己烷-乙醚、然后100％乙醚)得到标题化合物(4.4g，79％收率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.19(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.53(s，2H，CH2CO2)，3.60(s，3H，CO2CH3)，3.89(s，3H，OCH3)，4.25(q，J＝7Hz，2H，NCH2)，6.90(d，J＝9Hz，1H，ArH)，6.96(s，1H，ArH)，7.61(s，J＝9Hz，1H，ArH)，7.78(s，1H，ArCH＝)。
实施例125
(1-苄基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯
根据制备实施例124说明的基本相同的方法，用苄基溴代替乙基碘，制备标题化合物(5.2g，76％收率)。Mp.118.0-119.5℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.61(s，5H，CO2CH3，CH2CO2)，3.73(s，3H，OCH3)，5.52(s，2H，CH2Ph)，6.82-6.88(重叠m，2H，ArH)，7.20(m，3H，ArH)，7.30(m，2H，ArH)，7.62(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.87(s，1H，ArCH＝)。
实施例126
(1-乙基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸
将(1-乙基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯(4.0g，14.5mmol)的1∶1 48％HBr水溶液-HOAc(30mL)中的混悬液加热回流48小时。将得到的溶液冷却至25℃，在0-5℃下，将得到的晶体固体存放2小时，然后真空过滤，用水洗涤，空气干燥得到标题化合物(3.2g，89％收率)，为棕褐色针状物。Mp.226-29℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.18(t，J＝7Hz，3H，CH3)，3.41(s，2H，CH2CO2)，4.17(q，J＝7Hz，2H，NCH2)，6.73(dd，J＝2Hz，8.5Hz，1H，ArH)，6.83(d，J＝2Hz，1H，ArH)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.70(s，1H，ArCH＝)，10.2(s，1H，ArOH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。
实施例127
(1-乙基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯
将(1-乙基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸(2.9g，12mmol)的甲醇(30mL)中的混悬液用12N HCl水溶液(3mL，36mmol)处理，将混合液加热至回流。5小时后，将得到的溶液冷却至室温，过滤，放置过夜。将得到的固体真空过滤，用冰冷的甲醇洗涤，空气干燥得到标题化合物(1.8g，58％收率)，为白色针状物。Mp.175.5-78.0℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.18(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.50(s，2H，CH2CO2)，3.59(s，3H，CO2CH3)，4.17(q，J＝7Hz，2H，NCH2)，6.73(dd，J＝2Hz，8.5Hz，1H，ArH)，6.83(d，J＝2Hz，1H，ArH)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.72(s，1H，ArCH＝)，10.2(s，1H，ArOH)。
实施例128
(1-苄基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸
根据制备实施例126所述的基本相同方法，用(1-苄基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(1-乙基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，制备标题化合物(4.1g，89％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.49(s，2H，CH2CO2)，5.42(宽s，2H，CH2Ph)，6.67-6.70(重叠m，2H，ArH)，7.15-7.33(重叠m，5H，ArH)，7.49(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.78(s，1H，ArCH＝)，10.1(s，1H，ArOH)，12.2(s，1H，CO2H)。
实施例129
(1-苄基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯
根据制备实施例127所述的基本相同方法，用(1-苄基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸代替(1-乙基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸，制备标题化合物(2.4g，56％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ3.58(s，2H，CH2CO2)，3.60(s，3H，CH3)，5.42(宽s，2H，CH2Ph)，6.67-6.70(重叠m，2H，ArH)，7.14-7.34(重叠m，5H，ArH)，7.51(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.82(s，1H，ArCH＝)，10.1(s，1H，ArOH)。
实施例130[7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-
乙酸甲酯
采用实施例75的方法，但用(1-苄基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，并用(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例131[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-
乙酸甲酯
采用实施例75的方法，但用(1-苄基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例132[7-(4-叔丁氧基羰基氨基丁氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-
乙酸甲酯
采用实施例75的条件，但用(1-苄基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，并用(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例133
[1-苄基-7-(3-氨基丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]乙酸甲酯
根据实施例78的方法，但用[7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例134
[1-苄基-7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例78的方法，但用[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例135
[1-苄基-7-(4-氨基丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例78的方法，但用[7-(4-叔丁氧基羰基氨基丁氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例136
[1-苄基-7-(3-氨基-丙氧基)-2-氨代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例84的方法，但用[1-苄基-7-(3-氨基丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]乙酸甲酯代替[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。Mp.126-28℃。IR(KBr)：3420(m)，3050(m)，1673(s)，1642(s)，1585(s)，1240(m)，1196(s)，1125(s)，838(m)，820(m)，795(m)，720(m)，700(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.96(m，2H，NCH2CH2)，2.92(m，2H，NCH2CH2)，3.52(s，2H，CH2CO2)，4.06(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，5.51(宽s，2H，CH2Ph)，6.82(d，J＝2Hz，1H，ArH)，6.88(dd，J＝2Hz，9Hz，1H，ArH)，7.19-7.25(重叠m，3H，ArH)，7.31(m，2H，ArH)，7.64(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.71(宽s，3H，NH3+)，7.85(s，1H，ArCH＝)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：367(M+H，60)。C21H22N2O4·CF3COOH·1.2H2O分析计算值：C，55.02；H，5.10；N，5.58；实测值：C，54.97；H，4.95；N，5.54。
实施例137
[1-苄基-7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例84的方法，但用[1-苄基-7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例138
[1-苄基-7-(4-氨基丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例84的方法，但用[1-苄基-7-(4-氨基丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例139[7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-
乙酸甲酯
采用实施例75的方法，但用(1-乙基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，并用(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例140[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-
乙酸甲酯
采用实施例75的方法，但用(1-乙基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例141[7-(4-叔丁氧基羰基氨基丁氧基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-
乙酸甲酯
采用实施例75的方法，但用(1-乙基-7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，并用(4-溴丁基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例142[1-乙基-7-(3-氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸
盐
根据实施例84的方法，但用[7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。Mp.182-84℃。IR(KBr)：3410(m)，3130(m)，3060(m)，1715(s)，1648(s)，1600(s)，1235(m)，1202(s)，1178(s)，1126(s)，1105(m)，852(m)，792(m)，788(m)，720(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.20(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.05(m，2H，NCH2CH2)，3.01(m，2H，NCH2CH2)，3.45(s，2H，CH2CO2)，4.21(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，4.26(q，J＝7Hz，2H，NCH2CH3)，6.91(dd，J＝2Hz，9Hz，1H，ArH)，6.97(d，J＝2Hz，1H，ArH)，7.63(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.77(重叠s，宽s，4H，ArCH＝，NH3+)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：305(M+H，100)。C16H20N2O4·CF3COOH分析计算值：C，51.67；H，5.06；N，6.70；实测值：C，51.69；H，4.96；N，6.77。
实施例143
[1-乙基-7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例78的方法，但用[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例144
[1-乙基-7-(3-氨基丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例78的方法，但用[7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例145
[1-乙基-7-(4-氨基丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例78的方法，但用[7-(4-叔丁氧基羰基氨基丁氧基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例146
[1-乙基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，并用[1-乙基-7-(3-氨基丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例147
[1-乙基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，并用[7-(2-氨基乙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例148
[1-乙基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，但用[7-(4-氨基-丁氧基)-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例149[1-乙基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸
盐
采用实施例84的方法，但用[1-乙基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。Mp.131℃(脱气)。IR(KBr)：3515(m)，3460(m)，3300(m)，1720(m)，1645(s)，1599(s)，1410(m)，1222(s)，1190(s)，1140(s)，822(m)，800(m)，792(m)，725(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.20(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.98(m，2H，NCH2CH2)，3.31(m，2H，NCH2CH2)，3.45(s，2H，CH2CO2)，4.17(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，4.26(q，J＝7Hz，2H，NCH2CH3)，6.60-7.50(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.91(dd，J＝2Hz，8.5Hz，1H，ArH)，6.96(d，J＝2Hz，1H，ArH)，7.61-7.65(重叠m，2H，ArH，NHCH2)，7.76(s，1H，ArH＝)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：347(M+H，100)。C17H22N4O4·CF3COOH·H2O分析计算值：C，47.70；H，5.27；N，11.71；实测值：C，47.73；H，5.25；N，11.70。
实施例150[1-乙基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸
盐
采用实施例84的方法，但用[1-乙基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例151[1-乙基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸
盐
采用实施例84的方法，但用[1-乙基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例152
[1-苄基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，但用[1-苄基-7-(3-氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例153
[1-苄基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，但用[1-苄基-7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例154
[1-苄基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，但用[1-苄基-7-(4-氨基丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例155
[1-苄基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸
采用实施例84的方法，但用[1-苄基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。Mp.132-34℃。IR(KBr)：3342(m)，3190(m)，1715(s)，1670(s)，1645(s)，1594(s)，1408(m)，1199(s)，1133(m)，840(m)，799(m)，723(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.88(m，2H，NCH2CH2)，3.23(m，2H，NCH2CH2)，3.52(s，2H，CH2CO2)，4.01(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，5.52(宽s，2H，CH2Ph)，6.60-7.50(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.81(s，1H，ArH)，6.88(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.19-7.35(重叠m，5H，ArH)，7.60(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，7.63(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.85(s，1H，ArCH＝)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：409(M+H，100)。C22H24N4O4·CF3COOH分析计算值：C，55.17；H，4.82；N，10.72；实测值：C，55.07；H，4.74；N，10.80。
实施例156
[1-苄基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸
采用实施例84的方法，但用[1-苄基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例157
[1-苄基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸
采用实施例84的方法，但用[1-苄基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例158[1-乙基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙
酸盐
在50psi氢气下，将[1-乙基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐(400mg，0.87mmol)的20ml甲醇和0.4g10％Pd/C溶液氢化3日。将反应混合液通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到残留物，将残留物溶于10ml热乙酸中，用0.4g 10％ Pd/C氢化3日。将反应混合液通过硅藻土过滤，将滤饼用热甲醇洗涤。真空蒸发合并的滤液，得到油状物和固体的残留物。残留物经反相柱层析纯化，得到57mg标题化合物，为浅黄色固体。Mp.165-66℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.10(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.92(m，2H，NCH2CH2)，2.33(dd，J＝6Hz，16Hz，1H，ArCHH)，2.64-2.84(重叠m，4H，CH，ArCHH，CHHCO2)，3.28(m，2H，，NCH2CH2)，3.88(重叠m，2H，NCHHCH3)，4.02(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.60(dd，J＝2Hz，8Hz，1H，ArH)，6.65(d，J＝2Hz，1H，ArH)，6.70-7.50(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.12(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.58(t，J＝6Hz，1H，NHCH2)，12.1(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：349(M+H，20)。C17H24N4O4·CF3COOH分析计算值：C，49.35；H，5.45；N，12.12；实测值：C，45.05；H，5.40；N，11.89。
实施例159[1-乙基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙
酸盐
采用实施例158的方法，但用[1-乙基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐代替[1-乙基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例160[1-乙基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙
酸盐
采用实施例158的方法，但用[1-乙基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐代替[1-乙基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例161
[1-苄基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例124的条件，并用(7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，并用苄基溴代替乙基碘，制备标题化合物(4.3g，88％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)：δ2.57(dd，J＝6Hz，16Hz，ArCHH)，2.78-3.06(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.61(s，6H，OCH3，CO2CH3)，5.05(d，J＝17Hz，1H，CHHPh)，5.17(d，J＝17Hz，1H，CHHPh)，6.44(s，1H，ArH)，6.55(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.11(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.18-7.33(重叠m，5H，ArH)。
实施例162
(1-苄基-7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯
采用实施例209的条件，并用[1-苄基-7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替(1-乙基-7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，制备标题化合物(3.9g，100％收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ2.54(dd，J＝6Hz，16.5Hz，1H，ArCHH)，2.77-2.86(重叠m，3H，ArCHH，CHHCO2)，3.00(m，1H，CH)，3.61(s，3H，CH3)，4.97(d，J＝17Hz，1H，CHHPh)，5.13(d，J＝17Hz，1H，CHHPh)，6.35-6.39(重叠m，2H，ArH)，6.98(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.17-7.34(重叠m，5H，ArH)，9.33(s，1H，ArOH)。
实施例163[7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-
基]-乙酸甲酯
采用实施例75的方法，但用(1-苄基-7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸，并用(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例164[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-
基]-乙酸甲酯
采用实施例75的方法，并用(1-苄基-7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替[7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例165[7-(4-叔丁氧基羰基氨基丁氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-
基]-乙酸甲酯
采用实施例75的条件，并用(1-苄基-7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替[7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，用(4-溴丁基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，制备标题化合物。
实施例166[1-苄基-7-(3-氨基丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例78的方法，但用[7-(3-叔丁氧基羰基氨基丙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例167[1-苄基-7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例78的方法，但用[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例168[1-苄基-7-(4-氨基丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例78的方法，但用[7-(4-叔丁氧基羰基氨基丁氧基)-1-苄基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例169[1-苄基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，但用[1-苄基-7-(3-氨基丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例170[1-苄基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，但用[1-苄基-7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例171[1-苄基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，但用[1-苄基-7-(4-氨基丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例172
[1-苄基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例84的方法，但用[1-苄基-7-(3-胍基丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。Mp.172-73℃。IR(KBr)：3380(m)，3180(m)，1702(s)，1672(s)，1618(s)，1288(s)，1207(s)，1188(s)，1140(s)，842(m)，799(m)，725(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.83(m，2H，NCH2CH2)，2.45(dd，J＝6Hz，16Hz，1H，ArCHH)，2.74-3.00(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.19(m，2H，，NCH2CH2)，3.88(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，5.09(d，J＝16Hz，1H，CHHPh)，5.16(d，J＝16Hz，1H，CHHPh)，6.48(d，J＝2Hz，1H，ArH)，6.56(dd，J＝2Hz，8Hz，1H，ArH)，6.64-7.44(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.13(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.19-7.33(重叠m，5H，ArH)，7.52(t，J＝6Hz，1H，NHCH2)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：411(M+H，20)。C22H26N4O4·CF3COOH分析计算值：C，54.96；H，5.19；N，10.68；实测值：C，54.56；H，4.78；N，10.62。
实施例173
[1-苄基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例84的方法，但用[1-苄基-7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例174
[1-苄基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例84的方法，但用[1-苄基-7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例175[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲
酯
根据实施例75的方法，但用(7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替[7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例176[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲
酯
根据实施例75的方法，但用(4-溴丁基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，并用(7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例177[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲
酯
根据实施例75的方法，但用(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯，并用(7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例178[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐
根据实施例78的方法，但用[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例179[7-(4-氨基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐
根据实施例78的方法，但用[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例180[7-(3-氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐
根据实施例78的方法，但用[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，制备标题化合物。
实施例181
[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，但用[7-(4-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例182
[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，但用[7-(4-氨基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例183
[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
根据实施例81的方法，但用[7-(3-氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐代替[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，制备标题化合物。
实施例184
[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸盐
采用实施例84的条件，但用[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。Mp.216.5-19.0℃。IR(KBr)：3400(m)，3310(m)，1700(m)，1645(s)，1408(m)，1290(w)，1250(m)，1222(m)，1172(m)，837(w)，773(w)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.62(m，2H，NCH2CH2)，1.77(m，2H，OCH2CH2)，3.17(m，2H，NCH2)，4.03(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.78-6.81(重叠m，2H，ArH)，6.84-7.48(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.74-7.76(重叠s，t，J＝6Hz，2H，ArCH＝，NHCH2)，11.7(s，1H，ArNH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：333(M+H，100)。C16H20N4O4·HCl分析计算值：C，52.11；H，5.74；N，15.19；实测值：C，52.05；H，5.72；N，15.15。
实施例185
[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸
采用实施例84的条件，并用[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。Mp.219-20℃。IR(KBr)：3490(s)，3140(s)，1718(s)，1685(s)，1630(s)，1468(m)，1449(m)，1290(m)，1230(s)，1178(s)，1117(s)，828(m)，808(w)，782(m)，710(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.41(s，2H，CH2CO2)，3.55(m，2H，NCH2)，4.10(t，J＝5Hz，2H，OCH2)，6.80-6.83(重叠m，2H，ArH)，6.86-7.52(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.71(t，J＝5.5Hz，1H，NHCH2)，7.75(s，1H，ArCH＝)，11.7(s，1H，ArNH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：305(M+H，100)。C14H16N4O4·CF3COOH分析计算值：C，45.94；H，4.10；N，13.39；实测值：C，45.86；H，3.80；N，13.24。
实施例186
[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐
采用实施例84的条件，并用[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐代替[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，得到实施例产物。Mp.195-98℃(脱气)。IR(KBr)：3440(s)，1712(s)，1655(s)，1627(s)，1611(s)，1493(m)，1419(m)，1240(s)，1200(s)，1180(s)，1122(s)，838(m)，810(w)，798(m)，723(w)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.96(m，2H，NCH2CH2)，3.29(m，2H，NCH2)，3.41(s，2H，CH2CO2)，4.04(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.79-6.82(重叠m，2H，ArH)，6.84-7.45(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.54(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.61(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，7.74(s，1H，ArCH＝)，11.7(s，1H，ArNH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：319(M+H，100)。C15H18N4O4·CF3COOH·0.3H3O分析计算值：C，46.64；H，4.52；N，12.80；实测值：C，46.60；H，4.34；N，12.57。
实施例187
4-甲酰基-3-硝基-苯甲酸叔丁基酯
将3-硝基-4-溴甲基苯甲酸叔丁基酯(Kashman，Y.；Edwards J.A.J.Org.Chem.43，1538，(1978))(20g，63.3mmol)和吡啶(5.6mL，69.6mmol)的乙醇(50mL)溶液加热回流45分钟。将该溶液冷却至25℃，收集得到的沉淀，用乙醇洗涤得到白色固体。浓缩滤液，再得沉淀。根据Organic Synthesis，累积第五卷，825页中说明的方法，在0℃下，向合并的固体和乙醇(70mL)中，加入对亚硝基二甲基苯胺(9.5g，63.3mmol)和2.0N氢氧化钠水溶液(39.5mL，79mmol)。1小时后，收集深色固体，用水洗涤。将该固体用6N硫酸水溶液(100mL)处理。15分钟后，加入冰，过滤得到的米黄色固体，用水洗涤。真空干燥得到标题化合物，为米黄色粉末(9.08g，57％)。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ1.6(s，9H，C(CH3)3)，8-8.5(m，3H，ArH)，10.3(s，1H，CHO)。
实施例188
2-(4-叔丁氧基羰基-2-硝基-亚苄基)-琥珀酸二甲酯
25℃下，将三苯膦(13.3g，50.7mmol)和马来酸二甲酯(7.31g，50.7mmol)在冰醋酸(62mL)中混合，搅拌6小时，然后加入苯(164mL)和4-甲酰基-3-硝基-苯甲酸叔丁基酯(8.5g，33.8mmol)。将该深色溶液加热回流18小时，然后冷却至25℃。真空浓缩得到深色油状物。快速层析(硅胶，己烷/乙酸乙酯)得到标题化合物，为琥珀色油状物(11.1g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，300 MHz)：δ1.6(s，9H，叔丁基)，3.3(s，2H，CH2)，3.6(s，3H，CH3)，3.8(s，3H，CH3)，7.5-8.6(m，4H，ArH，ArCH)。
实施例189
3-甲氧基羰基甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸叔丁基酯
在25℃、50psi下，将2-(4-叔丁氧基羰基-2-硝基-亚苄基)-琥珀酸二甲酯(5.0g，13.2mmol)的甲醇(40mL)溶液，用10％Pd/C氢化20小时。将反应混合液过滤，真空蒸发后，得到标题化合物，为灰色固体(3.56g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ1.5(s，9H，叔丁基)，2.7-3.4(m，5H，CH2CHCH2)，3.6(s，3H，CH3)，7.2-7.5(m，3H，ArH)，10.3(s，1H，NH)。
实施例190
3-甲氧基羰基甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸
将3-甲氧基羰基甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸叔丁基酯(3.5g，13.2mmol)的二氧六环(40mL)混悬液，用10mL 4N盐酸的二氧六环溶液处理，加热至40-50℃。真空除去挥发物，得到标题化合物(3.35g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，200MHz)：δ2.7-3.4(m，5H，CH2CHCH2)，3.6(s，3H，CH3)，7.2-7.5(m，3H，ArH)，10.3(s，1H，NH)。
实施例191[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-
3-基]-乙酸甲酯
向25℃下的3-甲氧基羰基甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-7-甲酸(1.0g，3.8mmol)的DMF(20mL)溶液中，加入1-羟基-苯并三唑水合物(HOBT)(0.565g，4.18mmol)。将该溶液冷却至0℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(DAEC)(0.801g，4.18mmol)。10分钟后，将反应混合物温热至25℃。2小时后，加入三乙胺(1.3mL)，30分钟后加入N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(0.66g，3.8mmol)。20小时后，加入乙酸乙酯，将混合液用0.1N盐酸水溶液(3X)、碳酸氢钠水溶液(3X)和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到标题化合物，为浅棕色粉末。1H NMR (DMSO-d6，200MHz)：δ1.4(s，9H，叔丁基)，1.6(m，2H，CH2)，2.7-3.3(m，9H，CH2CHCH2，NCH2，NCH2)，3.6(s，3H，CH3)，6.8(t，1H，NH)，7.2-7.4(m，3H，ArH)，8.3(t，1H，NH)，10.3(s，1H，NH)。
实施例192[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-
3-基]-乙酸甲酯
采用实施例191的条件，并用N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁基酯代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯，得到实施例产物。
实施例193[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-
3-基]-乙酸甲酯
采用实施例191的条件，并用N-(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁基酯代替N-(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁基酯，得到实施例产物。
实施例194[7-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例78的条件，并用[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例195[7-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例78的条件，并用[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例196[7-(4-氨基-丁基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例78的条件，并用[7-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例197[7-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例198[7-(3-胍基-丙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例199[7-(4-胍基-丁基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯
采用实施例81的条件，并用[7-(4-氨基-丁基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-氨基乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物。
实施例200[7-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸
盐
采用实施例85的条件，并用[7-(2-胍基-乙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物，为白色粉末。1H NMR(D2O，400MHz)：δ2.4-2.9(重叠m，5H，ArCHH-CH-CHHCO2)，3.24(t，2H，J＝5.7Hz，NCH2)，337(t，2H，J＝5.7Hz，NCH2)，7.03(d，1H，J＝1.8Hz，ArH)，7.13(d，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.20(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz，ArH)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：334(M+H，75)。C15H19N5O4·HCl·1.3H2O分析计算值：C，45.82；H，5.79；N，17.81；实测值：C，45.45；H，5.85；N，18.13。
实施例201[7-(3-胍基-丙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸
盐
采用实施例85的条件，并用[7-(3-胍基-丙基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物，为白色粉末。1H NMR(D2O，400MHz)：δ1.70(p，2H，J＝6.8Hz，-CH2-)，2.4-2.9(重叠m，5H，ArCHH-CH-CHHCO2)，3.06(t，2H，J＝6.8Hz，NCH2)，3.25(t，2H，J＝6.8Hz，NCH2)，7.01(d，1H，J＝1.8Hz，ArH)，7.11(d，1H，J＝7.9Hz，ArH)，7.19(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz，ArH)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：348(M+H，37)。C16H21N5O4·HCl·0.4H2O分析计算值：C，49.15；H，5.88；N，17.91；实测值：C，48.79；H，5.73；N，18.28。
实施例202[7-(4-胍基-丁基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸
盐
采用实施例85的条件，并用[7-(4-胍基-丁基氨基甲酰基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯，得到实施例产物，为白色粉末。IR(KBr)：3395(s)，3350(s)，1720(s)，1670(s)，1570(s)，1410(s)，1240(s)，1160(s)，875(m)，700(s)cm-1。1H NMR(D2O，400 MHz)：δ1.45(bd s，4H，-CH2CH2-)，2.4-2.9(重叠m，5H，ArCHH-CH-CHHCO2)，3.01(bd s，2H，NCH2)，3.19(bd s，2H，NCH2)，7.02(s，1H，ArH)，7.12(m，1H，ArH)，7.19(m，1H，ArH)。C17H23N5O4·HCl分析计算值：C，51.32；H，6.08；N，17.60；实测值：C，50.46；H，6.07；N，16.93。
实施例203
[7-(4-氨基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
采用实施例84的条件和实施例79的产物，得到实施例产物。Mp.229-30℃。IR(KBr)：3530(m)，3140(m)，1714(s)，1692(s)，1640(s)，1611(s)，1464(m)，1240(s)，1183(s)，1158(m)，1118(s)，848(m)，825(m)，807(m)，787(m)，710(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.70(m，2H，NCH2CH2)，1.79(m，2H，OCH2CH2)，2.86(m，2H，NCH2)，3.41(s，2H，CH2CO2)，4.03(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.78-6.80(重叠m，2H，ArH)，7.54(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.58-7.82(重叠宽s，s，4H，NH3+，ArCH＝)，11.7(s，1H，ArNH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：291(M+H，30)。C15H18N2O4·CF3COOH·0.25H2O分析计算值：C，49.94；H，4.81；N，6.85；实测值：C，49.67；H，5.02；N，7.10。
实施例204
[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
采用实施例84的条件和实施例78的产物，得到标题化合物。Mp.205-08℃(脱气)。IR(KBr)：3110(m)，1678(s)，1642(m)，1600(m)，1290(s)，1238(m)，1200(s)，1177(s)，1157(s)，1130(s)，842(m)，822(m)，800(m)，722(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.35(m，1H，ArCHH)，2.67-2.88(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.21(t，J＝5Hz，2H，NCH2)，4.08(t，J＝5Hz，2H，OCH2)，6.49(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.54(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，7.09(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.99(宽s，3H，NH3+)，10.2(s，1H，ArNH)，12.9(宽s，1H，CO2H)。MS(+DCI)m/e(相对丰度)：265(M+H，100)。C13H16N2O4·CF3COOH分析计算值：C，47.62；H，4.53；N，7.40；实测值：C，47.84；H，4.48；N，7.43。
实施例205
[7-(3-氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
采用实施例84的条件和实施例80的产物，得到标题化合物。Mp.194-96℃。IR(KBr)：3410(m)，3090(m)，1743(m)，1722(s)，1672(s)，1630(m)，1287(m)，1185(s)，1130(s)，862(m)，832(m)，798(m)，778(m)，720(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.97(m，2H，NCH2CH2)，2.34(m，1H，ArCHH)，2.66-2.87(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，2.94(宽，2H，NCH2)，3.98(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.43(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.50(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，7.07(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.74(宽s，3H，NH3+)，10.0(s，1H，ArNH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：279(M+H，14)。C14H18N2O4·CF3COOH分析计算值：C，48.98；H，4.88；N，7.14；实测值：C，49.09；H，4.54；N，7.16。
实施例206
[7-(4-氨基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
采用实施例84的条件和实施例79的产物，得到标题化合物。Mp.152.5-55.0℃。IR(KBr)：3490(m)，3225(m)，3130(m)，1700(s)，1615(s)，1622(m)，1593(s)，1434(m)，1260(m)，1188(s)，1127(s)，849(m)，832(m)，808(m)，792(m)，718(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)：δ1.63-1.78(重叠m，4H，NCH2CH2，OCH2CH2)，2.34(m，1H，ArCHH)，2.66-2.87(重叠m，6H，ArCHH，CH，CHHCO2，NCH2)，3.91(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.42(d，J＝2Hz，1H，ArH)，6.49(dd，J＝2Hz，8Hz，1H，ArH)，7.06(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.70(宽s，3H，NH3+)，10.1(s，1H，ArNH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：293(M+H，17)。C15H20N2O4·CF3COOH·0.5H2O分析计算值：C，49.15；H，5.35；N，6.75；实测值：C，48.95；H，5.41；N，6.60。
实施例207
(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-亚基)-乙酸乙酯
在氮气流下，将2，6-二甲氧基萘(20.0g，Aldrich)的200mL无水乙醇混悬液加热回流。用2小时，向该热混悬液中逐渐加入钠球(18g，Aldrich)。再加入乙醇(50mL)，将反应液加热直至所有的钠溶解。将溶液冷却至室温，置于冰浴中。加入6N HCl至溶液pH为6，再加入HCl(10mL)。将溶液加热回流0.5小时。将该金色混合液冷却至室温，加入水(200mL)，将溶液用乙醚提取。将合并的乙醚提取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到6-甲氧基-2-四氢萘酮，为红色油状物(23.5g)。向冰浴冷却的用己烷洗涤的氢化钠(5.8g，60％分散液)的苯(80mL)混悬液中，滴加入膦酰基-乙酸三乙基酯(29mL，Aldrich)。室温下，将该膦酸酯溶液搅拌0.5小时，移去冰浴。用10分钟，将6-甲氧基-2-四氢萘酮(23.5g)的苯(20mL)溶液加入到该膦酸酯溶液中，将反应液在室温下搅拌过夜。将反应物倒入水中，用EtOAc(3×150mL)提取。将合并的提取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到棕色油状物，用硅胶层析纯化。用10％EtOAc/己烷洗脱得到标题化合物(27g)，为黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.98(d，J＝9.03Hz，1H)，6.79-6.70(m，2H)，6.35(s，1H)，3.94(q，J＝7.11Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.99(s，2H)，2.61(t，J＝8.11Hz，2H)，2.14(t，J＝8.07Hz，2H)，1.08(t，J＝7.14Hz，3H)。
实施例208
(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯
在40psi下，将(6-甲氧基-3，4-二氢-1H-萘-2-亚基)-乙酸乙酯(27g)的乙醇(200mL)溶液和10％Pd/C(0.3g)的混合物氢化5小时。将混合液通过硅藻土过滤，用EtOH(50mL)洗涤。减压浓缩滤液得到实施例产物，为黄色油状物(27)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.02(d，J＝8.34Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.34，2.67Hz，1H)，6.67(d，J＝2.52Hz，1H)，4.22(q，J＝7.12Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.93-2.85(m，3H)，2.52-2.40(m，3H)，2.33-228(m，1H)，2.03-1.97(m，1H)，1.55-1.51(m，1H)，1.33(t，J＝7.11Hz，3H)。
实施例209
(6-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸甲酯
向N2下，冷却至-78℃的(6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸乙酯(6.2g)的CH2Cl2(50mL)溶液中，滴加三溴化硼的CH2Cl2(1.0M，100mL，Aldrich)溶液。在-78℃下，将该溶液搅拌1小时，再在0℃下搅拌2小时，然后再冷却至-78℃。加入甲醇(25mL)，将该溶液温热至室温过夜。减压浓缩该棕色溶液，得到的油状物用硅胶层析纯化。用20％EtOAc/己烷至60％EtOAc/己烷梯度洗脱，得到实施例产物，为棕褐色粉末(3.4g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.89(d，J＝8.15Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.10，2.66Hz，1H)，6.55(d，J＝2.44Hz，1H)，5.37(s，1H)，3.71(s，3H)，2.79-2.74(m，3H)，2.41-2.36(m，3H)，2.28-2.17(m，1H)，1.94-1.88(m，1H)，1.49-1.35(m，1H)。
实施例210{6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-
基}-乙酸甲酯
用0.5小时，向(6-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸甲酯(11.9g)的DMF(45mL)溶液中，分次加入氢化钠(2.2g 60％分散液)。将该溶液室温下搅拌1小时，一次性加入N-(3-溴丙基)苯邻二甲酰亚胺(14.6g)。室温下，将该溶液搅拌1小时，然后减压浓缩。将得到的物质混悬于EtOAc中，过滤除去该盐。浓缩滤液得到棕色油状物，施加于硅胶柱上。用2％丙酮的CHCl3洗脱得到实施例产物，其中含有(6-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-乙酸甲酯。将合并物质的CH2Cl2溶液顺次用1NNaOH溶液和盐水洗涤。将溶液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩得到实施例产物，为黄色粉末(17.7g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.70(dd，J＝5.47，3.03Hz，2H)，7.57(dd，J＝5.43，3.05Hz，2H)，6.77(d，J＝8.36Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.32，2.62Hz，1H)，6.37(d，J＝2.45Hz，1H)，3.85(t，J＝6.06Hz，2H)，3.76(t，J＝6.89Hz，2H)，3.56(s，3H)，2.70-2.60(m，3H)，2.47-2.33(m，3H)，2.26-2.14(m，3H)，2.02-1.91(m，1H)，1.51-1.38(m，1H)；MS(+APCI)m/z 408(M+H)+；C24H25NO5分析计算值：C，70.75；H，6.18；N，3.44；实测值：C，70.35；H，6.15；N，3.25。
实施例211
[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸甲酯
向于55℃加热的{6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸甲酯(17.7g)的异丙醇(350mL)混悬液中，加入肼(3mL)。将混合液加热回流1.5小时，然后将反应混合液室温下放置过夜。加入浓HCl(7.8mL)，将混合液搅拌10分钟，过滤。将白色固体用异丙醇洗涤。减压浓缩滤液，施加于硅胶柱上。用2％NH4OH/10％MeOH/CH2Cl2洗脱得到实施例产物，为金色油状物，放置固化(8.0g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.95(d，J＝8.34Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.30，2.55Hz，1H)，6.62(d，J＝2.16Hz，1H)，4.01(t，J＝6.07Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.93(宽s，2H)，2.86-2.77(m，3H)，2.46-2.36(m，3H)，2.26-2.18(m，1H)，2.12-1.98(宽s，2H)，1.93(m，3H)，1.51-1.38(m，1H)。
实施例212
{6-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸甲酯
将[6-(3-氨基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酸甲酯(5.8g)、2-溴嘧啶(3.5g)、氯代三甲基硅烷(21.5mL)和二异丙基乙胺(29mL)的1，4-二氧六环(100mL)溶液加热回流72小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。将残留物溶于EtOAc中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将深色油状物经硅胶层析纯化。用CH2Cl2至1％MeOH/CH2Cl2至2％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，得到实施例产物，为浅黄色固体(4.68g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(d，J＝4.79Hz，2H)，6.95(d，J＝8.35Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.29，2.62Hz，1H)，6.62(d，J＝2.37Hz，1H)，6.50(t，J＝4.82Hz，1H)，5.49(宽s，1H)，4.04(t，J＝5.93Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.61(q，J＝6.46Hz，2H)，2.86-2.77(m，3H)，2.46-2.36(m，3H)，2.27-2.20(m，1H)，2.08(dt，J＝12.53，6.31Hz，2H)，1.96-1.89(m，1H)，1.51-1.40(m，1H)；C20H25N3O3·0.20CH2Cl2分析计算值：C，65.15；H，6.87；N，11.28；实测值：C，65.11；H，6.89；N，10.81。
实施例213
{6-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸
向{6-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸甲酯(0.09g)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中，加入LiOH·H2O(0.04g)的H2O(2mL)溶液，将反应物加热至100℃ 1小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。向残留物中加入水，将混合液在冰浴中冷却。加入1N HCl，使混合液pH为5。将该含水混悬液用CH2Cl2和CHCl3提取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶层析纯化。用10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物，为白色固体(14mg)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ8.24(宽s，2H)，7.32(宽s，1H)，6.82(d，J＝8.25Hz，1H)，6.68-6.63(m，2H)，6.52(t，J＝4.76Hz，1H)，4.08(t，J＝6.11Hz，2H)，3.63(d，J＝5.59Hz，2H)，2.83(dd，J＝15.90，3.70Hz，1H)，2.71(d，J＝3.32Hz，2H)，2.42-2.34(m，3H)，2.11(dd，J＝11.82，5.88Hz，3H)，1.90(d，J＝11.76Hz，1H)，1.46-1.32(m，1H)；MS(+ESI)m/z 342(M+H)+；C19H23N3O3·0.5H2O分析计算值：C，64.94；H，6.88；N，11.96；实测值：C，65.43；H，6.72；N，11.48。
实施例214{6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙
酸
在H2气氛下，将{6-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸甲酯(0.29g)、10％Pd/C(0.03g)、乙酸(5mL)和1N HCl(2mL)的混合液搅拌7日。将混合液通过硅藻土过滤，用1N HCl洗涤。减压浓缩滤液，与甲苯共沸。将残留物溶于1％氢氧化铵/10％ MeOH/CH2Cl2中，用该溶液从硅胶柱上洗脱。再将产物用反相硅胶进一步纯化，用20％和40％CH3CN/H2O洗脱，再用反相HPLC纯化，用37％CH3CN/H2O洗脱，得到标题化合物，为吸湿性象牙色粉末(66mg)。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)：δ6.93(d，J＝5.52Hz，1H)，6.68-6.65(m，2H)，4.01(t，J＝5.35Hz，2H)，3.33-3.32(m，4H)，2.80(s，2H)，2.42-2.31(m，3H)，2.42-2.31(m，3H)，2.29-2.16(m，1H)，2.03-1.92(m，3H)，1.46-1.33(m，1H)；MS(+ESI)m/z 346(M+H)+。
实施例215{6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙
酸甲酯二(盐酸盐)
向{6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸(25mg)的甲醇(2mL)溶液中，加入HCl的甲醇溶液，将该溶液加热回流3小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩得到棕褐色油状物。加入乙醚，回荡内含物，倾去溶剂。将油状残留物冷冻干燥，得到标题化合物，为吸湿性象牙色固体(29mg)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ6.84(d，J＝8.20Hz，1H)，6.61-6.56(m，2H)，3.92(t，J＝5.75Hz，2H)，3.59(s，3H)，3.28-3.21(m，5H)，2.72-2.68(m，3H)，2.33-2.24(m，3H)，2.09-2.06(m，1H)，1.92(t，J＝7.09Hz，2H)，1.87-1.77(m，3H)，1.37-1.19(m，2H)；MS(+ESI)m/z 360(M+H)+；C20H29N3O3·2HCl分析计算值：C，55.56；H，7.23；N，9.72；实测值：C，55.15；H，7.10；N，9.88。
实施例216{6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙
酸乙酯乙酸盐
向{6-[3-(嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸甲酯(4.68g)的1，4-二氧六环(170mL)溶液中，加入LiOH H2O(1.66g)的H2O(25mL)溶液，将反应物加热至100℃ 0.5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。向残留物中加入水(250mL)、EtOAc(150mL)和Et2O(100mL)，将混合液过滤得到白色固体。将滤液的水层与收集的固体合并，将混悬液减压浓缩。向残留物中加入水(15mL)、浓HCl(10mL)、乙酸(5mL)、EtOH(50mL)和10％Pd/C(0.04g)。在H2下，将混合液搅拌过夜。将混合液通过硅藻土过滤，用EtOH洗涤。减压浓缩滤液。向该浆状物中加入无水乙醇(120mL)和1M HCl的乙醚溶液(20mL)，将该溶液加热回流1.5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩。将残留物吸附在硅胶上，经硅胶层析纯化，用2％乙酸/2％MeOH/CHCl3和5％乙酸/5％MeOH/CHCl3洗脱。用相同条件，通过第二根硅胶柱后，将残留物冷冻干燥，得到标题化合物，为吸湿性米黄色固体(2.56g)。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)：δ6.99(d，J＝10.98Hz，1H)，6.68-6.61(m，2H)，4.12(q，J＝7.12Hz，2H)，3.96(t，J＝5.71Hz，2H)，3.33-3.25(m，8H)，2.76-2.73(m，3H)，2.39-2.31(m，3H)，2.15-2.00(m，1H)，1.95(dd，J＝12.23，6.31Hz，2H)，1.90-1.82(m，5H)，1.47-1.36(m，1H)，1.23(t，J＝7.13Hz，3H)；MS(+ESI)m/z 374(M+H)+。
实施例2174-甲基-N-({6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘
-2-基}-乙酰基)-苯磺酰胺三氟乙酸盐
向{6-[3-(1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基氨基)-丙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-乙酸(0.39g)中，加入对甲苯磺酰胺(0.29g)、1-[3-(二甲氨基)-丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.33g)、二甲氨基吡啶(0.02g)和DMF(20mL)，室温、N2下，将得到的溶液搅拌48小时。真空蒸馏除去DMF。加入水(25mL)，用饱和NaHCO3溶液调节该混悬液pH为10。将该溶液用CH2Cl2(25mL)洗涤。加入6M HCl，将水层pH调节至3.5。将该酸性溶液用EtOAc(3×25mL)提取。将合并的EtOAc层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将得到的油状物吸附至硅酸镁上，经硅胶层析纯化，用0.5％乙酸/2％MeOH/CH2Cl2至5％乙酸/10％MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，得到标题化合物，为白色粉末(17mg)。将该化合物溶于5％三氟乙酸/20％CH3CN/H2O的溶液中，用相同溶液通过反相C18柱洗脱，得到标题化合物(11mg)，为米黄色胶状物。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.64(d，J＝8.05Hz，2H)，7.22(d，J＝8.03Hz，2H)，6.85(d，J＝8.35Hz，1H)，6.67-6.61(m，2H)，3.96-3.92(m，2H)，3.24-3.16(m，6H)，2.76-2.61(m，3H)，2.33(s，3H)，2.23-2.11(m，1H)，1.98-1.86(m，5H)，1.83-1.74(m，3H)，1.24(s，1H)；MS(+ESI)m/z 499(M+H)+。
实施例218
3-(2-氯-6-甲氧基-喹啉-3-基)-丙烯酸乙酯
在0℃下，将2-氯-6-甲氧基-喹啉-3-甲醛(22.6g，102mmol)和氢化钠(4.5g，113mmol，60％矿油分散液)的四氢呋喃(450mL)混悬液用10-15分钟滴加膦酰基乙酸三乙基酯(20.2mL，102mmol)处理。30分钟后，将混合液温热至室温。15小时后，将反应物用水(4.5mL)猝灭，真空浓缩。将得到的湿固体在水(1L)和氯仿(1L)之间分配，分相，将水相用氯仿(1L)提取1次。将合并的提取液用水(1L)洗涤，干燥(K2CO3)，浓缩得到松软、浅黄色固体(30.8g)。用热5∶2乙醚-二氯甲烷(700mL)重结晶，得到标题化合物(20.2g，68％收率)，为蓬松、浅黄色针状物。Mp.113-114℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.27(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.90(s，3H，OCH3)，4.24(q，J＝7Hz，2H，CH2)，6.82(d，J＝17Hz，1H，＝CHCO2)，7.38(s，1H，ArH)，7.49(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.84-7.94(重叠d，J＝9Hz，17Hz，2H，ArH，ArCH＝)，8.90(s，1H，ArH)。
实施例219
3-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-丙烯酸乙酯
将3-(2-氯-6-甲氧基-喹啉-3-基)-丙烯酸乙酯(20.2g，69.2mmol)的乙醇(175mL)混悬液用12N HCl水溶液处理，并加热回流形成溶液。21小时后，将得到的沉淀冷却至0℃ 1小时。真空过滤得到标题化合物(18.0g，95％收率)，为黄色结晶固体。Mp.209-11℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.25(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.16(q，J＝7Hz，2H，CH2)，7.11(d，J＝16Hz，1H，＝CHCO2)，7.18-7.28(重叠m，3H，ArH)，7.64(d，J＝16Hz，1H，ArCH＝)，8.34(s，1H，ArH)，12.0(s，1H，ArNH)。
实施例220
3-(6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙酸乙酯
在50psi下，将3-(6-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-丙烯酸乙酯(9.0g，33mmol)的乙酸(900mL)混悬液用10％Pd-C(9.0g)氢化。6日后，通过硅藻土过滤除去催化剂，用乙酸(2×500mL)洗涤。浓缩滤液得到棕褐色结晶固体(9.5g)。用热乙醇(100mL)重结晶得到标题化合物(5.0g，55％收率)，为白色针状物。Mp.106-07℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.16(t，J＝7Hz，3H，CH2CH3)，1.57(m，1H，CHHCHHCO2)，1.92(m，1H，CHHCHHCO2)，2.32-2.44(重叠m，3H，CH，CHHCO2)，2.63(m，1H，ArCHH)，2.90(m，1H，ArCHH)，4.03(q，J＝7Hz，2H，CO2CH2)，6.68-6.78(重叠m，3H，ArH)，9.94(s，1H，ArNH)。
实施例221
3-(6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙酸乙酯
采用实施例73的条件，并用3-(6-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙酸乙酯代替(7-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)乙酸甲酯，在乙醇存在下，制备标题化合物。Mp.138.0-38.5℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.16(t，J＝7Hz，3H，CH3)，1.57(m，1H，CHHCHHCO2)，1.91(m，1H，CHHCHHCO2)，2.26-2.43(重叠m，3H，CH，CHHCO2)，2.56(m，1H，ArCHH)，2.83(m，1H，ArCHH)，4.04(q，J＝7Hz，2H，CO2CH2)，6.50-6.64(重叠m，3H，ArH)，9.01(s，1H，ArOH)，9.82(s，1H，ArNH)。
实施例222
3-[6-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丙酸
以3-(6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙酸乙酯为原料，采用实施例75、78、81和84的条件，合成标题化合物。Mp.119-22℃。IR(KBr)：3440(s)，3360(s)，1692(s)，1655(s)，1428(m)，1410(m)，1247(s)，1200(s)，1168(s)，1134(s)，843(m)，800(m)，721(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.54(m，1H，CHHCHHCO2)，1.89(m，1H，CHHCHHCO2)，2.32-2.41(重叠m，3H，CH，CHHCO2)，2.64(dd，J＝10Hz，16Hz，1H，ArCHH)，2.92(dd，J＝6Hz，16Hz，1H，ArCHH)，3.48(m，2H，NCH2)，4.00(t，J＝5Hz，2H，OCH2)，6.73-6.82(重叠m，3H，ArH)，6.82-7.55(宽s，4H，[C(NH2)2]+)，7.65(t，J＝6Hz，1H，NHCH2)，9.96(s，1H，ArNH)，12.1(s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：321(M+H，57)。C15H20N4O4·CF3COOH·0.5H2O分析计算值：C，46.05；H，5.00；N，12.64；实测值：C，46.09；H，4.93；N，12.69。
实施例223
3-[6-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基1-丙酸
以3-(6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙酸乙酯为原料，采用实施例75(但用(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯)、78、81和84的条件，合成标题化合物。Mp.168-72℃(脱气)。IR(KBr)：3370(m)，1695(m)，1625(m)，1405(m)，1248(m)，1197(m)，1163(m)，1138(m)，842(w)，817(w)，800(w)，722(w)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.54(m，1H，CHHCHHCO2)，1.85-1.94(重叠m，3H，NCH2CH2，CHHCHHCO2)，2.33-2.41(重叠m，3H，CHHCO2，CH)，2.63(dd，J＝10Hz，16Hz，1H，ArCHH)，2.91(dd，J＝6Hz，16Hz，1H，ArCHH)，3.25(m，2H，NCH2)，3.94(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.71-6.80(重叠m，ArH)，6.80-7.45(宽s，4H，[C(NH2)2]+)，7.56(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，9.94(s，1H，ArNH)，12.3(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：335(M+H，100)。C16H22N4O4·CF3COOH分析计算值：C，48.21；H，5.17；N，12.49；实测值：C，47.91；H，5.01；N，12.46。
实施例224
3-[6-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丙酸
以3-(6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙酸乙酯为原料，采用实施例75(但用(4-溴丁基)-氨基甲酸叔丁基酯代替(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯)、78、81和84的条件，合成标题化合物。Mp.152-55℃。IR(KBr)：3370(m)，1728(m)，1692(s)，1632(s)，1400(m)，1268(m)，1250(m)，1192(s)，1158(m)，1135(m)，838(m)，810(m)，796(m)，720(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.49-1.68(重叠m，3H，CHHCHHCO2，NCH2CH2)，1.68(m，2H，OCH2CH2)，1.89(m，1H，CHHCHHCO2)，2.32-2.40(重叠m，3H，CHHCO2，CH)，2.62(dd，J＝10Hz，16Hz，1H，ArCHH)，2.90(dd，J＝6Hz，16Hz，1H，ArCHH)，3.15(m，2H，NCH2)，3.91(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.69-6.78(重叠m，3H，ArH)，6.80-7.50(宽s，4H，[C(NH2)2]+)，7.56(t，J＝5.5Hz，1H，NHCH2)，9.94(s，1H，ArNH)，12.1(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：349(M+H，100)。C17H24N4O4·CF3COOH分析计算值：C，49.35；H，5.45；N，12.12；实测值：C，49.08；H，5.33；N，12.05。
实施例225[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
乙酯
室温下，将(6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯(2.0g，8.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液，用乙醇钠(21wt％)的乙醇溶液(3.0mL，8.0mmol)处理，15分钟后，加入(3-溴丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.9g，8.0mmol)。4日后，将该溶液用水(75mL)处理，将得到的胶状物短暂加热，然后冷却至0℃。将沉淀的固体研磨6小时，得到粗产物(2.7g)。快速层析(90g硅胶；CHCl3，然后1％MeOH(用NH3饱和)-CHCl3)得到标题化合物(2.6g，79％收率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.16(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.33(s，9H，C(CH3)3)，1.75(m，2H，NCH2CH2)，2.30-2.90(重叠m，5H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.03(m，2H，NCH2)，3.87(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，4.05(q，J＝7.5Hz，2H，CH2CH3)，6.65-6.90(重叠m，4H，ArH，NHCH2)，9.96(s，1H，ArNH)。
实施例226
[6-(3-氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸乙酯
室温下，将[6-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸乙酯(2.6g，6.4mmol)和三氟乙酸(5.0mL，65mmol)在二氯甲烷(25mL)中混合。18小时后，将溶液真空浓缩，得到粘性棕褐色固体(2.8g)，用25∶1二氯甲烷-甲醇(50ml)研磨2小时，得到标题化合物的三氟乙酸盐(2.5g，93％收率)，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.17(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，1.96(m，2H，NCH2CH2)，2.37-3.00(重叠m，7H，ArCHH，CH，CHHCO2，NCH2)，3.98(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，4.05(q，J＝7.5Hz，2H，CO2CH2)，6.76(重叠m，3H，ArH)，7.80(s，3H，NH3+)，10.0(s，1H，ArNH)。
实施例227
[6-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸乙酯
将[6-(3-氨基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸乙酯(0.80g，1.9mmol)、3，5-二甲基吡唑甲脒硝酸盐(0.42g，2.1mmol)和二异丙基乙胺(0.73mL，4.2mmol)的3∶1二氧六环-水(5.5mL)混悬液加热回流9小时。将冷却的溶液真空浓缩，得到粘性油状物。经反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.76g，86％)，为澄清、几乎无色的油状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.18(t，J＝7.5Hz，3H，CH2CH3)，1.94(m，NCH2CH2)，2.37-2.90(重叠m，5H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.22(m，2H，NCH2)，3.95(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，4.05(q，J＝7.5Hz，2H，CO2CH2)，6.70-6.78(重叠m，3H，ArH)，6.80-7.50(宽s，4H，[C(NH2)2]+)，7.65(宽m，1H，NHCH2)，10.0(s，1H，ArNH)。
实施例228
[6-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
将[6-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸乙酯(0.76g，1.6mmol)的乙醇(7mL)溶液用0.5N NaOH水溶液处理，加热回流3小时。将得到的沉淀冷却至室温，用三氟乙酸(1.5mL)处理，将形成的溶液真空浓缩，得到澄清、无色油状物。经反相HPLC纯化，得到标题化合物(0.38g，55％收率)，为蓬松白色固体。Mp.178-79℃。IR(KBr)：3400(m)，1705(m)，1660(s)，1605(s)，1245(s)，1198(s)，1180(s)，1158(s)，1125(s)，1025(m)，790(m)，715(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.89(m，2H，NHCH2CH2)，2.33(m，1H，ArCHH)，2.68-2.97(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.25(m，2H，NCH2)，3.94(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.72-6.79(重叠m，3H，ArH)，6.79-7.50(宽s，4H，[C(NH2)2]+)，7.63(宽m，1H，NHCH2)，10.0(s，1H，ArNH)，12.2(s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：321(M+H，100)。C15H2N4O4·CF3COOH分析计算值：C，47.01；H，4.87；N，12.99；实测值：C，47.03；H，4.75；N，12.86。
实施例229
[6-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例225中说明基本相同的方法，然后按实施例226、227和228中说明的基本相同的步骤，用(6-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯和(4-溴丁基)氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。Mp.170-73℃。IR(KBr)：3420(s)，1703(s)，1665(s)，1432(m)，1409(m)，1245(s)，1195(s)，1160(s)，1134(s)，863(w)，800(w)，720(m)，679(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.60(m，2H，NCH2CH2)，1.69(m，2H，OCH2CH2)，2.31(m，2H，ArCHH)，2.68-2.91(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.15(m，2H，NCH2)，3.92(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.70-6.78(重叠m，3H，ArH)，6.78-7.54(宽s，4H，[C(NH2)2]+)，7.64(t，J＝6Hz，1H，NHCH2)，9.99(s，1H，ArNH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：335(M+H，100)。C16H22N4O4·CF3COOH·H2O分析计算值：C，46.35；H，5.40；N，12.01；实测值：C，46.09；H，5.31；N，12.02。
实施例230
3-[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丙酸
根据实施例225中说明的基本相同的方法，然后按实施例226、227和228中说明的基本相同的步骤，用采用实施例218、219、220和221的条件制备的3-(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙酸乙酯和(2-溴-乙基)氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。Mp.193-96℃。IR(KBr)：3410(m)，3190(m)，1695(s)，1675(s)，1620(s)，1278(m)，1205(s)，1183(s)，1140(s)，870(m)，848(m)，800(m)，727cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.54(m，1H，CHHCHHCO2)，1.91(m，1H，CHHCHHCO2)，2.32-2.42(重叠m，3H，CH，CHHCO2)，2.58(dd，J＝10Hz，16Hz，1H，ArCHH)，2.89(dd，J＝6Hz，16Hz，1H，ArCHH)，3.50(m，2H，NCH2)，3.98(t，J＝5Hz，2H，OCH2)，6.44(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.50(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.66-7.56(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.08(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.66(t，J＝6Hz，1H，NHCH2)，10.1(s，1H，ArNH)，12.1(宽s，1H，CO2H)。MS(-FAB)m/e(相对丰度)：319(M-H，22)。C15H20N4O4·CF3COOH分析计算值：C，47.01；H，4.87；N，12.90；实测值：C，47.29；H，4.70；N，13.11。
实施例231
3-[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丙酸
根据实施例225中说明的基本相同的方法，然后按实施例226、227和228中说明的基本相同的步骤，用采用实施例218、219、220和221条件制备的3-(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙酸乙酯和(3-溴-丙基)氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。Mp.157-59℃。IR(KBr)：3420(m)，3200(m)，1718(s)，1680(s)，1620(s)，1275(m)，1202(s)，1182(s)，1139(s)，868(m)，842(m)，798(m)，722(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.54(m，1H，CHHCHHCO2)，1.87-1.93(重叠m，3H，CHHCHHCO2，NCH2CH2)，2.32-2.42(重叠m，3H，CHHCO2，CH)，2.57(dd，J＝10Hz，16Hz，1H，ArCHH)，2.88(dd，J＝6Hz，16Hz，1H，ArCHH)，3.25(m，2H，NCH2)，3.93(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.42(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.49(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.60-7.50(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.07(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.60(t，J＝5Hz，NHCH2)，10.0(s，1H，ArNH)，12.1(宽s，1H，CO2H)。MS(-FAB)m/e(相对丰度)：333(M-H，18)。C16H22N4O4·CF3COOH分析计算值：C，48.21；H，5.17；N，12.50；实测值：C，48.41；H，4.98；N，12.64。
实施例232
3-[7-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-丙酸
根据实施例225中说明的基本相同的方法，然后按实施例226、227和228中说明的基本相同的步骤，用采用实施例218、219、220和221条件制备的3-(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-丙酸乙酯和(4-溴-丁基)氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。Mp.176-77℃。IR(KBr)：3380(m)，3198(m)，1718(s)，1688(s)，1662(s)，1629(s)，1388(m)，1295(m)，1286(m)，1210(s)，1182(s)，1138(s)，872(m)，847(m)，800(m)，730(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.49-1.63(重叠m，3H，CHHCHHCO2，NCH2CH2)，1.70(m，2H，OCH2CH2)，1.91(m，1H，CHHCHHCO2)，2.32-2.42(重叠m，3H，CH，CHHCO2)，2.57(dd，J＝10Hz，16Hz，1H，ArCHH)，2.87(dd，J＝6Hz，16Hz，1H，ArCHH)，3.15(m，2H，NCH2)，3.90(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.41(d，J＝2.5Hz，1H，ArH)，6.48(dd，J＝2.5Hz，8Hz，1H，ArH)，6.60-7.46(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.05(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.55(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，10.0(s，1H，ArNH)，12.1(s，1H，CO2H)。MS(-FAB)m/e(相对丰度)：347(M-H，15)。C17H24N4O4·CF3COOH分析计算值：C，49.35；H，5.45；N，12.12；实测值：C，49.32；H，5.36；N，12.45。
实施例233
(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯
在0℃、在烘箱干燥的烧瓶中，将(8-甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯(根据实施例72说明的基本相同的方法制备)(2.4g，9.1mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液用1.0M BBr3-CH2Cl2溶液(90mL，90mmol)处理。3小时后，将得到的混合液真空浓缩，将残留物用冰冷的乙醇(200mL)处理，浓缩。再重复2次乙醇处理和浓缩，得到棕褐色泡沫状物(3.1g)。快速层析(102g硅胶；2.5％MeOH(用NH3饱和)-CHCl3)得到标题化合物(2.1g，91％收率)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.18(t，J＝7Hz，3H，CH3)，2.41-2.48(m，1H，ArCHH)，2.70-2.88(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，4.07(t，J＝7Hz，2H，CO2CH2)，6.60-6.78(重叠m，3H，ArH)，8.94(s，1H，ArOH)，9.63(s，1H，ArNH)。
实施例234
[8-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例225中说明的基本相同的方法，然后按实施例226、227和228中说明的基本相同的步骤，用采用实施例218、219、220和221条件制备的(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯和(3-溴-丙基)氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。Mp.151-55℃。IR(KBr)：3405(s)，1750(m)，1690(s)，1660(s)，1630(s)，1435(m)，1420(m)，1400(m)，1275(s)，1195(s)，1145(s)，835(m)，780(m)，725(s)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.94(m，2H，NCH2CH2)，2.37(m，1H，ArCHH)，2.69-2.93(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.36(m，2H，NCH2)，3.99(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.77(d，J＝7Hz，1H，ArH)，6.84-6.91(重叠m，2H，ArH)，7.00-7.50(宽s，4H，[C(NH2)2]+)，7.61(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，9.28(s，1H，ArNH)，12.2(s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：321(M+H，100)。C15H20N4O4·CF3COOH分析计算值：C，47.01；H，4.87；N，12.90；实测值：C，46.61；H，4.80；N，12.64。
实施例235
[8-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例225中说明的基本相同的方法，然后按实施例226、227和228中说明的基本相同的步骤，用采用实施例218、219、220和221条件制备的(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯和(4-溴-丁基)氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。Mp.207-210℃。IR(KBr)：3385(s)，1700(s)，1630(s)，1440(m)，1425(m)，1400(m)，1275(m)，1205(s)，1180(s)，835(w)，805(m)，775(m)，725(m)，680(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.67(m，2H，NCH2CH2)，1.75(m，2H，OCH2CH2)，2.37(m，1H，ArCHH)，2.69-2.93(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.14(m，2H，NCH2)，3.99(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.76(d，J＝7Hz，1H，ArH)，6.84-6.91(重叠m，2H，ArH)，7.00-7.46(宽s，4H，[C(NH2)2]+)，7.54(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，9.09(s，1H，ArNH)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(DCI)m/e(相对丰度)：335(M+H，38)。C16H22N4O4·CF3COOH·0.2H2O分析计算值：C，47.83；H，5.22；N，12.40；实测值：C，47.76；H，5.00；N，12.37。
实施例236
(6-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯
在0℃下，将2-(5-羟基-2-硝基-亚苄基)-琥珀酸二乙酯(9.5g，30mmol)和Zn(5.8g，89mmol)的乙醇(125mL)混合液用12N HCl水溶液处理。5分钟后，将反应物温热至室温，共计30分钟后，加热至回流。3小时后，再加入Zn(0.2g，3mmol)。共回流4小时后，将冷却的溶液过滤，真空浓缩。将粗品、深棕色残留物用水(500mL)研磨过夜，得到棕色固体(6.3g)。用热乙腈重结晶，得到标题化合物(5.3g，73％收率)，为棕褐色结晶固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ1.26(t，J＝7.5Hz，3H，CH3)，3.04(s，2H，CH2CO2)，4.02(q，J＝7.5Hz，2H，CO2CH2)，6.85(重叠m，2H，ArH)，6.98(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.67(s，1H，ArCH＝)，9.53(s，1H，ArOH)，10.1(s，1H，ArNH)。
实施例237
[6-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例77、80、81和84的方法，用(6-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，制备标题化合物。Mp.207-12℃(分解)。IR(KBr)：3360(s)，1680(宽s)，1435(m)，1414(m)，1400(m)，1263(s)，1192(s)，1168(s)，1130(s)，1081(s)，842(m)，798(m)，720(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.92(m，2H，NCH2CH2)，3.04(s，2H，CH2CO2)，3.27(m，2H，NCH2)，4.02(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.60-7.60(重叠m，宽s，7H，ArH，[C(NH2)2]+)，7.65(t，J＝5.5Hz，1H，NHCH2)，7.75(s，1H，ArCH＝)，10.2(s，1H，ArNH)，12.9(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：319(M+H，100)。C15H18N4O4·CF3COOH·H2O分析计算值：C，45.34；H，4.70；N，12.44；实测值：C，45.50；H，4.58；N，12.45。
实施例238
[6-(4-胍基-丁氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸盐
根据实施例76、79、81和84的方法，用(6-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，制备标题化合物。IR(KBr)：3380(s)，1690(s)，1654(s)，1615(s)，1432(m)，1270(s)，1250(s)，1208(s)，1182(s)，1125(s)，834(m)，795(m)，760(m)，718(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.61(m，2H，NCH2CH2)，1.73(m，2H，OCH2CH2)，3.04(s，2H，CH2CO2)，3.16(m，2H，NCH2)，3.99(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，6.60-7.50(重叠m，宽，7H，ArH，[C(NH2)2]+)，7.59(t，J＝6Hz，1H，NHCH2)，7.75(s，1H，ArCH＝)，10.2(s，1H，ArNH)，12.9(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：333(M+H，26)。C16H20N4O4·CF3COOH·H2O分析计算值：C，46.55；H，4.99；N，12.06；实测值：C，46.54；H，4.88；N，12.10。
实施例239[1-苄基-7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸三氟乙酸
盐
根据实施例81和84的方法，用[1-苄基-7-(3-氨基丙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-乙酸甲酯代替(7-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸甲酯，制备标题化合物。Mp.132-34℃。IR(KBr)：3342(m)，3190(m)，1715(s)，1670(s)，1645(s)，1594(s)，1408(m)，1199(s)，1133(m)，840(m)，799(m)，723(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.88(m，2H，NCH2CH2)，3.23(m，2H，NCH2CH2)，3.52(s，2H，CH2CO2)，4.01(t，J＝6Hz，2H，OCH2)，5.52(宽s，2H，CH2Ph)，6.60-7.50(宽，4H，[C(NH2)2]+)，6.81(s，1H，ArH)，6.88(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.19-7.35(重叠m，5H，ArH)，7.60(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，7.63(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.85(s，1H，ArCH＝)，12.2(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：409(M+H，100)。C22H24N4O4·CF3COOH分析计算值：C，55.17；H，4.82；N，10.72；实测值：C，55.07；H，4.74；N，10.80。
实施例240
(7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-丙酸甲酯
采用实施例71的条件，用7.0g 3-(2-氯-7-甲氧基-喹啉-3-基)-丙酸甲酯制备标题化合物，得到4.5g白色结晶固体的标题化合物。
实施例241
(7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-丁酸甲酯
采用实施例71的条件，用3-(2-氯-7-甲氧基-喹啉-3-基)-丁酸甲酯制备标题化合物。
实施例242
(7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-丙酸甲酯
采用实施例73的条件，将4.5g的(7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-丙酸甲酯用三溴化硼的二氯甲烷液处理，得到2.5g标题化合物，为黄色结晶固体。
实施例243
(7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-丁酸甲酯
采用实施例73的条件，将(7-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-丁酸甲酯用三溴化硼的二氯甲烷液处理，得到标题化合物。
实施例244[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-丙酸甲酯
采用实施例75的条件，用2.5g的(7-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基)-丙酸甲酯制备标题化合物，得到2.2g白色结晶固体。
实施例245
[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-丙酸甲酯
采用实施例78的条件，用2.2g的[7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-丙酸甲酯制备标题化合物，得到2.3g浅棕褐色结晶固体的标题化合物。
实施例246
[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-丙酸甲酯
采用实施例81的条件，用1.30g的[7-(2-氨基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-丙酸甲酯制备标题化合物，得到0.79g白色结晶固体的标题化合物。
实施例247
3-[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-丙酸硝酸盐
采用实施例85的条件，用0.79g的[7-(2-胍基-乙氧基)-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-3-基]-丙酸甲酯制备标题化合物，得到0.55g为硝酸盐的标题化合物。Mp.211℃(分解)。IR(KBr)：3345(s)，3205(s)，1703(s)，1645(s)，1400(s)，1248(s)，1232(s)，1197(s)，1176(m)，842(m)，830(m)，810(m)，785(m)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.53(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CO2)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CO2)，3.55(m，2H，NCH2)，4.09(t，J＝5Hz，2H，OCH2)，6.78-6.81(重叠m，2H，ArH)，6.83-7.48(宽，4H，[C(NH2)2]+)，7.54(d，J＝9Hz，1H，ArH)，7.62(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，7.67(s，1H，ArCH＝)，11.7(s，1H，ArNH)，12.1(宽s，1H，CO2H)。MS(+FAB)m/e(相对丰度)：319(M+H，100)。C15H18N4O4·HNO3分析计算值：C，47.24；H，5.02；N，18.37；实测值：C，47.21；H，4.96；N，18.04。
实施例2484-甲基-N-{[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酰
基}-苯磺酰胺
向[7-(3-胍基-丙氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸盐酸盐(0.90g)中，加入对甲苯磺酰胺(0.65g)、1-[3-(二甲氨基)-丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.73g)、二甲氨基吡啶(0.05g)和DMF(40mL)，室温、N2下，将得到浆状液搅拌21日，形成溶液。真空蒸馏除去DMF。将金色油状物顺次用CH2Cl2(25mL)、EtOAc(25mL)研磨。将得到的油状物溶于10mL 25％CH3CN/H2O中，经C18反相柱层析，用10％CH3CN/H2O至40％CH3CN/H2O梯度洗脱，得到标题化合物(73mg)，冷冻干燥后为象牙色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.96(s，1H)，7.69(t，J＝8.23Hz，1H)，7.61(d，J＝8.07Hz，2H)，7.40-7.05(宽，4H)，7.17(d，J＝8.11Hz，2H)，6.92(d，J＝8.27Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.23，2.25Hz，1H)，6.41(d，J＝2.19Hz，1H)，3.92(t，J＝5.82Hz，2H)，3.24(宽m，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.47-2.37(m，2H)，2.32(s，3H)，1.90-1.82(m，3H)；MS(+ESI)m/z 474(M+H)+；C22H27N5O5S·1.5H2O分析计算值：C，52.79；H，6.04；N，13.99；实测值：C，52.79；H，6.04；N，13.05。
实施例249
(5-溴-戊基)-氨基甲酸叔丁基酯
根据实施例16的方法，但用5-氨基-1-戊醇代替2-氨基-乙-1-醇，制备标题化合物。
实施例250
[8-(5-胍基-戊氧基)-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基]-乙酸
根据实施例225中说明的基本相同的方法，然后按实施例226、227和228中说明的基本相同的步骤，用采用实施例218、219、220和221条件制备的(8-羟基-2-氧代-1，2，3，4-四氢-喹啉-3-基)-乙酸乙酯和(5-溴-戊基)氨基甲酸叔丁基酯，合成标题化合物。Mp.126-31℃。IR(KBr)：3375(s，双峰)，1720(s)，1680(s)，1645(s)，1435(m)，1270(s)，1200(s)，1145(s)，845(m)，805(m)，725(s)cm-1。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.42-1.56(重叠m，4H，NCH2CH2CH2)，1.76(m，2H，OCH2CH2)，2.37(m，1H，ArCHH)，2.69-2.92(重叠m，4H，ArCHH，CH，CHHCO2)，3.11(m，2H，NCH2)，3.97(t，J＝6.5Hz，1H，OCH2)，6.76(d，J＝6.5Hz，1H，ArH)，6.84-6.90(重叠m，2H，ArH)，6.96-7.46(宽s，4H，[C(NH2)2]+)，7.51(t，J＝5Hz，1H，NHCH2)，9.01(s，1H，ArNH)，12.2(s，1H，CO2H)。MS(DCI)m/e(相对丰度)：349(M+H，100)。C17H24N4O4·CF3COOH·0.2H2O分析计算值：C，48.97；H，5.49；N，12.02；实测值：C，48.75；H，5.29；N，12.06。