本发明涉及新系列咪唑基取代的类固醇和茚满-1-酮衍生物。本发明还涉及作为非类固醇芳香酶抑制剂的新型咪唑环取代的类固醇。本发明尤其涉及提供所述衍生物的制备方法及其作为有效的芳香酶抑制化合物的生物活性。
芳香酶是将雄激素例如雄烯二酮或睾酮分别转化为雌激素例如雌酮和雌二醇的生理酶(Simpson E R等，Endocrine Reviews，1994，15：342-355)。对于芳香酶(一种细胞色素P-450酶)的抑制已经变成一种特别的策略，用于干扰正常或病理雌激素诱导的或雌激素依赖的生物过程，例如雌性性分化、排卵、移植、乳房和子宫内膜细胞增殖，以及雄性精子发生或前列腺细胞增殖或者非生殖功能(例如骨形成)或免疫T细胞和细胞因子平衡的调节(Simpson ER等，Recent progress in Hormone research，1997，52：185-213)，以及在过去的三十年里用在播散性雌激素依赖型乳腺癌的治疗中(Tomera J.F.，Drugs of Today，1994，30，565-574；Howell A.，Dowsett M.，BMJ.1997)。
目前在市场上有许多通过抑制芳香酶影响雌激素生物合成的类固醇和非类固醇化合物，还有一些处于治疗乳腺癌的临床试验的各个阶段。(Njar，V.C.O；Brodie，A.M.H，Drugs，1999，58，233-255；Seralini GE，Moslemi，S.Mol.Cell Endocrinol，2001，178，117-131)。
类固醇抑制剂通常更具特异性，但是具有诱导不希望的激动作用的潜能。相反，非类固醇抑制剂可能缺乏特异性，因为它们具有阻断若干P450介导的类固醇转化的潜能，而较不可能显示出不希望的类固醇激动作用。
类固醇抑制剂例如4-羟基雄烯二酮(福美司坦)(Carlini，P.等，Ann.Oncol.，2001，12，1539-1543)和阿他美坦(Traina，TA等，Curr.Opin.Invest.Drugs.，2004，605-610)与内源性底物雄烯二酮和睾酮竞争酶的活性位点，在所述活性位点处它们充当假底物并成为不可逆地与活性位点结合的中间体，导致不可逆的酶抑制。
非类固醇抑制剂也与内源性底物竞争活性位点，然后在所述活性位点处与血红素铁原子形成配位键。因此，它们有效地排斥酶接受天然底物和氧。
大量的唑衍生物是传统上已知的抗真菌剂。某些咪唑和三唑衍生物已被描述为芳香酶的抑制剂。一般而言，咪唑基和三唑基通常与芳环相连，如在来曲唑(Buzdar A等，Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.1996；Lamb HM和Adkins JC，Drugs，1998，56：1125-1140)和阿那曲唑(Wiseman LR和Adkins JC，Drugs Aging，1998，13，321-332)中，或如EP-A-293-978所描述的通过亚甲基连接到苯并三唑。法罗唑啉，一种咪唑衍生物，是在体外和体内均有效的芳香酶竞争性抑制剂并且选择性比氨鲁米特强。
法罗唑啉
Hartmann等(J.Med.Chem.，1994，37，1275-1281)也描述了一些与标准药物氨鲁米特相比作为有效的且具有选择性的非类固醇抗芳香酶剂的吡啶基取代的茚满酮和四氢萘酮。
此外，在茚满酮和四氢萘酮的5位和6位上的羟基和甲氧基衍生物也表现出与氨鲁米特相比150～200倍的活性。
因此，本发明的一个主要目的是提供某些新型咪唑基取代的类固醇和茚满酮衍生物。另一个目的是提供一种用于制备这样的新型类固醇以及非类固醇芳香酶抑制剂的方法。
本发明的再一个目的是提供相对功效比标准药物氨鲁米特好的咪唑基取代的类固醇和茚满酮衍生物。
因此，本发明提供具有如下通用结构式(A或B)的新系列咪唑基取代的类固醇和茚满-1-酮衍生物及其盐
其中R是
R1、R2和R3独立地表示H或-OCH3或
R4和R5独立地表示-OH或＝O或-OCOCH3基团，
R6独立地表示H或 部分，
n＝2或3，
在类固醇衍生物的情况下双键存在于类固醇核的4和5或5和6位之间。
在本发明式A的新系列咪唑基取代的类固醇衍生物的一个实施方案中，其中16-取代的-雄-5-烯类固醇衍生物具有如下通式：
R1＝H，R2＝H和OH
或
R1＝H，R2＝O
或
R1＝Ac，R2＝O
或
R1＝Ac，R2＝H和OAc
在本发明式A的新系列咪唑基取代的类固醇衍生物的另一个实施方案中，其中16-取代的-雄-4-烯-3，17-二酮具有如下通式：
在本发明式A的新系列咪唑基取代的类固醇衍生物的又一个实施方案中，其中7-取代的-雄-5-烯类固醇衍生物具有如下通式：
R＝H或Ac
在本发明式A的新系列咪唑基取代的类固醇衍生物的再一个实施方案中，其中16-取代的类固醇化合物的结构为：
在本发明式A的新系列咪唑基取代的类固醇衍生物的再一个实施方案中，其中咪唑基取代的类固醇衍生物的代表性化合物为：
16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄-烯-3β-醇(12)(DPJ-RG-1151)
乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-基酯(13)(DPJ-RG-1196)
16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(14)(DPJ-RG-1219)
二乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(15)(DPJ-RG-1227)
16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-4-雄烯-3，17-二酮(16)(DPJ-RG-1177)
16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(18)(DPJ-RG-1307)
乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-基酯(19)(DPJ-RG-1309)
16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(20)(DPJ-RG-1310)
二乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(21)(DPJ-RG-1311)
16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-4-雄烯-3，17-二酮(22)(DPJ-RG-1308)
7-[O-{3-(咪唑-1-基)丙基}肟基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(25)(DPJ-RG-1223)
16β-(咪唑-1-基)-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(27)(DPJ-RG-1240)
16β-(咪唑-1-基)-5-雄烯-3β，17β-二醇(28)(DPJ-RG-1317)
二乙酸16β-(咪唑-1-基)-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(29)(DPJ-RG-1318)
16β-(咪唑-1-基)-4-雄烯-3，17-二酮(30)(DPJ-RG-1241)
在本发明式B的新系列咪唑基取代的茚满-1-酮衍生物的另一个实施方案中，其中茚满-1-酮衍生物具有如下通式：
在本发明的新系列咪唑基取代的茚满-1-酮衍生物的再一个实施方案中，其中茚满-1-酮衍生物的代表性化合物为：
2-[3-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-亚苄基]-茚满-1-酮(2)(DPJ-RG-1088)
2-[2-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-亚苄基]-茚满-1-酮(4)(DPJ-1055)
2-[3-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)茚满-1-酮(6)(DPJ-RG-1090)
2-[4-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-3-甲氧基亚苄基)茚满-1-酮(8)(RG-DPJ-195)
2-[3-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-亚苄基]茚满-1-酮(10)(RG-DPJ-325)
2-(1H-1-咪唑基)-1-茚满酮(32)
在本发明的新系列咪唑基取代的茚满-1-酮衍生物的又一个实施方 案中，其中所述盐可以选自任何药学可接受的盐。
在本发明的另一个实施方案中，涉及化合物的新用途，其中具有通式A或B的化合物显示出芳香酶抑制活性。
在本发明的新系列化合物的另一个实施方案中，其中有效化合物2、4、6、8、14、16、20、22、24、25、27和30的芳香酶抑制活性的IC50值为0.18～12μM，并且这些化合物的相对功效为标准药物氨鲁米特的2.5～165.3倍。
所述的新化合物，其中这些化合物可用作抗癌剂。
因此，本发明提供一种用于制备式A的16-取代的-雄烯化合物的方法，其包括：在室温下使去氢表雄酮(DHA)与式C的氯代烷基化醛进行碱催化羟醛缩合以得到卤代羟醛加合物，随后在130-140℃的温度下使这些DHA的氯代烷氧基亚苄基衍生物与咪唑热熔合以得到咪唑基取代的羟醛产物，通过已知方法将得到的所述羟醛产物转化为相应的5-雄烯-3，17-二乙酸酯化合物或氧化为4-雄烯-3，17-二酮化合物或5-雄烯-3-乙酰氧基-17-酮或5-雄烯-3，17-二醇化合物。
在本发明的新方法的另一个实施方案中，其中通过在蒸气浴中用乙酸酐和无水吡啶处理约2h由3-羟基前体制备3-乙酰氧基-17-酮-5-雄烯类固醇。
在本发明的新方法的又一个实施方案中，其中在室温下通过硼氢化钠还原3-羟基-17-酮-5-雄烯类固醇形成雄-5-烯-3，17-二醇，在蒸气浴中用乙酸酐和吡啶处理雄-5-烯-3，17-二醇约2h得到3，17-二乙酰氧基-5-雄烯羟醛产物。
在本发明的新方法的再一个实施方案中，其中通过奥本诺尔氧化(Oppenauer oxidation)5-雄烯-3-羟基-17-酮羟醛产物制备4-雄烯-3，17-二酮类固醇羟醛产物。
因此，本发明提供一种新的制备式A的具有咪唑环的7-取代的-5-雄烯类固醇衍生物的方法，其包括：用1-溴-3-氯丙烷处理通过已知方法制备的7-肟基-5-雄烯衍生物，随后与咪唑热熔合，然后将其水解。
在本发明的用于制备16-咪唑基雄烯类固醇的新方法的一个实施方案中，其包括：通过在甲醇和苯中与溴化铜回流溴化DHA以得到16-溴代衍 生物，然后在130-140℃的温度下与粉末状咪唑热熔合。
因此，本发明提供一种制备式B的2-(1-咪唑基)-烷氧基亚苄基-1-茚满酮的方法，其包括：在室温下使1-茚满酮与式C的氯代烷基化醛进行碱催化羟醛缩合，以得到卤代羟醛加合物，随后在80-90℃的温度下使1-茚满酮的氯代烷氧基亚苄基衍生物与咪唑热熔合，以得到式B的咪唑基取代的羟醛产物。
在本发明的制备2-咪唑基-1-茚满酮的方法的一个实施方案中，其中通过在80-90℃的温度下使2-溴-1-茚满酮与粉末状咪唑热熔合来制备所述化合物。
在本发明的一个实施方案中，通过测量在芳构化过程中由[1β，2β-3H]睾酮形成的3H2O来监测这些化合物的芳香酶抑制活性。这些化合物产生依赖于浓度的芳香酶抑制作用，其在许多情况下明显高于标准药物氨鲁米特。
具体实施方式
本发明的化合物具有如下通用结构式(A或B)
●其中R独立地表示
●R1、R2和R3独立地表示H或-OCH3或
●R4和R5独立地表示-OH或＝O或-OCOCH3基团，
●R6独立地表示H或 部分，
●n＝2或3，
●在类固醇衍生物的情况下双键存在于类固醇核的4和5或5和6位之间。
在本发明的优选化合物中，尤其令人关注的是：2-[3-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-亚苄基]-茚满-1-酮(2)(DPJ-RG-1088)；2-[2-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-亚苄基]-茚满-1-酮(4)(DPJ-1055)；2-[3-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)茚满-1-酮(6)(DPJ-RG-1090)；2-[4-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-3-甲氧基亚苄基)茚满-1-酮(8)(RG-DPJ-195)；2-[3-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-亚苄基]茚满-1-酮(10)(RG-DPJ-325)；2-(1H-1-咪唑基)-1-茚满酮(32)；16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(12)(DPJ-RG-1151)；乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-基酯(13)(DPJ-RG-1196)；16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(14)(DPJ-RG-1219)；二乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(15)(DPJ-RG-1227)；16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-4-雄烯-3，17-二酮(16)(DPJ-RG-1177)；16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(18)(DPJ-RG-1307)；乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-基酯(19)(DPJ-RG-1309)；16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(20)(DPJ-RG-1310)；二乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(21)(DPJ-RG-1311)；16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-4-雄烯-3，17-二酮(22)(DPJ-RG-1308)；7-[O-{3-(咪唑-1-基)丙基}肟基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(25)(DPJ-RG-1223)；16β-(咪唑-1-基)-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(27)(DPJ-RG-1240)；16β-(咪唑-1-基)-5-雄烯-3β，17β-二醇(28)(DPJ-RG-1317)；二乙酸16β-(咪唑-1-基)-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(29)(DPJ-RG-1318)；16β-(咪唑-1-基)-4-雄烯-3，17-二酮(30)(DPJ-RG-1241)。
通过某些烷基化醛与类固醇或茚满酮核的羟醛缩合制备了本发明的通式(A)或(B)(其中，R是 R1、R2、R3、R4、R5和R6 如上文所限定)的类固醇和非类固醇化合物。然后使这些羟醛产物与咪唑熔合以得到所希望的产物。
在无水碳酸钾存在下，通过用3-溴-1-氯丙烷或2-溴-1-氯乙烷处理相应的醛(水杨醛、3-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、异香草醛或香草醛)来制备通式 (其中，R1、R2和R3独立地表示H或-OCH3或-O(CH2)nCl，n＝2或3)的烷基化醛；
然后用去氢表雄酮(DHA)或茚满-1-酮对通式(C)的这些醛进行羟醛缩合[Nielsen，A.T.；Houlihan，W.J.The aldol Condensation.In Organic Reactions，16th ed.(John Wiley：New York，)1968；1-438]以得到各种羟醛产物，随后与在文献[Adje，N.等1-N-Phenylamino-1H-imidazole derivatives as aromatase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them，(Laboratoire Thermax)US 6,737,433B1，2004]中被描述为具有芳香酶抑制潜能的药理活性杂环的咪唑热熔合，以开发引人注意的用于芳香酶抑制的通式(A)和(B)的新型衍生物，其中R是 R1、R2和R3在此如前所述，并且在类固醇衍生物情况下，R4＝-OH，R5表示＝O，R6＝H，并且在5位和6位之间存在双键。
根据本发明的一个特征，又通过在无水吡啶中用乙酸酐乙酰化17-酮基-3-羟基DHA羟醛产物制备通式(A)的类固醇衍生物，其中R4独立地表示-OCOCH3基团、R5独立地表示＝O基团、R6＝H并且在5位和6位之间存在双键。
根据本发明的一个特征，又通过在甲醇中用硼氢化钠还原17-酮基-3-羟基DHA羟醛产物制备通式(A)的类固醇羟醛产物，其中R4和R5独立地表示-OH基团。
通过在无水吡啶中用乙酸酐直接乙酰化前述3，17-二羟基羟醛产物制备通式(A)的衍生物，其中R4和R5独立地表示-OCOCH3基团。
根据本发明的一个特征，通过在异丙醇铝-环己酮-甲苯体系中17-酮基-3-羟基DHA羟醛产物的奥本诺尔氧化[Eastham，J.F.；Teranishi，R.In Organic Synthesis，Cairns，T.L.；Ed；(John Wiley：New York，)1955；39]制备通式(A)的衍生物，其中R4和R5表示＝O基团，并且在类固醇核的4位和5位之间存在双键。
根据本发明的另一个特征，通过由在文献(Heusler，K.等，HeIv.Chim.Acta，1952，35，284-294)中描述的方法，在CCl4中用铬酸叔丁酯试剂对醋酸去氢表雄酮的二乙酰基衍生物进行烯丙位氧化来制备通式(A)的衍生物，其中R独立地表示氢，R6独立地表示 基团，R4＝R5＝-OCOCH3或-OH，以形成R6表示＝O的产物。进一步用盐酸羟胺处理以形成R6表示＝NOH的衍生物(Singh H.等，Indian J.Chem.，1969，1084-1087)，然后用1-溴-3-氯丙烷处理，随后与咪唑热熔合并水解。
已经通过由在前述文献(Glazier ER，J.Org.Chem.，1962，2937-2938)中描述的方法用溴化铜溴化DHA或茚满-1-酮来制备通式(A)或(B)的衍生物，其中R表示 随后与粉末状咪唑热熔合。如前所述在类固醇衍生物情况下在R4和R5处进行进一步改性。
生物活性
通过前述文献(Graves，PE等，Endocrinology，1979，52-57)中描述的方法用人胎盘微粒体和[1β，2β-3H]睾酮进行体外芳香酶抑制活性的测定。咪唑基取代的茚满酮衍生物2、4、6和8表现出良好的芳香酶抑制活性，其中化合物8(RG-DPJ-195)显示出IC50＝0.55μM，是氨鲁米特活性的50倍。茚满酮和咪唑的这些杂化分子导致活性提高，可能具有良好的治疗乳腺癌的潜能。咪唑基取代的类固醇衍生物14、16、20、22、24、25、27和30表现出明显的芳香酶抑制活性。化合物30(DPJ-RG-1241)是该系列中最有价值的化合物，IC50＝0.18μM，与氨鲁米特相比相对功效为165。
通过举例说明的方式给出下列实施例，但不应该解释为限制本发明的范围。
实施例-1
a)3-(3-氯丙氧基)苯甲醛
将1-溴-3-氯丙烷加入到3-羟基苯甲醛(1.0g，8.19mmol)和碳酸钾(2g)在甲基乙基酮中的搅拌回流悬浮液中，并使反应混合物在搅拌下在油浴上回流6h。通过TLC监测反应的完成。过滤浆料，减压除去溶剂，以得到油状残留物，将其原样用于进一步的反应[Naruto S等，J.Med.Chem.1982，25，1240-1245]。
用相应的醛例如水杨醛、异香草醛和香草醛制备2-(3-氯丙氧基)苯甲醛、3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯甲醛和4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛。利用与上述类似的方法，通过用1-溴-2-氯乙烷处理3-羟基苯甲醛制备3-(2-氯乙氧基)-苯甲醛。
b)2-[3-(3-氯丙氧基)亚苄基]-茚满-1-酮(1)(DPJ-RG-1054)
将茚满-1-酮(0.4g，3.03mmol)和氢氧化钠(0.6g，15mmol)在甲醇(25ml)中的溶液加入到3-(3-氯丙氧基)苯甲醛在甲醇(10ml)中的溶液中。将所得的溶液摇晃30分钟，并使其在室温下静置，伴随间歇性摇晃。通过TLC监测反应的完成。完成后，除去过量甲醇；加入碎冰并静置过夜。过滤所得的沉淀物、用蒸馏水彻底清洗并干燥。由丙酮和石油醚的混合物结晶粗产物，以得到白色晶体2-[3-(3-氯丙氧基)亚苄基]-茚满-1-酮(1)(0.21g，33.5％)，熔点为73～75℃。
IR(KBr)：2960、1690、1590、1430、1230和740cm-1。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.28(p，2H，-OCH2CH2-)，3.78(t，2H，-CH2Cl)，4.05(s，2H，3-CH2茚满酮)，4.18(t，2H，-OCH2-)，6.96(dd，1H，Jo＝8.85Hz，Jm＝2.43Hz，芳族)，7.42(m，7H，乙烯基-H和芳族)和7.91ppm(d，1H，Jo＝7.59Hz，7-H茚满酮)。
C19H17O2Cl的计算值：C，72.95；H，5.47。实测值：C，72.56；H，5.05。
按照针对1所描述的方法用2-(3-氯丙氧基)苯甲醛制备2-[2-(3-氯丙氧基)亚苄基]-茚满-1-酮(3)。
按照针对1所描述的方法用3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯甲醛制备2-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基亚苄基]-茚满-1-酮(5)。
按照针对1所描述的方法用4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛制备2-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基亚苄基]-茚满-1-酮(7)(DPJ-1039)。
按照针对1所描述的方法用3-(2-氯乙氧基)苯甲醛制备2-[3-(2-氯乙氧基)亚苄基]茚满-1-酮(9)(RG-DPJ-324)。
c)2-[3-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-亚苄基]-茚满-1-酮(2)(DPJ-RG-1088)
将化合物2-[3-(3-氯丙氧基)-亚苄基]-茚满-1-酮(1)(1g)和咪唑(1.5g)研磨成粉并在搅拌下于80～85℃下加热1h。冷却反应混合物并将蒸馏水加到其中。然后倾倒出水并使固体物质干燥，然后从乙醚中结晶以得到化合物2(0.51g，46.59％)，熔点为48～50℃。
分析：
IR(KBr)：2940、1690、1610、1240、1085和740cm-1。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.27(p，2H，-OCH2CH2-)，3.96(t，2H，-CH2N)，4.03(s，2H，3-CH2茚满酮)，4.22(t，2H，-OCH2-)，6.94(m，2H，芳族和咪唑基)，7.07(s，1H，芳族)，7.16(s，1H，芳族)，7.35(m，3H，两个芳族和一个咪唑基)，7.50(s，1H，咪唑基)，7.58(m，3H，芳族(茚满酮)和乙烯基-H)和7.92ppm(d，1H，Jo＝7.53Hz，7-CH茚满酮)。
C22H20O2N2的计算值：C，76.72；H，5.85；N，8.16。实测值：C，76.68；H，5.86；N，8.10。
按照针对2所描述的方法通过使化合物3与咪唑熔合来制备2-[2-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-亚苄基]茚满-1-酮(4)(DPJ-1055)。
按照针对2所描述的方法通过使化合物5与咪唑熔合来制备2-[3-(3-咪唑-1-基丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)茚满-1-酮(6)(DPJ-RG-1090)。
按照针对2所描述的方法通过使化合物7与咪唑熔合来制备2-[4-(3-咪唑-1-基丙氧基)-3-甲氧基亚苄基)茚满-1-酮(8)(RG-DPJ-195)。
按照针对2所描述的方法通过使化合物9与咪唑熔合来制备2-[3-(2-咪唑-1-基乙氧基)-亚苄基]茚满-1-酮(10)(RG-DPJ-325)。
实施例-2
a)16-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(11)(DPJ-RG-1150)
在室温下搅拌去氢表雄酮(0.75g，2.60mmol)、上述所得的4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲醛的油状残留物和氢氧化钠(1g)在甲醇(10Ml)中 的混合物2h，并通过TLC监测反应的完成。通过加入冷水使产物沉淀，将所得的沉淀物过滤、用水清洗、干燥并从甲醇中结晶，以得到16-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(11)(1g，76.96％)，熔点为210-212℃。
光谱和元素分析：
Uvmax(MeOH)：243.0nm(logε4.02)和331.0nm(logε4.36)。
FTIRvmax(KBr)：3220.0，2922.9，2829.3，1709.1，1623.3，1593.5，1515.8，1447.7，1325.7，1260.0，1140.6，1094.1，1057.5，1023.7，916.4和806.0cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.98(s，3H，18-CH3)，1.08(s，3H，19-CH3)，2.31(m，2H，-OCH2CH2CH2Cl)，3.53(m，1H，3α-H)，3.77(t，2H，-CH2Cl)，3.89(s，3H，-OCH3)，4.21(t，2H，-OCH2-)，5.40(d，1H，6-CH)，6.95(d，1H，Jo＝8.27Hz，5-CH，芳族)，7.06(d，1H，Jm＝1.73Hz，2-CH，芳族)，7.16(dd，1H，Jm＝1.73Hz，Jo＝8.45Hz，6-CH，芳族)和7.38ppm(s，1H，乙烯基-H，16-亚芳基)。
C30H39O4Cl的计算值：C，72.20；H，7.88。实测值：C，72.40；H，8.02。
b)按照针对11所描述的方法用3-(3-氯丙氧基)苯甲醛制备16-[3-(3-氯丙氧基)亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(17)(DPJ-RG-1306)。
c)16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(12)(DPJ-RG-1151)
在110～120℃下熔合16-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(11)(0.5g，1mmol)和粉末状咪唑(0.75g)的混合物5h。通过TLC监测反应的完成。用冷水结束反应，将所得的固体过滤、用水清洗、干燥并从乙酸乙酯中结晶，以得到12(0.38g，71.47％)，熔点为199～201℃。
光谱和元素分析：
UVmax(MeOH)：243.4nm(logε4.04)和330.8(logε4.39)。
FTIRvmax(KBr)：3215.3，2934.3，1700.9，1593.4，1514.3，1463.0，1329.9，1260.4，1143.7，1066.5，917.2和832.0cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.98(s，3H，18-CH3)，1.07(s，3H，19-CH3)，2.30(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.54(m，1H，3α-H)，3.91(s，3H，-OCH3)，3.97(t，2H，-CH2N＜)，4.23(t，2H，-OCH2-)，5.39(d，1H，6-CH)，6.85(d，1H，Jo＝8.33Hz，5-CH，芳族)，6.93(s，1H，5-CH，咪唑)，7.06(d，2H，2-CH，芳族和4-CH，咪唑)，7.13(d，1H，Jo＝8.26Hz，6-CH，芳族)，7.38(s，1H，乙烯基-H，16-亚芳基)和7.48ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C33H42N2O4的计算值：C，74.68；H，7.98；N，5.28。实测值：C，74.62；H，7.82；N，5.31。
按照针对12所描述的方法通过使化合物17与咪唑熔合来制备16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(18)(DPJ-RG-1307)。
d)乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基)-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-基酯(13)(DPJ-RG-1196)
在蒸气浴中加热16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(12)(0.5g，0.94mmol)、乙酸酐(1Ml)和无水吡啶(2Ml)的混合物2h。然后将反应内容物倒入冷水中并用液氨碱化。过滤所得的沉淀物，用水清洗，干燥并从正己烷中结晶，以得到13(0.27g，50.04％)，熔点为109-111℃。
光谱和元素分析：
UVmax(MeOH)：249.0nm(logε4.06)和331.0nm(logε4.30)。
FTIRvmax(KBr)：2942.1，1729.7，1628.3，1596.2，1513.2，1465.7，1371.4，1325.6，1248.5，1139.4，1095.7，1029.7，915.1和812.7cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.98(s，3H，18-CH3)，1.09(s，3H，19-CH3)，2.04(s，3H，-OCOCH3)，2.29(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.91(s，3H，-OCH3)，3.98(t，2H，-CH2N＜)，4.23(t，2H，-OCH2-)，4.61(m，1H，3α-H)，5.42(d，1H，6-CH)，6.85(d，1H，Jo＝8.48Hz，5-CH，芳族)，6.93(s，1H，5-CH，咪唑)，7.07(m，2H，2-CH，芳族和4-CH，咪唑)，7.12(dd，1H，Jm＝1.44Hz，Jo＝8.26Hz，6-CH，芳族)，7.38(s，1H，乙烯基-H，16-亚芳基)和7.50ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C35H44N2O5的计算值：C，73.40；H，7.74；N，4.89。实测值：C，73.52；H， 7.95；N，5.01。
利用针对化合物13所描述的方法通过乙酰化18制备乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-基酯(19)(DPJ-RG-1309)。e)16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(14)(DPJ-RG-1219)
在室温下分小份用2h的时间将硼氢化钠(1.5g)加到16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(12)(1g，1.88mmol)在甲醇(100Ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物再搅拌6h。减压除去溶剂并将冰水加到其中。过滤所得的沉淀物，用水清洗，干燥并从甲醇中结晶，以得到产物14(0.85g，84.68％)，熔点为197-198℃。
光谱和元素分析：
UVmax(MeOH)：263.6nm(logε4.02)。
FTIRvmax(KBr)：3235.9，2928.7，1599.3，1514.0，1463.4，1410.2，1323.1，1258.8，1231.7，1167.5，1140.4，1079.6，1052.1，949.1，915.6和798.0cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.72(s，3H，18-CH3)，1.05(s，3H，19-CH3)，2.25(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.53(m，1H，3α-H)，3.89(s，3H，-OCH3)，3.95(t，2H，-CH2N＜)，4.06(s，1H，17α-H)，4.23(t，2H，-OCH2-)，5.38(d，1H，6-CH)，6.45(s，1H，乙烯基-H，16-亚芳基)，6.81(m，1H，5-CH，芳族)，6.93(m，3H，2-CH，6-CH，芳族和5-CH，咪唑)，7.07(s，1H，4-CH，咪唑)和7.54ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C33H44N2O4的计算值：C，74.40；H，8.33；N，5.26。实测值：C，74.27；H，8.39；N，5.39。
利用针对14所描述的方法通过硼氢化钠还原18来制备16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(20)(DPJ-RG-1310)。
f)二乙酸16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(15)(DPJ-RG-1227)
在蒸气浴中加热16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(14)(0.5g，0.94mmol)、乙酸酐(1Ml)和无水吡啶(2Ml)的混合物2h。将反应混合物的内容物倒入冷水中并用液氨碱化。所得的沉淀物通过过滤收集，用水清洗，干燥并从正己烷中结晶，以得到产 物15(0.38g，65.64％)，熔点为163-165℃。
光谱和元素分析：
UVmax(MeOH)：263.8nm(logε4.28)。
FTIRvmax(KBr)：2938.9，1733.7，1595.9，1512.1，1443.3，1371.1，1239.5，1141.3，1034.2和804.5cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.80(s，3H，18-CH3)，1.05(s，3H，19-CH3)，2.04(s，3H，3β-OCOCH3)，2.22(s，3H，17β-OCOCH3)，2.26(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.89(S，3H，-OCH3)，3.95(t，2H，-CH2N＜)，4.23(t，2H，-OCH2-)，4.61(m，1H，3α-H)，5.37(s，1H，17α-H)，5.40(d，1H，6-CH)，6.15(d，1H，乙烯基-H，16-亚芳基)，6.80(d，1H，Jo＝8.08Hz，5-CH，芳族)，6.89(s，2H，2-CH，芳族和5-CH，咪唑)，6.93(dd，1H，Jm＝1.78Hz，Jo＝8.86Hz，6-CH，芳族)，7.06(s，1H，4-CH，咪唑)和7.54ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C37H48N2O6的计算值：C，72.05；H，7.84；N，4.54。实测值：C，72.14；H，7.72；N，4.66。
通过针对15所描述的方法乙酰化20制备二乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(21)(DPJ-RG-1311)
g)16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-4-雄烯-3，17-二酮(16)(DPJ-RG-1177)
将16-[4-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}-3-甲氧基亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(12)(1g，1.88mmol)溶于环己酮(10Ml)和无水甲苯(150Ml)的混合物中。通过共沸蒸馏除去痕量水分。以低速率继续蒸馏，同时逐滴加入异丙醇铝(1g)在无水甲苯(15Ml)中的溶液。回流反应混合物4h。过滤浆料并用无水甲苯彻底清洗残留物。蒸气蒸馏合并的滤液和洗液，直到除去有机溶剂。将结晶固体过滤、用水清洗、干燥并用乙醚和正己烷处理，以得到所需的产物16(0.75g，75.28％)，熔点为107-109℃。
光谱和元素分析：
UVmax(MeOH)：242.4nm(logε4.38)和331.2nm(logε4.30)。
FTIRvmax(KBr)：2936.4，1712.0，1666.1，1622.3，1595.3，1512.2，1463.2，1328.4，1260.2，1230.4，1141.7，1094.2，1027.4，917.7和810.6cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ1.01(s，3H，18-CH3)，1.25(s，3H，19-CH3)，2.26(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.92(s，3H，-OCH3)，3.97(t，2H，-CH2N＜)，4.24(t，2H，-OCH2-)，5.76(s，1H，4-CH)，6.85(d，1H，Jo＝8.30Hz，5-CH，芳族)，6.94(s，1H，5-CH，咪唑)，7.06(m，2H，2-CH，芳族和4-CH，咪唑)，7.13(dd，1H，Jm＝1.27Hz，Jo＝8.20Hz，6-CH，芳族)，7.39(s，1H，乙烯基-H，16-亚芳基)和7.50ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C33H40N2O4的计算值：C，74.97；H，7.63；N，5.30。实测值：C，74.82；H，7.66；N，5.49。
根据针对16所描述的方法通过奥本诺尔氧化18制备16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-4-雄烯-3，17-二酮(22)(DPJ-RG-1308)。
实施例3
a)5-雄烯-3β，17β-二醇
在室温下将硼氢化钠(0.06g)分小份加到DHA(1g，3.47mmol)在无水乙醇(50Ml)中的溶液中。冷却所得的溶液，然后用稀醋酸中和。减压浓缩溶液并用冰水稀释。从甲醇中结晶所得的凝乳状白色沉淀以得到产物5-雄烯-3β，17β-二醇(0.9g，89.11％)，熔点为182-183℃。[Singh H.等，Indian J.Chem.1969，7，1084-1087]。
b)二乙酸5-雄烯-3β，17β-二醇酯
将5-雄烯-3β，17β-二醇(1g，3.44mmol)、乙酸酐(2Ml)和无水吡啶(4Ml)的混合物在蒸气浴中加热2h，并倒入冰水中。将沉淀物过滤、用水清洗、干燥并在甲醇中结晶，以得到产物二乙酸5-雄烯-3β，17β-二醇酯(1g，81.3％)，熔点为163-165℃。[Singh H.等，Indian J.Chem.1969，7，1084-1087]。
c)二乙酸7-氧代-5-雄烯-3β，17β-二醇酯
用铬酸叔丁酯溶液(35Ml)处理二乙酸5-雄烯-3β，17β-二醇酯(5g，13.35mmol)在无水四氯化碳(30Ml)、乙酸酐(4.5Ml)和冰醋酸(1.25Ml)混合物中的溶液，同时搅拌。使棕色的反应混合物达到回流温度并再搅拌12h。然后在冰浴中冷却混合物并用10％草酸溶液(75Ml)分小份处理。再加入一定量的固体草酸(5.5g)后，在室温下搅拌反应混合物2h。移除有机相并用四氯化碳(4×50Ml)萃取水相。用5％碳酸钠溶液(2×25 Ml)、水依次清洗合并的四氯化碳萃取物并干燥。减压除去溶剂得到浅黄色固体，从甲醇中结晶以得到产物二乙酸7-氧代-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(3.2g，61.66％)，熔点为220-221℃(文献上为216-219℃)[Singh H.等，Indian J.Chem.1969，7，1084-1087]。
d)二乙酸7-肟基-5-雄烯-3β，17β-二醇酯
将二乙酸7-氧代-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(1g，2.57mmol)和盐酸羟胺(0.5g)置于无水吡啶(8Ml)中并在蒸气浴中加热2h。将反应混合物倒入水中，过滤所得的沉淀物、用水清洗并干燥。将粗产物从甲醇中结晶得到纯肟二乙酸7-肟基-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(0.85g，86.54％)，熔点为236-238℃(文献上为226℃)[Singh H.等，Indian J.Chem.1969，7，1084-1087]。
光谱和元素分析：
1H NMR(CDCl3)：δ0.82(s，3H，18-CH3)，1.14(s，3H，19-CH3)，2.04(s，6H，2×-OCOCH3)，4.67(m，2H，3α-H和17α-H)，6.46(s，1H，6-CH)和6.95ppm(br，1H，NOH，加入D2O时消失)。
e)二乙酸7-[O-(3-氯丙基)肟基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(23)(DPJ-RG-1221)
搅拌二乙酸7-肟基-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(1g，2.48mmol)和无水碳酸钾(2g)的混合物并在110℃下在甲基乙基酮(100Ml)中回流3h。将1-溴-3-氯丙烷(0.25Ml，2.48mmol)加到反应混合物中并在连续搅拌下再回流20h。通过TLC监测反应的完成。冷却浆料、过滤、减压除去过量溶剂，以得到油状残留物。将冰水加到油状残留物中并使其静置过夜。过滤所得的沉淀物、用水清洗、干燥并从石油醚(60-80℃)中结晶，以得到二乙酸7-[O-(3-氯丙基)肟基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(23)(0.7g，58.82％)，熔点为155℃(分解)。
光谱和元素分析：
UVmax(MeOH)：241.4nm(logε4.16)。
FTIRvmax(KBr)：2945.5，2878.1，1736.5，1640.6，1450.8，1371.7，1246.2，1033.4，953.2，909.3和840.0cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.81(s，3H，18-CH3)，1.13(s，3H，19-CH3)，2.03(s， 6H，2×-OCOCH3)，2.10(m，2H，-OCH2CH2CH2Cl)，3.60(t，2H，-CH2Cl)，4.14(t，2H，-OCH2-)，4.64(m，2H，3α-H和17α-H)和6.43ppm(d，1H，6-CH)。
C26H38NO5Cl的计算值：C，65.05；H，7.98；N，2.92。实测值：C，65.32；H，8.18；N，2.69。
f)7-[O-{3-(咪唑-1-基)丙基}肟基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(25)(DPJ-RG-1223)
在110-120℃下熔合二乙酸7-[O-(3-氯丙基)肟基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(23)(1g，2.08mmol)和粉末状咪唑(1.5g)的混合物5h。通过TLC监测反应的完成。用冰水结束反应以得到产物二乙酸7-[O-{3-(咪唑-1-基)丙基}肟基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(24)。
将氢氧化钾(0.125g)加到二乙酸7-[O-{3-(咪唑-1-基)丙基}肟基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯在甲醇(50Ml)中的回流溶液中，反应混合物再回流45分钟。浓缩反应混合物、用冰醋酸酸化并倒入冷水中。过滤所得的沉淀物、用水彻底清洗、干燥并从二乙醚中结晶以得到产物25(0.25g，23.45％)，熔点为205-206℃。
光谱和元素分析：
UVmax(MeOH)：258.2nm(logε4.17)。
FTIRvmax(KBr)：3301.5，3107.3，2940.0，2871.2，1631.3，1511.8，1456.6，1377.7，1231.1，1187.9，1081.6，1059.7，1025.6，952.0，921.8，889.0和823.3cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.78(s，3H，18-CH3)，1.13(s，3H，19-CH3)，2.37(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.65(m，2H，3α-H和17α-H)，4.03(m，4H，-OCH2CH2CH2N＜)，6.39(d，1H，6-CH)，6.95(brs，5-CH，咪唑)，7.07(brs，4-CH，咪唑)和7.49ppm(brs，2-CH，咪唑)。
C25H37N3O3的计算值：C，70.23；H，8.72；N，9.83。实测值：C，70.19；H，8.94；N，9.76。
实施例4
a)16α-溴-17-氧代-5-雄烯-3β-醇
将溴化铜(7g)加到17-氧代-5-雄烯-3β-醇(5g，17.33mmol)在无水苯 (100Ml)和无水甲醇(100Ml)中的回流溶液中。将反应混合物再回流4h并通过TLC监测反应。过滤温热的溶液并减压浓缩到约三分之二的体积。用苯(50Ml)稀释剩余的溶剂并用水清洗两次。收集苯层、干燥并减压除去溶剂以得到残留物，使所述残留物从甲醇中结晶，得到产物16α-溴-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(4g，62.77％)，熔点为167-168℃(文献上为164-165℃)[Glazier ER，J.Org.Chem.，1962，2937-2938]。
1H NMR(CDCl3)：δ0.93(s，3H，18-CH3)，1.04(s，3H，19-CH3)，3.55(m，1H，3α-H)，4.55(t，1H，16β-CH)和5.38ppm(m，1H，6-CH)。
按照由Glazier E R，J.Org.Chem.，1962，2937-2938所描述的方法通过用溴化铜溴化1-茚满酮制备2-溴-1-茚满酮(31)。
b)16α/β-溴-4-雄烯-3，17-二酮(26)
将16α-溴-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(1g，2.72mmol)溶于环己酮(10Ml)和无水甲苯(100Ml)的混合物中。通过甲苯的共沸蒸馏除去痕量水分。在低速率下继续蒸馏，同时逐滴加入异丙醇铝(1g)在无水甲苯(20Ml)中的溶液。回流反应混合物1h并使其在室温下静置过夜。过滤浆料并用无水甲苯清洗残留物。蒸气蒸馏合并的滤液和洗液，直到完全除去有机溶剂。过滤所得的固体、用水清洗、干燥并从丙酮和正己烷的混合物中结晶以得到产物16α/β-溴-4-雄烯-3，17-二酮(26)(0.6g，60.33％)，熔点为128-130℃。
光谱分析：
UVmax(MeOH)：238.8nm(logε4.22)。
IR(KBr)：2930.0，1748.5，1667.2，1612.1，1453.5，1228.6和1017.9cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ1.13(s，3H，18-CH3)，1.22(s，3H，19-CH3)，4.12(t)和4.56(q)(面积比为3.5∶1，1H，16α-H和16β-H)和5.76ppm(s，1H，4-CH)。
c)16β-(咪唑-1-基)-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(27)(DPJ-RG-1240)
在140-145℃下加热16α-溴-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(1g，2.72mmol)和咪唑(1.5g)的混合物1h。将反应混合物冷却到室温并用冰水沉淀。过滤所得的固体、用水清洗、干燥并从丙酮中结晶，以得到27(0.5g，51.81％)，熔点为249-251℃。
光谱和元素分析：
FTIRvmax(KBr)：3303.8，2943.0，1744.8，1499.5，1456.1，1374.7，1318.3，1243.9，1065.8，1041.4和914.2cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ1.02(s，3H，18-CH3)，1.07(s，3H，19-CH3)，3.55(m，1H，3α-H)，4.47(m，1H，16α-H)，5.39(d，1H，6-CH)，6.95(s，1H，5-CH，咪唑)，7.12(s，1H，4-CH，咪唑)和7.70ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C22H30N2O2的计算值：C，74.54；H，8.53；N，7.90。实测值：C，74.29；H，9.04；N，7.73。
如针对化合物27所述的，通过使31与咪唑熔合来制备2-(1H-1-咪唑基)-1-茚满酮(32)。
d)16β-(咪唑-1-基)-5-雄烯-3β，17β-二醇(28)(DPJ-RG-1317)
在室温下将硼氢化钠(1.5g)分小份用2h的时间加到16β-(咪唑-1-基)-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(27)(1g，2.82mmol)在甲醇(100Ml)中的搅拌的悬浮液中。再搅拌反应混合物4h。减压除去溶剂并加入冷水。过滤所得的沉淀物、用水清洗、干燥并从甲醇中结晶以得到28(0.75g，74.57％)，熔点为285-287℃。
光谱和元素分析：
FTIRvmax(KBr)：3259.0，2930.9，1501.4，1459.5，1365.1，1235.8，1152.7，1083.2和955.1cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.89(s，3H，18-CH3)，1.03(s，3H，19-CH3)，3.43(m，1H，3α-H)，3.79(m，1H，17α-H)，4.59(q，1H，16α-H)，5.32(d，1H，6-CH)，6.97(s，1H，5-CH，咪唑)，7.04(s，1H，4-CH，咪唑)和7.59ppm(m，1H，2-CH，咪唑)。
C22H32N2O2的计算值：C，74.12；H，9.05；N，7.86。实测值：C，74.39；H，9.62；N，8.02。
e)二乙酸16β-(咪唑-1-基)-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(29)(DPJ-RG-1318)
在蒸气浴中加热16β-(咪唑-1-基)-5-雄烯-3β，17β-二醇28(1g，2.80mmol)、乙酸酐(2Ml)和无水吡啶(2Ml)的混合物2h。然后将反应混合物倒入冷水中并用液氨碱化。通过过滤收集所形成的沉淀物、用水清洗、干燥并从丙酮中结晶，以得到29(0.8g，64.72％)，熔点为197-199℃。
光谱和元素分析：
FTIRvmax(KBr)：2937.5，1732.9，1494.1，1435.5，1371.8，1250.1，1072.9，1037.7和906.0cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ1.02(s，3H，18-CH3)，1.07(s，3H，19-CH3)，1.74(s，3H，17β-OCOCH3)，2.04(s，3H，3β-OCOCH3)，4.61(m，1H，3α-H)，4.79(m，2H，16α-H和17α-H)，5.39(d，1H，6-CH)，6.89(s，1H，5-CH，咪唑)，7.02(s，1H，4-CH，咪唑)和7.48ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C26H36N2O4的计算值：C，70.88；H，8.24；N，6.36。实测值：C，70.29；H，8.95；N，6.49。
f)16β-(咪唑-1-基)-4-雄烯-3，17-二酮(30)(DPJ-RG-1241)
将16α/β-溴-4-雄烯-3，17-二酮(26)(1g，2.74mmol)和咪唑(1.5g)的混合物研磨成粉并在130-135℃下加热1h。在室温下冷却反应混合物并将冷水加到其中。过滤所得的残留物、用水清洗、干燥并从丙酮和正己烷的混合物中结晶，以得到30(0.4g，41.45％)，熔点为179-181℃。
光谱和元素分析：
UVmax(MeOH)：238.4(logε4.31)。
FTIRvmax(KBr)：2947.6，1748.7，1667.5，1497.7，1456.0，1229.8，1108.9和1045.0cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ1.06(s，3H，18-CH3)，1.24(s，3H，19-CH3)，4.46(m，1H，16α-H)，5.76(s，1H，4-CH)，6.95(s，1H，5-CH，咪唑)，7.09(s，1H，4-CH，咪唑)和7.66ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C22H28N2O2的计算值：C，74.97；H，8.01；N，7.95。实测值：C，74.71；H，8.58；N，8.12。
表征
2-[2-(3-氯丙氧基)-亚苄基]-茚满-1-酮(3)
产率＝66.46％，熔点：130-134℃
分析：
IRvmax(KBr)：2970，1680，1600，1440，1230，740cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ2.31(p，2H，-OCH2CH2CH2Cl-)，3.81(t，2H，-CH2Cl)，3.98(s，2H，3-CH2茚满酮)，4.19(t，2H，-OCH2)，6.96(d，1H，Jo＝8.49Hz，芳族)，7.03(t，1H，Jo＝7.52Hz，芳族)，7.33(dd，1H，J Jo＝6.83Hz，芳族)，7.40(t，1H，Jo＝7.34Hz，芳族)，7.59(m，3H，芳族茚满酮)，7.89(d，1H，Jo＝7.61Hz，7-H茚满酮)，8.11(s，1H，乙烯基-H)。
C19H17O2Cl的计算值：C，72.95；H，5.47。实测值：C，70.31；H，5.09。
2-[2-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-亚苄基]-茚满-1-酮(4)(DPJ-1055)
产率：60.3％，熔点：76-78℃。
分析：
IRvmax(KBr)：3360，1680，1600，1140，750cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ2.31(p，2H，-OCH2CH2CH2-)，3.93(t，2H，-CH2N)，4.00(s，2H，3-CH2茚满酮)，4.26(t，2H，-OCH2)，6.87(d，1H，Jo＝8.18Hz，芳族)，6.98(d，1H，咪唑)，7.39(m，8H，芳族和咪唑)，7.92(d，1H，Jo＝7.76Hz，7-H茚满酮)，8.19(s，1H，乙烯基-H)。
C19H17O2Cl的计算值：C，72.95；H，5.47。实测值：C，70.31；H，5.09。
2-[3-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基亚苄基]-茚满-1-酮(5)
产率＝42.86％，熔点：115-118℃
分析：
IRvmax(KBr)：2900，1680，1600，1260，1140，730cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ2.32(p，2H，-OCH2CH2CH2-)，3.81(t，2H，-CH2Cl)，3.88(s，3H，-OCH3)，3.96(s，2H，3-CH2茚满酮)，4.23(t，2H，-OCH2)，6.95(d，1H，Jo＝8.3Hz，芳族)，7.21(s，1H，芳族)，7.29(dd，1H，Jo＝8.56Hz，Jm＝1.62Hz，芳族)，7.40(t，1H，Jo＝7.10Hz，芳族茚满酮)，7.56(m，3H，芳族茚满酮和乙烯基-H)，7.88(d，1H，Jo＝7.56Hz，7-H茚满酮)。
C19H17O2Cl的计算值：C，72.95；H，5.47。实测值：C，70.31；H，5.09。
2-[3-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-4-甲氧基亚苄基)-茚满-1-酮(6)(DPJ-RG-1090)
产率：55.49％，熔点：176-180℃
分析：
IRvmax(KBr)：2900，1680，1590，1250，1070，740cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ2.30(p，2H，-OCH2CH2CH2-)，3.93(s，3H，-OCH3)，3.96(t，2H，-CH2N)，4.01(s，2H，3-CH2茚满酮)，4.26(t，2H，-OCH2)，6.96(d，1H，Jo＝8.45Hz，芳族和咪唑基)，7.10(d，1H，芳族)，7.33(m，2H，芳族(茚满酮)和咪唑基)，7.55(m，4H，芳族(茚满酮)，咪唑基和乙烯基-H)和7.87ppm(d，1H，Jo＝7.53Hz，7-CH茚满酮)。
C23H22O3N2的计算值：C，73.78；H，5.92，N，7.48。实测值：C，66.90；H，5.93，N，6.66。
2-[4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基亚苄基]-茚满-1-酮(7)(DPJ-1039)
产率＝27.5％，熔点：140-144℃
分析：
IRvmax(KBr)：2240，1700，1605，1240，1140cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ2.33(p，2H，-OCH2CH2CH2-)，3.79(t，2H，-CH2Cl)，3.95(s，3H，-OCH3)，4.04(s，2H，茚满酮的3-CH2)，4.25(t，2H，-OCH2)，6.99(d，1H，Jo＝8.41Hz，芳族)，7.20(d，1H，Jo＝1.91Hz，芳族)，7.31(dd，1H，Jo＝6.58Hz，Jm＝1.92Hz，芳族)，7.43(t，1H，Jo＝6.96Hz)，7.59(m，3H，芳族茚满酮和乙烯基-H)，7.91(d，1H，Jo＝7.56Hz，茚满酮的7-H)。
C20H19O3Cl的计算值：C，70.07；H，5.58。实测值：C，68.41；H，4.93。
2-[4-(3-咪唑-1-基-丙氧基)-3-甲氧基亚苄基)茚满-1-酮(8)(RG-DPJ-195)
产率：34.28％；熔点：123-127℃。
分析：
1H NMR(CDCl3)：δ2.33(p，2H，-OCH2CH2CH2-)，3.98(s，3H，-OCH3)，4.01(t，2H，-OCH2CH2CH2N)，4.29(t，2H，-OCH2-)，6.89(d，1H，芳族)，6.99(s，1H，咪唑基质子)，7.12(s，1H，芳族)，7.21(s，1H，咪唑基)，7.21(s，1H，芳族)，7.44(s，1H，芳族)，7.55(t，1H，芳族)和7.60ppm(m，3H，芳族)。
2-[3-(2-氯乙氧基)-亚苄基]茚满-1-酮(9)(RG-DPJ-324)
产率：36.74％；熔点：136-138℃。
分析：
IR(KBr)：2955，1680，1590，1420，1225和730cm-1。
1H-NMR(CDCl3)：δ3.88(t，2H，-CH2Cl)，4.06(s，2H，3-CH2茚满酮)，4.31(t，2H，-OCH2-)，6.96(dd，1H，Jo＝8.12Hz，Jm＝2.52Hz，芳族)，7.22(t，1H，Jm＝2.05Hz，芳族)，7.32(d，1H，芳族)，7.40(t，2H，芳族)，7.64(d，1H，芳族)，7.71(t，1H，芳族)和7.91ppm(d，1H，7-H茚满酮)。
2-[3-(2-咪唑-1-基-乙氧基)-亚苄基]茚满-1-酮(10)(RG-DPJ-325)
产率：32.24％；熔点：218-220℃。
分析：
IR(KBr)：2940，1690，1610，1240，1085和740cm-1。
1H-NMR(CDCl3)：δ4.04(s，2H，3-CH2茚满酮)，4.30(t，2H，-CH2N)，4.42(t，2H，-OCH2-)，6.92(dd，1H，芳族Jo＝8.10Hz，Jm＝2.36Hz)，7.14(m，2H，芳族)，7.36(m，3H，芳族和咪唑基)，7.51(m，3H，芳族(茚满酮)和乙烯基-H)，7.57(s，1H，咪唑基)和7.93ppm(d，1H，7-CH茚满酮)。
16-[3-(3-氯丙氧基)亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(17)(DPJ-RG-1306)
产率：40.98％；熔点：145-147℃。
分析：
FTIRvmax(KBr)：3419.2，2932.9，1715.6，1628.7，1580.1，1445.1，1375.0，1257.2，1215.4，1163.3，1054.2，1008.0，918.4和873.6cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.90(s，3H，18-CH3)，1.00(s，3H，19-CH3)，2.19(m，2H，-OCH2CH2CH2Cl)，3.40(m，1H，3α-H)，3.67(t，2H，-CH2Cl)，4.06(t，2H，-OCH2-)，5.27(d，1H，6-CH)，6.79(d，1H，Jo＝8.01Hz，4-CH，芳族)，6.93(s，1H，2-CH，芳族)，7.02(d，1H，Jo＝7.55Hz，6-CH，芳族)和7.18-7.24ppm(m，2H，5-CH，芳族和乙烯基-H，16-亚芳基)。
C29H37O3Cl的计算值：C，74.26；H，7.95。实测值：C，74.64；H，8.12。
16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-醇(18)(DPJ-RG-1307)
产率：45.87％；熔点：211-212℃。
分析：
FTIRvmax(KBr)：3253.0，2932.8，2837.0，1713.9，1629.0，1576.6，1448.6，1385.6，1269.0，1160.8，1067.0，919.8，872.7和779.6cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.98(s，3H，18-CH3)，1.07(s，3H，19-CH3)，2.22(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.49(m，1H，3α-H)，3.92(t，2H，-CH2N＜)，4.21(t，2H，-OCH2-)，5.35(s，1H，6-CH)，6.84(dd，1H，Jm，＝2.17Hz，Jo＝8.17Hz，4-CH，芳族)6.88(s，1H，5-CH，咪唑)，7.02(m，2H，2-CH，芳族和4-CH，咪唑)，7.13(d，1H，Jo＝7.64Hz，6-CH，芳族)，7.26-7.34(m，2H，5-CH，芳族和乙烯基-H，16-亚芳基)和7.44ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C32H40N2O3的计算值：C，76.77；H，8.05；N，5.59。实测值：C，76.85；H，8.19；N，5.65。
乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-17-氧代-5-雄烯-3β-基酯(19)(DPJ-RG-1309)
产率：47.16％；熔点：148-150℃。
分析：
FTIRvmax(KBr)：2940.6，1728.2，1631.8，1575.8，1508.0，1443.8，1374.8，1254.0，1163.7，1030.5，908.8和873.9cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.98(s，3H，18-CH3)，1.09(s，3H，19-CH3)，2.03(s，3H，-OCOCH3)，2.23(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.91(t，2H，-CH2N＜)，4.21(t，2H，-OCH2-)，4.58(m，1H，3α-H)，5.41(d，1H，6-CH)，6.83(dd，1H，Jm＝2.15Hz，Jo＝8.11Hz，4-CH，芳族)6.87(s，1H，5-CH，咪唑)，6.97(s，1H，2-CH，芳族)，7.02(s，1H，4-CH，咪唑)，7.13(d，1H，Jo＝7.73Hz，6-CH，芳族)，7.30(m，2H，5-CH，芳族和乙烯基-H，16-亚芳基)和7.43ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C33H42N2O4的计算值：C，74.69；H，7.98；N，5.28。实测值：C，74.82；H，7.49；N，5.31。
16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇(20)(DPJ-RG-1310)
产率：50.2％；熔点：133-135℃。
分析：
FTIRvmax(KBr)：3373.7，2936.1，1601.2，1438.1，1366.7，1252.4，1161.9，1050.8和955.5cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.72(s，3H，18-CH3)，1.04(s，3H，19-CH3)，2.25(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.54(m，1H，3α-H)，3.91(t，2H，-CH2N＜)，4.06(s，1H，17α-H)，4.21(t，2H，-OCH2-)，5.38(d，1H，6-CH)，6.48(d，1H，乙烯基-H，16-亚芳基)，6.73(dd，1H，Jm＝2.29Hz，Jo＝8.03Hz，4-CH，芳族)，6.87(s，4H，2-CH，6-CH，芳族和4-CH，5-CH，咪唑)，7.26(m，1H，5-CH，芳族)和7.48ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C32H42N2O3的计算值：C，76.46；H，8.42；N，5.57。实测值：C，76.42；H，8.59；N，5.41。
二乙酸16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-5-雄烯-3β，17β-二醇酯(21)(DPJ-RG-1311)
产率：34.48％；熔点：97-99℃
分析：
FTIRvmax(KBr)：2939.5，1732.6，1600.5，1440.4，1372.0，1241.2，1162.1，1034.7和907.6cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ0.79(s，3H，18-CH3)，1.05(s，3H，19-CH3)，2.04(s，3H，3β-OCOCH3)，2.21(s，3H，17β-OCOCH3)，2.32(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.91(t，2H，-CH2N＜)，4.20(t，2H，-OCH2-)，4.59(m，1H，3α-H)，5.37(s，1H，17α-H)，5.41(d，1H，6-CH)，6.17(s，1H，乙烯基-H，16-亚芳基)，6.73(d，1H，Jo＝7.96Hz，4-CH，芳族)，6.84(s，1H，2-CH，芳族)，6.93-7.06(m，3H，6-CH，芳族和4-CH，5-CH，咪唑)，7.26(m，1H，5-CH，芳族)和7.49ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C36H46N2O5的计算值：C，73.69；H，7.90；N，4.77。实测值：C，73.51；H，7.99；N，4.94。
16-[3-{3-(咪唑-1-基)丙氧基}亚苄基]-4-雄烯-3，17-二酮(22)(DPJ-RG-1308)
产率：50.25％；熔点：81-83℃。
分析：
FTIRvmax(KBr)：2937.9，1717.0，1663.4，1622.8，1576.0，1448.5，1256.8，1226.2，1179.0，1162.2，1080.7，1026.6，915.8和864.3cm-1。
1H NMR(CDCl3)：δ1.02(s，3H，18-CH3)，1.25(s，3H，19-CH3)，2.26(m，2H，-OCH2CH2CH2N＜)，3.94(t，2H，-CH2N＜)，4.23(t，2H，-OCH2-)，5.76(d，1H，4-CH)，6.90(dd，1H，Jm＝1.90Hz，Jo＝8.12Hz，4-CH，芳族)6.95(s，1H，5-CH，咪唑)，7.02(s，1H，2-CH，芳族)，7.08(s，1H，4-CH，咪唑)，7.16(d，1H，Jo＝7.68Hz，6-CH，芳族)，7.33(t，1H，Jo＝7.91Hz，5-CH，芳族)，7.40(s，1H，乙烯基-H，16-亚芳基)和7.57ppm(s，1H，2-CH，咪唑)。
C32H38N2O3的计算值：C，77.08；H，7.68；N，5.62。实测值：C，77.22；H，7.49；N，5.88。
在方案1～5中描述了制备各种化合物的合成路线。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
生物活性
按照文献[Thompson，E.A.；Siiteri，P.K.J.；Biol.Chem，1974，249，5364-5372]中记载的方法由刚分娩的人足月胎盘组织的微粒体级分得到酶。如所描述的，将分离出的微粒体悬浮在最小量的磷酸盐缓冲液(0.05M，Ph 7.4)中并在-30℃下储存。在4个月内没有观察到活性损失。
芳香酶的抑制。与所记载的方法[Foster，A.B等，J.Med.Chem.1983，26，50-54.；Graves，P.E等Endocrinology 1979，105，52-57]相似，在芳构化过程中通过测量由[1β，2β-3H]睾酮形成的3H2O来监测酶活性进行该试验。每个培养管包含在磷酸盐缓冲液(0.05M，Ph 7.4)中的0.225μCi[1β，2β-3H]睾酮、5μM未标记的睾酮、2Mm NADPH、20Mm葡糖-6-磷酸、1EU葡糖-6-磷酸脱氢酶和抑制剂(0-250μM)。将试验化合物溶 于EtOH中并用缓冲液稀释。对照和抑制剂培养的最终EtOH浓度为2％。在振荡水浴中在30℃下将每个管预培养5分钟。加入微粒体蛋白(0.5mg)，开始反应。每个培养管的总体积是0.5Ml。通过在第0、7、14和21分钟取出100-μL的试样量并将其滴到200μL的1Mm冷的HgCl2溶液中终止反应。在加入200μL葡聚糖包覆活性炭(dextran-coated charcoal，DCC)的水悬浮液(2％)后，振荡小瓶20分钟并在1500g下离心5分钟，以分离活性炭吸附的类固醇。通过在Beckman液体闪烁谱仪(LS 8000)中在闪烁混合物中对计数而分析试样量的上清液中的3H2O。
表1：一些有价值的化合物的芳香酶抑制活性(IC50)
a)底物：1β3H-雄烯二酮/雄烯二酮500nm
RP：相对功效；相对于氨鲁米特(＝1)。
表2