说明书 咪唑基衍生物 发明的背景技术
本发明涉及化合物和含有所述化合物的组合物，所述化合物可选择地与促生长素抑制素受体亚型结合，且所述的化合物用于治疗由促生长素抑制素受体亚型介导的内科疾病。促生长素抑制素(促生长素释放抑制因子，SRIF)，一种首先由牛下丘脑分离出来(Brazeau,P.等，Science,179,77-79,1973)的十四肽激素，该激素对多种激素的释放显示出宽范围的调节作用，这些激素例如生长激素、促乳素、胰高血糖素、胰岛素、胃泌素(Bloom,S.R.Poldack,J.M.,Brit.Med.J.295.288-289,1987)。此外，在转移的前列腺癌(Parmar,H.等，Clin.Exp.Metastasis,10,3-11,1992)以及在人体的几种其它神经内分泌瘤(Anthony,L.等，Acta Oncol.,32,217-223,1993)中，促生长素抑制素类似物可具有抗增殖性能(Reichin,S.N.,Engl.J.Med.,309,1495-1501,1983)，氨肽酶和羧肽酶可导致促生长素抑制素在短期内代谢。
促生长素抑制素的作用是通过膜结合受体介导。其生物功能的异质性引起了人们对确定促生长素抑制素受体中肽类似物的结构-活性关系的研究，现已发现了该受体的五种亚型(Yamada等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,89,251-255,1992；Raynor,K.等，Mol.Pharmacol.,44,385-392,1993)。这些受体功能性的规则被广泛研究。不同类型的促生长素抑制素亚型结合与下述治疗的症状和/或疾病有关。2型和5型的活性与生长激素抑制有关，特别是与GH分泌腺瘤(肢端巨大症)和TSH分泌腺瘤有关。2型，但不是5型的活性与治疗的促乳素分泌腺瘤有关。其它与促生长素抑制素亚型活性有关的症状是心瓣再狭窄，胰岛素和/或胃泌素的抑制，具体地说是糖尿病，高血脂症，胰岛素不敏感，综合症X，血管病，增生性视网膜疾病，黎明现象，和肾病；胃酸分泌的抑制，具体地说胃溃疡，肠皮肤瘘和胰管皮肤瘘，过敏性大肠综合症，倾倒综合症，水泻综合症，与AIDS相关的腹泻，化疗引起的腹泻，急性或慢性胰腺炎，和胃肠激素分泌肿瘤；癌症如肝癌地治疗；抑制血管生成，炎性疾病如动脉炎的治疗；慢性异源移植排斥；血管成形术；防止移植脉管和胃肠出血。促生长素抑制素激动剂也可以用于减少患者的体重。
在药物研究中，关键的问题是通过开发高效和选择性的药物分子以减小副作用。最近对非肽类结构的开发研究(Hirschmann,R.等，J.Am.Chem.Soc.115,12550-12568,1993；Papageorgiou,C.和Borer,X.,Bioorg.Med.Chem.Lett.6,267-272,1996)已经描述了与促生长素抑制素受体亲和力低的化合物。
本发明涉及一类非肽类化合物，该类化合物是选择性的和有效的促生长素抑制素配体。
发明的概述
本发明的一个方面是涉及式(Ⅰ)化合物，：
所述式(Ⅰ)化合物的外消旋-非对映异构体混合物和光学异构体，其药用盐和药物，或所述药物的药用盐，
其中：
-------表示选择存在的键；
R1是H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-CH2)m-Z1、-(CH2)m-O-Z1或-(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；
Z1是选择取代的部分，其选自下述基团：(C1-C12)烷基、苯并[b]噻吩基、苯基、萘基、苯并[b]呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吲哚基、或
R2是H或(C1-C6)烷基；
或者R1和R2与它们相连接的氮原子一起形成式(Ⅰa)、(Ⅰb)或(Ⅰc)化合物，或
R3是-(CH2)m-E-(CH2)m-Z2；
E是O、S、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-或键；
Z2是H、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N,N-二(C1-C12)烷氨基、(C1-C12)烷基胍基、或是选自下述基团的选择取代部分：苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基和萘基；
R4是H或-(CH2)m-A1；
A1是-C(=Y)-N(X1X2)、-C(=Y)-X2、-C(=NH)-X2或X2；
Y是O或S；
X1是H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基或-(CH2)m-芳基；
X2是-(CH)m-Y1-X3或选择取代的(C1-C12)烷基；
Y1是O、S、NH、C=O、有一或多个双键的(C2-C12)链烯基、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-O-(CH2)m-、-C≡C-、SO2或键；
X3是H、选自下述基团的选择取代部分：(C1-C12)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷氨基、N,N-二-(C1-C12)烷氨基，-CH-二-(C1-C12)烷氧基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、吲哚基、吗啉代基、苯并[b]呋喃基、喹啉基、异喹啉基、-(CH2)m-苯基、萘基、芴基，邻苯二甲酰氨基、嘧啶基、
或X1和X2与它们相连接的氮原子一起形成选自下述基团的选择取代部分：噻唑基
y2是CH-X4、N-X4、-C(X4X4)、O或S；
X4各自独立地是-(CH2)m-Y3-X5；
y3是-C(O)-、-C(O)O-或键；
X5是羟基、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N,N-二-(C1-C12)烷氨基、或选自下述基团的选择取代部分：芳基、芳基(C1-C4)烷基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、-CH(苯基)2，和
R5是(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-z3或选择取代的芳基；
Z3各自独立地是氨基、(C1-C12)烷氨基，N,N-二-(C1-C12)烷氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基或选自下述基团的选择取代部分：咪唑基、吡啶基、吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基和噻吩基；
R6是H或(C1-C6)烷基；
R7是(C1-C12)烷基或-(CH2)m-Z4；
Z4是选自下述基团的选择取代部分：苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、异噁唑基，和Z5是H、(C1-C12)烷基、(CH)m-芳基；
其中选择取代的部分是由一个或多个各自独立地选自下述的基团取代的：CI、F、Br、I、CIF3、CN、N3、NO2、OH、SO2NH2、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X6)n、-S-苯基-(X6)n、-S-(C1-C12)烷基、-O-(CH2)m-苯基-(X6)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)和-(C0-C12)烷基-(X6)n-；
X6各自独立地选自下述基团：Cl、F、Br、I、NO2、N3、CN、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)和-(CH2)m-苯基；
m各自独立地是0或1-6的整数；和
n各自独立地是1-5的整数；
条件是：
(a)当R5是(C1-C12)烷基或-C(O)-O-Z5，以及Z5是(C1-C12)烷基或选择取代的芳基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基或Z4，以及Z4是噻吩基或选择取代的苯基时，R3不是-C(O)-O-(CH2)m-Z，其中m是0和Z是H或(C1-C12)烷基，或其中m是1-6和Z是H；
(b)当R5是(C1-C12)烷基或选择取代的苯基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基和R3是-O-(CH2)-Z2时，Z2不是选自下述基团的选择取代部分：苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基和萘基；以及
(c)当R5是H或(C1-C12)烷基；R6是(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基；和R3是-O-Z2或-S-Z2时，Z2不是选自下述基团的选择取代部分：苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基和吲哚基。
式Ⅰ的优选化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-苯基；R4是-(CH2)m-A1，其中在R4的定义中m是0；R5是苯基；R6是H；
其中：
A1是-C(=Y)-N(X1X2)；
Y是O；X1是H或甲基；
x2是-(CH2)m-Y1-X3；
在X2定义中m是0,1,2或3；Y1是键或O；以及X3是N-甲基吡咯烷-2-基、二乙氨基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、二乙氧基甲基、1-苄基-哌啶-4-基、选择取代的苯基或
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-苯基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基；R6是H；
其中：
A1是-C(=Y)-N(X1X2)；
Y是O；
X1是苄基和X2是2-羟基乙基；
或X1和X2与它们相连接的氮原子一起形成下述基团：其中y2是C-X4 or N-X4；X4是-(CH2)m-Y3-X5，其中在X4定义中m是0或1；和X5是选自下述基团：呋喃基、苄基、苯基、氨基、和
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-苯基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基；R5是H；
其中：
A1是-C(=Y)-X2；
Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；
其中在X2定义中m是0,1或2；
Y1是O,-NH-CO-,-CO-NH-,-NH-CO-O-CH2-,SO2或键；和
X3是甲基、呋喃基、戊基、苯基、吲哚基、对硝基苯基、萘基、芴基、-CH(苯基)2、苯并噻唑基、邻苯二甲酰氨基、N,N-二甲氨基、
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4的定义中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；
A1是-C(=Y)-N(X1X2)；
Y是O或S；X1是H；X2是-(CH2)m-Y1-X3；
在X2定义中m是0,1或2；
Y1是键；和X3是苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对苯氧基-苯基、2,6-二-异丙基苯基、间-CF3-苯基、对-乙氧羰基-苯基、2,4-二氟苯基、间-NO2-苯基、对-苄氧基苯基、邻-异丙基苯基、正己基、4-吗啉基、萘基或
另一式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；
其中：
A1是-C(=Y)-X2；
Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；
在X2定义中m是0,1或2；
Y1是O,-CO-NH-、-NH-CO-O-CH2-或是键；和X3是甲基、3-戊基、苯基、对-NO2-苯基、邻苯二甲酰氨基、N,N-二甲氨基、对氨基苯基、芴基或
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；
其中：
A1是-C(=Y)-N(X1X2)；
Y是O；X1是氢；X2是-(CH2)m-Y1-X3；
在X2定义中m是0,1,2 or 3；
Y1是O，或键；和X3是环戊基、4-OH-丁基、N,N-二乙氨基、N-甲基-吡咯烷-3-基、-CH(乙氧基)2、苯基、对-SO2NH2-苯基、对-OH-苯基、邻-CF3-苯基、对-CI-苯基、-CH(苯基)2、或
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基；R4是-(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基或叔丁基；R6是H；
其中：
A’是-C(=Y)-X2；
Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；
在X2定义中m是0,1,2或3；
Y1是-NH-CO,-C=C-,-C≡C-或键；和X3是叔丁基、1-甲基羰基-哌啶-4-基、苯基、对-Cl-苯基、间-CF3-苯基、4-硝基-萘基、对甲氧基苯基、间-(苯基乙基)-苯基、吲哚-3-基或对氨基苯基。
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R2是-CH2-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基、邻-甲氧基苯基、对-Br-苯基、对-硝基-苯基或对-N,N-二乙氨基-苯基；R6是H；
其中：
A1是-C(=Y)-N(X’X2)；
Y是O；X’是H；X2是-(CH2)m-Y1-X3；
在X2定义中m是0；
Y1是键；和X3是邻-Br-苯基、间-Br-苯基、对-Br-苯基、邻-CI-苯基、间-CI-苯基、对-CI-苯基、邻-硝基-苯基、间-硝基-苯基、对-硝基-苯基、邻-CF3-苯基、间-CF3-苯基、对-CF3-苯基、对-F-苯基、2,4-二-F-苯基、2,5-二-F-苯基、2,5-二-甲氧基-苯基、间-OMe-苯基、对-OMe-苯基、2-CF3-4-CI-苯基或3-硝基-4-F-苯基。
在上述化合物中优选其中R5是苯基和R3是-(CH2)-吲哚-3-基，在与R3连接的碳原子上其立体化学是R-构型。
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-CH2-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基、邻-甲氧基苯基、对-甲氧基苯基、对-Br-苯基、对-硝基-苯基或对-N,N-二乙氨基-苯基；R6是H；
其中：
A1是-C(=Y)-X2；
Y是O；X2是-(CH2)m-Y’-X3；
在X2定义中m是1；
Y1是键；和X3是苯基、邻-Br-苯基、间-Br-苯基、对-Br-苯基、邻-Cl-苯基、间-Cl-苯基、对-CI-苯基、邻-硝基-苯基、间-硝基-苯基、对-硝基-苯基、邻-CF3-苯基、间-CF3-苯基、对-CF3-苯基、邻-F-苯基、间-F-苯基、对-F-苯基、N,N-二-甲氨基-苯基、邻-OMe-苯基、间-OMe-苯基、对-OMe-苯基、3,4-二-CI-苯基、3,4,5-三-OMe-苯基、对-Me-苯基、对-OH-苯基或2,4-二-F-苯基。
在上述R5是苯基或邻-OMe-苯基，以及R3是-(CH2)-吲哚-3-基的化合物中，优选化合物是与R3连接的碳原子而言是分离的对映异构体(R或S构型)。
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基；R6是H；
其中：
A1是-C(=Y)-X2；
Y是O；X2是(CH2)m-Y1-X3；
在X2定义中m是0,1或2；
Y1是S、SO2或键；和X3是苯基、3,4-二-CI-苯基、3,4,5-三-OMe-苯基、对-Me-苯基、对-OH-苯基、2,4-二-F-苯基、2-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、萘基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、8-喹啉基、1-异喹啉基、2-噻吩基或2-嘧啶基。
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是-(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基；R6是H；
其中：
A1是-C(=Y)-X2；
Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；
在X2定义中m是0,1,2或3；
Y1是键；和X3是5-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、2-吲哚基、5-OMe-吲哚-3-基、5-OMe-吲哚-2-基、5-OH-吲哚-2-基、5-OH-吲哚-3-基、5-Br-吲哚-3-基、2-Me-吲哚-3-基、2-苯并噻吩、3-苯并噻吩或2-苯并呋喃。
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-(CH2)m-吲哚-3-基、-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是-(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基、邻-OMe-苯基或对-OMe-苯基；R6是H；
其中：
A1是x2；x2是-(CH2)m-Y’-X3；
在X2定义中m是1,2或3；
Y1是S、O或键；和X3是苯基、邻-OH-苯基、对-OH-苯基、邻-F-苯基、间-F-苯基、对-F-苯基、邻-CF3-苯基、邻-OMe-苯基、间-Me-苯基、邻-硝基-苯基、对-硝基-苯基、3,4-二-CI-苯基、2-硝基-3-OMe-苯基、邻-Br-苯基、间-Br-苯基、对-Br-苯基、2-噻吩基、3,4,5-三-OMe-苯基、对-N,N-二甲氨基-苯基、对-OCF3-苯基、对-(3-(N,N-二甲氨基)丙氧基)苯基、3-F-4-Me-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-CI-喹啉-3-基、2-喹啉基、甲基、正丁基、正戊基、正己基、3,3-二甲基-丁基、苄基、环己基或对-叔丁基-苯基。
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是H；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基或-(CH2)4-NH2；R4是-(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基；R6是H；
其中：
A1是X2；
X2是-(CH2)m-Y’-X3；
在X2定义中m是1,2或3；
Y1是O或键；和X3是苯基、邻-OH-苯基、对-OH-苯基、邻-F-苯基、间-F-苯基、对-F-苯基、邻-CF3-苯基、邻-OMe-苯基、间-OMe-苯基、对-OMe-苯基、邻-硝基-苯基、对-硝基-苯基、3,4-二-Cl-苯基、2-硝基-3-Me-苯基、邻-Br-苯基、间-Br-苯基、对-Br-苯基、对-苯基-苯基、2-噻吩基、3,4,5-三-OMe-苯基、对-N,N-二甲氨基-苯基、对-苄氧基-苯基、对-OCF3-苯基、对-(3-(N,N-二甲氨基)丙氧基)苯基、3-F-4-OMe-苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-Cl-喹啉-3-基，2-喹啉基、3-吲哚基、6-甲氧羰基-吲哚-3-基、1-甲基-吲哚-3-基、2-甲基-吲哚-3-基、甲基、正丁基、正戊基、正己基、3,3-二甲基-丁基、苄基、环己基或对-叔丁基-苯基。
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是-(CH2)-CO-Z1；R2是H；R3是-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基、-(CH2)4-NH-CO-O-苄基、-(CH2)-苯基或-(CH2)-吲哚-3-基；R1是(CH2)m-A1，在R4定义中m是0；R5是苯基；R6是H；
其中：
Z1是乙基、苯基、对-OMe-苯基、对-苯基-苯基、对-CI-苯基、对-Br-苯基、对-N3-苯基、对-F-苯基、间-硝基-苯基、对-硝基-苯基、对-CN-苯基、2,5-二-OMe-苯基、3,4-二-CI-苯基、N,N-二甲氨基-苯基、3-甲基-4-Cl-苯基或萘基；
A1是-C(=Y)-X2；
Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；
在X2定义中m是0；
Y1是O；和X3是叔丁基。
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1是-(CH2)-CO-(CH2)m-Z1，在R1定义中m是0、1或2；R2是H；R3是-(CH2)-吲哚-3-基或-(CH2)4-NH-CO-O-叔丁基；R4是H或-(CH2)m-A1，其中，在R4定义中m是O；R5是苯基、邻-OMe-苯基、对-硝基-苯基、对-Br-苯基叔丁基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-CO-O-叔丁基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-咪唑-1-基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-吡啶-2-基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)3-4-吗啉代基、-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)-吡啶-4-基或-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-N,N-二乙氨基；R6是H；
其中：
Z1是乙基、丙基、苯基、对-OMe-苯基、对-CI-苯基、对-Br-苯基、对-F苯基、对-硝基-苯基、间-硝基-苯基、对-CN-苯基、对-N3-苯基、对-苯基-苯基、3-Me-4-Cl-苯基、对-N,N-二乙氨基-苯基、2,5-二-OMe-苯基、3,4-二-CI-苯基、3,4-二-F-苯基、对-OCF3-苯基、对-苄氧基-苯基、对-戊基-苯基、3,4,5-三-OMe-苯基、3-硝基-4-CI-苯基、3-CI-4-硝基-苯基、3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基、2-苯并呋喃基、3-苯并噻吩、3-苯基-异噁唑-5-基、3-(2,4-二-CI-苯基)-异噁唑-5-基、3-吲哚基、5-Br-噻吩-2-基、萘基、或
A1是-C(=Y)-X2；
Y是O；X2是-(CH2)m-Y1-X3；
在X2定义中m是0；
Y1是O；和X3是叔丁基。
另一优选的式(Ⅰ)化合物是其中的R1和R2一起形成的式(Ⅰb)或(Ⅰc)化合物；
R3是-(CH2)-吲哚-3-基、-(CH2)-苯基、-(CH2)4-NH-CO-O-苄基或-(CH2)4-NH2；R5是苯基、邻-OMe-苯基、对-OMe-苯基、对-Br-苯基、对-硝基-苯基、叔丁基或-CH(CH3)2-CO-NH-(CH2)2-NH2；R6是H；
R7是乙基、丙基、苯基、对-OMe-苯基、对-CI-苯基、对-Br-苯基、对-F-苯基、对-硝基-苯基、间-硝基-苯基、对-CN-苯基、对-N3-苯基、对-苯基-苯基、3-Me-4-Cl-苯基、对-N,N-二乙氨基-苯基、2,5-二-OMe-苯基、3,4-二-CI-苯基、3,4-二-F-苯基、对-OCF3-苯基、对-苄氧基-苯基、对-戊基-苯基、3,4,5-三-OMe-苯基、3-硝基-4-CI-苯基、3-CI-4-硝基-苯基、3-甲基-5-氯-苯并噻吩-2-基、2-苯并呋喃基、3-苯并噻吩、3-苯基-异噁唑-5-基、3-(2,4-二-CI-苯基)-异噁唑-5-基、3-吲哚基、5-Br-噻吩-2-基、萘基、或另一方面，本发明涉及式(Ⅱ)化合物，
所述式(Ⅱ)化合物的外消旋-非对映异构体混合物和光学异构体，其药用盐和药物，或所述药物的药用盐，
其中：
--------表示选择存在的键；
R1是H、-(CH2)m-C(O)-(CH2)m-Z1、-CH2)mZ1、-(CH2)m-O-Z1或-(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-Z3；
Z1是选择取代的部分，其选自下述基团：(C1-C12)烷基、苯并[b]噻吩基、苯基、萘基、苯并[b]呋喃基、噻吩基、异噁唑基、吲哚基、或
R2是H或(C1-C6)烷基；
或者R1和R2与它们相连接的氮原子一起形成式(Ⅱa)、(Ⅱb)或(Ⅱc)化合物，或
R3是-(CH2)m-E-(CH2)m-Z2；
E是O、S、-C(O)-、-C(O)-O-、-NH-C(O)-O-、-N-(C1-C6)烷基-C(O)-O-或键；
Z2是H、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N,N-二(C1-C12)烷氨基、(C1-C12)烷基胍基、或是选自下述基团的选择取代部分：苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基和萘基；
R4是H或-(CH2)m-A1；
A1是-C(=Y)-N(X1X2)、-C(=Y)-X2、-C(=NH)-X2或X2；
Y是O或S；
X1是H、(C1-C12)烷基、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-(C1-C6)烷基或-(CH2)m-芳基；
X2是-(CH2)m-Y1-X3或选择取代的(C1-C12)烷基；
Y1是O、S、NH、C=O、有一或多个双键的(C2-C12)链烯基、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-O-(CH2)m-、-C≡C-、SO2或键；
X3是H、选自下述基团的选择取代部分：(C1-C12)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C12)烷氧基、芳氧基、(C1-C12)烷氨基、N,N-二-(C1-C12)烷氨基、-CH-二-(C1-C12)烷氧基、吡咯烷基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基、苯并噻唑基、呋喃基、吲哚基、吗啉代基、苯并[b]呋喃基、喹啉基、异喹啉基、-(CH2)m-苯基、萘基、芴基，邻苯二甲酰氨基、嘧啶基、或或X1和X2与它们相连接的氮原子一起形成选自下述基团的选择取代部分：噻唑基，
y2是CH-X4、N-X4、-C(X4X4)、O或S；
X4各自独立地是(CH2)m-Y3-X5；
y3是-C(O)-、-C(O)O-或键；
X5是羟基、(C1-C12)烷基、氨基、(C1-C12)烷氨基、N,N-二-(C1-C12)烷氨基、或选自下述基团的选择取代部分：芳基、芳基(C1-C4)烷基、呋喃基、吡啶基、吲哚基、哌啶基、-CH(苯基)2、和
R5是(C1-C12)烷基、(C0-C6)烷基-C(O)-O-Z5、(C0-C6)烷基-C(O)-NH-(CH2)m-z3或选择取代的芳基；
Z3各自独立地是氨基、(C1-C12)烷氨基、氨基(C1-C12)烷基、(C5-C7)环烷基氨基、氨基(C5-C7)环烷基、N-(C1-C12)烷氨基、N,N-二-(C1-C12)烷氨基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基、-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基、-CH(苯基)2、(C5-C7)环烷基、
或选自下述基团的选择取代部分：咪唑基、吡啶基、吗啉代基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、呋喃基、苯基、吲哚基和噻吩基，条件是当式中R5的m是0时，Z3不是-NH-C(O)-O-(CH2)m-苯基或-NH-C(O)-O-(CH2)m-(C1-C6)烷基；
R6是H或(C1-C6)烷基；
R7是(C1-C12)烷基或-(CH2)m-Z4；
Z4是选自下述基团的选择取代部分：苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、异噁唑基，和
Z5是H、(C1-C12)烷基、(CH2)m-芳基；
其中选择取代的部分是由一个或多个各自独立地选自下述的基团取代的：CI、F、Br、I、CF3、CN、N3、NO2、OH、SO2NH2、-OCF3、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-苯基-(X6)n、-S-苯基-(X6)n、-S-(C1-C12)烷基、-O-(CH2)m-苯基-(X6)n、-(CH2)m-C(O)-O-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-C(O)-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-NH2、-O-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-O-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)、-(C0-C12)烷基-(X6)n-和-(CH2)m-苯基-X7；
X6各自独立地选自下述基团：Cl、F、Br、I、NO2、N3、CN、OH、-CF3、-OCF3、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、-(CH2)m-NH2、-(CH2)m-NH-(C1-C6)烷基、-(CH2)m-N-二-((C1-C6)烷基)和-(CH2)m-苯基；
X7是-NH-C(=NH.HI)-X8，其中X8是噻吩、(C1-C6)烷基或苯基；
m各自独立地是0或1-6的整数；和
n各自独立地是1-5的整数；
条件是：
(a)当R5是(C1-C12)烷基或-C(O)-O-Z5，以及Z5是(C1-C12)烷基或选择取代的芳基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基或Z4，以及Z4是噻吩基或选择取代的苯基时，R3不是-C(O)-O-(CH2)m-Z，其中m是0和Z是H或(C1-C12)烷基，或其中m是1-6和Z是H；
(b)当R5是(C1-C12)烷基或选择取代的苯基；R6是H或(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基和R3是-O-(CH2)-Z2时，Z2不是选自下述基团的选择取代部分：苯基、吲哚基、咪唑基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基和萘基；以及
(c)当R5是H或(C1-C12)烷基；R6是(C1-C6)烷基；R7是(C1-C12)烷基；和R3是-O-Z2或-S-Z2时，Z2不是选自下述基团的选择取代部分：苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基和吲哚基。
优选的一组式(Ⅱ)化合物具有下式结构：其中Z3是-CH2-NH2、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2或和X1是-(CH2)2-N(CH3)2和X2是苄基；或X1和X2与它们所连接的氮原子一起形成下述基团：优选的另一组式(Ⅱ)化合物具有下式结构：其中Z3是和X1是-(CH2)2-N(CH3)2和X2是苄基；或X1和X2与它们所连接的氮原子一起形成下述基团：优选的另一组式(Ⅱ)化合物具有下式结构：
其中X2是对-氯-苯基、对-甲氧基-苯基、2,4-二-氟-苯基或噻吩基。
优选的另一组式(Ⅱ)化合物具有下式结构：其中X2是对-氯-苯基、对-甲氧基-苯基、苯基或噻吩基。优选的另一式(Ⅱ)化合物具有下式结构：优选的另一式(Ⅱ)化合物具有下式结构：优选的另一式(Ⅱ)化合物具有下式结构：其中R5是和R7是间-硝基-苯基或2-苯基-乙基；或R5是和R7是或R5是和R7是3,4-二氯苯基或或R5是和R7是3,4-二氯苯基。
另一方面，本发明涉及包括一种或多种如上文定义的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物和药用载体的药物组合物。
另一方面，本发明涉及用一种或多种促生长素抑制素亚型受体使需要受治疗者产生刺激作用的方法，该方法包括给所述的受治疗者施用式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其药用盐。
另一方面，本发明涉及用一种或多种促生长素抑制素亚型受体使需要受治疗者产生拮抗剂作用的方法，该方法包括给所述的受治疗者施用式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其药用盐。
另一方面，本发明涉及使需要受治疗者与一种或多种促生长素抑制素亚型受体结合的方法，该方法包括给所述的受治疗者施用式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其药用盐。
另一方面，本发明涉及为需要受治疗者治疗下述疾病的方法：肢端肥大症、再狭窄、节段性回肠炎、全身性硬化症、外内胰腺假性囊肿和腹水、VIPoma、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、促胃酸激素、佐林格-埃利森综合症、腹泻、与AIDS相关的腹泻、与化学疗法相关的腹泻、硬皮病、刺激性肠综合症、胰腺炎、小肠梗阻、胃食管回流、十二指肠胃回流、库欣综合症、促性腺激素、甲状旁腺机能亢进、格雷夫斯病、糖尿病型精神病、佩吉特病、多囊卵巢疾病、癌症、癌性恶病质、低血压、饭后低血压、惊恐症、GH分泌腺瘤或TSH分泌腺瘤，该方法包括给所述的受治疗者施用式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其药用盐。
另一方面，本发明涉及为需要治疗的患者治疗下述疾病的方法：糖尿病、高脂血症、胰腺素不敏感性、X综合症、血管病、增生性视网膜病、黎明现象、肾病、胃溃疡、肠皮肤和胰淋巴管瘘、垃圾填埋综合症、腹泻综合症、急性或慢性胰腺炎、胃肠激素分泌肿瘤、血管生成、炎性失调、慢性异源移植排异反应、血管形成术、移植脉管或胃肠出血，该方法包括给所述的受治疗者施用式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其药用盐。
另一方面，本发明涉及为需要治疗的患者抑制螺旋菌幽门繁殖的方法，该方法包括给所述的受治疗者施用式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其药用盐。
发明的详述
一个普通的技术人员都会认识到，本发明列出的某些取代基，当它们彼此结合或同化合物中的杂原子结合时，会减少化学稳定性。能减少化学稳定性的那些化合物不在申请范围内。
一般地说，式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物可通过化学领域中公认的化合物制备方法来制备。作为本发明的特点这里又提供了某些式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物的制备方法，并通过下述反应流程图和实施例加以说明。
在上述结构式和本发明的全部申请中，下面的术语具有指定的含义，除非另有说明：
烷基指用直链或支链构型标记长度的那些烷基。这类烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
定义中出现“C0-烷基”时，它指单共价键。
上述烷氧基指用直链或支链构型标记长度的那些烷氧基。这类烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等。
术语卤素或词头卤指卤原子氟、氯、溴和碘。
术语环烷基指本领域内的专业技术人员公认的指定碳原子数的单环烷基或双环烷基。
术语芳基指本领域内公认的芳香环，可以是单环，双环，或三环，如苯、萘、蒽。
术语杂环指含有一个或多个杂原子如氧、氮和/或硫的单环、双环和三环体系。该环体系可以是芳香族的，如吡啶、吲哚、喹啉、嘧啶、噻吩(也称作噻吩基)、呋喃、苯并噻吩、四唑、二氢吲哚、吲唑、N-甲酰基吲哚、苯并咪唑、噻唑和噻二唑。该环体系可以是非芳香族的，如吡咯烷、哌啶、吗啉等。
普通技术的化学家都会认识到，本发明定义的化合物中列出的含杂原子取代基的某些结合将减少生理学条件下的稳定性。因此，这些化合物不是优选的。
当这里所使用的化学结构式中有箭头引出时，该箭头表示连接点。例如，结构式
是戊基。当箭头从环中部分引出时，该箭头表示可连接在该环部分的任何可能连接点，例如
表示X基团可结合到苯基的邻位、间位或对位。当箭头从双环或三环中部分引出时，该箭头表示可连接于该双环或三环的任意一环的任何可连接位置，例如，
表示可通过该环的苯基部分或含氮环部分与吲哚连接。
本发明化合物至少有一个不对称中心，如上面结构式(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)中用星号表示的那样。该分子中可存在另外的不对称中心，取决于该分子各个取代基的性质。每一个这样的不对称中心提供两个旋光异构体，本发明涉及所有这些旋光异构体可作为分离的、纯的或部分纯化的旋光异构体、其外消旋混合物或非对映体混合物，这些都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物一般可以它们药用上可接受的酸加成盐的形式分离出来，如来源于无机酸和有机酸的盐。这些酸的实例是盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、D-洒石酸、L-洒石酸、丙二酸、甲磺酸等。此外，包含有羧基这类酸性官能团的某些化合物可以它们无机盐的形式分离出来，其中平衡离子可从钠、钾、锂、钙、镁等以及有机碱中选择。
药用盐的形成是通过取大约1个当量的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物，并使其同大约1个当量的所需要盐对应的适当酸接触。所得到的盐的精制和分离是本领域内普通专业技术人员所熟悉的。
如本领域内公认的那样，生长激素抑制素的兴奋剂和拮抗物用于处理各种医疗病症和疾病，如抑制螺旋菌幽门繁殖、肢端肥大症、再狭窄、节段性回肠炎、全身性硬化症、外内胰腺假性囊肿和腹水、VIPoma、胰岛细胞增殖症、胰岛素分泌过多、促胃酸激素、佐林格-埃利森综合症、腹泻、与AIDS相关的腹泻、与化学疗法相关的腹泻、硬皮病、刺激性肠综合症、胰腺炎、小肠梗阻、胃食管回流、十二指肠胃回流和治疗内分泌学疾病和/或病症，如库欣综合症、促性腺激素、甲状旁腺机能亢进、格雷夫斯病、糖尿病型精神病、佩吉特病、多囊卵巢疾病；治疗各种类型的癌症，如甲状腺癌、肝癌、白血病、脑膜瘤和与癌相关的疾病，如癌性恶病质；治疗这些疾病，如低血压，如直体低血压和饭后低血压、惊恐症；GH分泌腺瘤(肢端肥大症)和TSH分泌腺瘤。类型2但非类型5亚类受体的活性与治疗催乳激素分泌腺瘤相关。与生长激素抑制素亚类活性相关的其他适应症是抑制胰岛素和/或高血糖素和比较特殊的糖尿病、高脂血症、胰腺素不敏感性、X综合症、血管病、增生性视网膜病、黎明现象、肾病；抑制促胃酸激素分泌和比较特殊的胃溃疡、肠皮肤和胰淋巴管瘘、垃圾填埋综合症、腹泻综合症、急性或慢性胰腺炎、胃肠激素分泌肿瘤；抑制血管生成、治疗炎性失调，如动脉炎、慢性异源移植排异反应；血管形成术；防止移植脉管和胃肠出血。生长激素抑制素兴奋剂也可用来减轻患者的体重。因而，本发明的化合物适用于已有的方法。
因此，本发明在其申请范围内包括药用组合物，该组合物包括作为活性组分的至少一种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物以及药用可接受的载体。
本发明的化合物可通过口服、肠胃外的(如肌内的、腹膜内的、静脉内的或皮下注射或移入)、鼻的、阴道的、直肠的、舌下的或表面的方法给药，并可与药用可接受的载体配成制剂，以提供适合于每种给药方法的药剂形式。
用于口服给药的固体药剂形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在这类固体药剂形式中，活性化合物同至少一种药用可接受的惰性载体如蔗糖、乳糖、或淀粉混合。这类药剂形式在实际应用中还可包括惰性稀释剂以外的其他物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂、丸剂的情况下，其药剂形式还可包括缓冲剂。片剂和丸剂还可同肠溶衣涂层一起制备。
用于口服给药的液体药剂形式包括含有本领域常规使用的惰性稀释剂如水的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆、酏剂。除了这些惰性稀释剂以外，组合物还可含有辅剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂，以及甜味剂、调味剂和香味剂。
按照本发明用于非肠道给药的制剂包括无菌水或非水溶液、悬浮液或乳剂。非水溶剂或赋形剂的实例是丙二醇、聚乙烯醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶和可用于注射的有机酯类如油酸乙酯。这些药剂形式还可以含有辅剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。它们可通过例如用细菌过滤器过滤的方法，或通过在组合物中假如消毒剂，或通过放射性照射组合物的方法，或通过加热组合物的方法进行消毒。它们也可被制成无菌固体组合物的形式，在使用前再将其溶于无菌水或其他可直接用于注射的无菌注射介质。
用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂形式，除了活性物质以外，所述的栓剂还可以含有赋形剂如可可脂或栓剂用蜡。
用于鼻或舌下给药的组合物可用本领域熟知的赋形剂制备。
另外，本发明化合物可以例如在下述专利中所描述的持续释放组合物的形式给药：U.S.P5,672,659描述了持续释放的组合物，其中含有生物活性试剂和聚酯。U.S.P5,595,760描述了含有胶体形式的持续释放的组合物。1997年9月9日申请的美国专利申请号08/929,363描述了聚合物持续释放的组合物，其中含有生物活性试剂和脱乙酰壳多糖。1996年11月1日申请的美国专利申请号08/740,778描述了持续释放的组合物，其中含有生物活性试剂和环糊精。1998年1月29日申请的美国专利申请号09/015,394描述了生物活性物质的可吸附的持续释放组合物。上述专利和申请的教导被引入本发明作为参考。
一般来说，在本发明组合物中活性成分的有效剂量是可以变化的，但是活性成分的量必须是得到的适当剂量形式。剂量的选择取决于所期望的治疗效果、用药的途径和治疗的时间，所有这些都在本领域普通技术人员熟知的常识之内。通常，对人和其它动物，如哺乳动物给药的剂量水平为每天0.0001-100mg/kg体重。
优选的剂量范围是每天0.01-10.0mg/kg体重，可一次给药，也可分为多次剂量给药。
本发明化合物可以，并且已经按照下述实验进行了促生长素抑制素亚型受体结合能力的评价。
人体促生长素抑制素亚型受体结合研究：
本发明化合物对人体促生长素抑制素亚型受体1-5(分别为sst1、sst2、sst3、sst4和sst5)的亲和力通过对[125I-Tyr11]SRIF-14与CHO-K1转染细胞的结合的抑制来测定。
人体的sst1受体基因可作为基因组碎片克隆。含有100bp的5’-非翻译区的1.5Kb PstⅠ-XmnⅠ碎片、1.17Kb的完全编码区和230bp的3’-非翻译区用BglⅡ连接加成改性。得到的DNA碎片亚克隆为pCMV-81的BamHⅠ，以生产哺乳动物的表达质粒(Dr.Graeme Bell,Univ.Chicago提供)。用磷酸钙共沉淀方法(1)转染成CHO-K1细胞(ATCC)，可得到稳定的表达sst1受体的克隆细胞系。包括质粒pRSV-neo(ATCC)可作为选择的标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640介质中选择克隆细胞系，环克隆并展平成培养物。
以1.7Kb BamHⅠ/HindⅢ基因DNA碎片分离的，并亚克隆成pGEM3Z(Proega)的人体的sst2促生长素抑制素受体基因由Dr.G.Bell(Univ.Chicago)善意提供。哺乳动物细胞表达载体的构建是通过插入1.7Kb BamHⅠ/HindⅢ碎片，使其进入能相容的pCMV5质粒的限制性内切核酸酶位点。用磷酸钙共沉淀方法通过转染成CHO-K1细胞可得到克隆细胞系。质粒pRSV-neo可作为选择的标记物。
在基因组碎片中分离人体sst3，完全编码的序列包括在2.4KbBamHⅠ/HindⅢ碎片之内。哺乳动物表达质粒pCMV-h3的构建是在进行末端的改性和加入EcoR1连接体之后，将2.0Kb Ncol-HindⅢ碎片插入pCNV的EcoR1位点而完成的。用磷酸钙共沉淀方法通过转染成CHO-K1细胞(ATCC)可得到稳定的表达sst3受体的克隆细胞系。质粒pRSV-neo(ATCC)包括可作为选择的标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640介质中选择克隆细胞系，环克隆和展平成培养物。
人体sst4受体表达质粒由Dr.Graeme Bell(Univ.Chicago)提供。载体含有编码成人体sst4的1.4Kb NheⅠ-Nhel基因组碎片、456bp的5’-非翻译区和200bp的3’-非翻译区，克隆至PCMV-HX的Xbal/EcoR1位点。用磷酸钙共沉淀方法通过转染成CHO-K1细胞(ATCC)可得到稳定的表达sst4受体的克隆细胞系。质粒pRSV-neo(ATCC)包括可作为选择的标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640介质中选择克隆细胞系，环克隆和展平成培养物。
用λ基因克隆作为模板克隆通过PCR得到人体sst5基因，是由Dr.Graeme Bell(Univ.Chicago)友好提供的。得到的1.2Kb PCR碎片在5’-非翻译区、完全编码区和55bp的3’-非翻译区含有21个碱基对。无性繁殖细胞被插入pBSSK(+)质粒的EcoR1位点。插入的片段以1.2KbHjndlll-Xbal碎片回收，用于亚克隆成pCVM5哺乳动物表达载体。用磷酸钙共沉淀方法通过转染成CHO-K1细胞(ATCC)可得到稳定的表达sst5受体的克隆细胞系。质粒pRSV-neo(ATCC)包括可作为选择的标记物。在含有0.5mg/ml G418(Gibco)的RPMI 1640介质中选择克隆细胞系，环克隆和展平成培养物。稳定表达人体sst受体之一的CHO-K1细胞可在含有10％胎牛血清和0.4mg/ml遗传霉素的RPMI 1640中生长。于大约4℃，用0.5mM EDTA收集细胞，在500g离心大约5分钟。在大约4℃，把粒状沉淀悬浮于50mM Tris,pH7.4，并在500g离心两次，大约5分钟。通过超声处理溶解细胞，于大约4℃，在39000g离心大约10分钟。将粒状沉淀再悬浮于同样的缓冲溶液中，于大约4℃，在50000g离心大约10分钟，将得到的粒状物中的膜贮存于-80℃。
[125I-Tyr11]SRIF-14结合的竞争性抑制试验在聚丙烯96穴板上重复试验。于大约37℃，在50mM HEPES(pH7.4),0.2％BSA,5mM MgCI2,200KIU/mI Trasylol,0.02mg/mI杆菌肽和0.02mg/mI苯甲基磺酰氟中，将细胞膜(10μg蛋白质/穴)同[125I-Tyr11]SRIF-14(0.05nM)孵育大约60分钟。
由游离的[125I-Tyr11]SRIF-14产生的结合物通过及时地用GF/C玻璃纤维过滤板(Unifilter,Packard)过滤分离，用0.1％的聚氮丙啶(P.E.l.)预浸泡，用Filtermate 196(Packard)细胞收集器收集。在大约0-4℃，用50mM HEPES洗涤过滤板约4秒，并用Packard Top Count.计数器评价其放射性。
从总结合量中减去非特异性结合(在0.1μMSRIF-14存在下进行测定)可得到特异性结合。结合数据用计算机进行非线形回归分析(MDL)，可测定抑制常数值(Ki)。
通过下面的实验测定本发明化合物是激动剂或是拮抗剂。
功能实验：cAMP细胞内生成的抑制：
将表达人体促生长素抑制素(SRIF-14)亚型受体的CHO-K1细胞接种于24穴细胞培养多穴盘，培养介质为RPMI 1640，其中含有10％FCS和0.4mg/mI遗传霉素。在实验前一天更换介质。
将105细胞/穴的细胞用0.5ml新鲜的RPMI洗涤二次，洗涤液中含有0.2％BSA，并补加了0.5mM(1)3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)，在大约37℃培养大约5分钟。
●在37℃加入1mM毛喉素(FSK)大约15-30分钟后，可刺激环AMP的生成。
●同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(10-12M至10-6M)和试验化合物(10-10M至10-5M)可测定化合物的刺激作用。
●同时加入FSK(1μM)、SRIF-14(1至10nM)和试验化合物(10-10M至10-5M)可测定化合物的拮抗作用。
移出反应介质，加入200ml 0.1N HCI，用放射免疫法(KitFlashPlate SMP001A,New England Nuclear)测定cAMP。
本发明化合物按照下述方法和实施例合成。
溴代酮的合成：
一般方法：可以使用两种不同的方法，以羧酸或芳基酮为原料。
第一种方法：以羧酸为原料(Macholan,L.；Skursky,L.,Chem listy,1955,49,1385-1388。Bestman,H.J.,Seng,F.,Chem.Ber.,1963,96,465-469)。
首先，在碱(三乙胺或N-甲基吗啉)存在的条件下，用下述试剂将羧酸转化成酰基氯化物：草酰氯或硫酰氯或以氯代甲酸烷基酯(氯代甲酸异丁基酯(Krantz,A.,Copp,L.J.,Biochemistry,1991,30,4678-4687)或氯代甲酸乙酯(Podlech,J.,Seebach,D.,Liebigs Ann.,1995,1217-1228))活化的混合酸酐。
然后，在质子惰性溶剂如乙醚、四氢呋喃或乙腈中，用醚化的重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷使活化的羧基基团转化成重氮酮(Aoyama,T.,Shiori,T.,Chem.Pharm.Bull.,1981,29,3249-3255)。
然后，用溴化剂如乙酸中的HBr，在水或乙醚中的氢溴酸进行溴化反应。
制备例1
1-溴-3-(4-氯-苯氧基)-3-甲基-丁-2-酮：
在大约0℃，氮气氛中，于氯代-4-苯氧基-2-异丁酸(2.15g,10mmol)的10ml无水二氯甲烷溶液中加入草酰氯(5.5ml,11mmol,2M二氯甲烷溶液)和借助隔膜加入DMF(2滴，催化剂量)。搅拌溶液，并使其在大约3小时内温热至室温，减压浓缩得到粗产物羧酸酰氯，不需要进一步纯化即可直接使用。
在大约0℃，将酰基氯滴加到TMSCHN2(11ml,22mmol)的THF-乙腈(1∶1,10ml)溶液中，混合物于约25℃搅拌大约1小时，然后真空蒸发。
在10分钟内，将重氮酮的二氯甲烷溶液(10ml)滴加到剧烈搅拌的浓氢溴酸(5ml)的二氯甲烷(20ml)溶液中，充氮气和略提高温度。再搅拌约10分钟，之后稀释混合物，有机层用水洗涤(20ml,3次)，硫酸镁干燥和蒸发，快速色谱纯化，残余物用AcOEt/庚烷(1∶4)洗脱，得到目的产物，收率79％(2.3g)。
1H-NMR CDCI3(100MHz)δ:7.05(m,4H，芳族.H),4.41(s,2H,CH2),1.53(5,6H,2CH3)，
制备例2-6
按照与制备例1所述的类似方法制备下述化合物：*化合物在文献中已有描述。第二种方法：以甲基酮为原料，
使用下述不同的溴化剂将甲基酮转化成溴代酮：
-CuBr2(King,L.C.,Ostrum,G.K.,J,Org.Chem.,1964,29,3459-3461)，在AcOEt或二噁烷中加热。
-N-溴代琥珀酰亚胺，在CCI4中。
-溴，在冰醋酸或硫酸中。
-苯基三甲基铵三溴化物(Sanchez,J.P.,Parcell,R.P.,J.Heterocyclic Chem.,1988,25,469-474)，在20-80℃，于质子惰性溶剂如THF中。
-使用聚合物负载的溴化剂如负载于Amberlyst A-26，聚乙烯吡啶翁氢溴酸盐过溴化物树脂上的过溴化物(Frechet,J.M.J.,Farrall,M.J.,J,MacromoL Sci.Chem.,1977,507-514)，在质子溶剂如甲醇中，和在大约20-35℃进行约2-100小时。
制备例7
1-溴-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-乙酮：
向3,4,5-三甲氧基苯乙酮(2.1g,10mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入吡啶氢溴酸盐过溴化物聚合物(1.4eq)，得到的混合物于室温震荡大约2小时，过滤停止反应。聚合物用甲醇洗涤，滤液真空蒸发，产物快速色谱纯化(AcOEt/庚烷1∶4)，得到1.5g白色固体(53％)。
1H-NMR CDCI3(100MHz)δ:7.2(s,2H,H芳族.),4.4(5,2H,CH2),3.9(m,9H,3OCH3)。
制备例8-17
按照与制备例7所述的类似的方法制备下述化合物：*已在文献中描述的化合物
咪唑基化合物的合成
一般方法：在极性溶剂如DMF/H2O(1∶1)或EtOH/1H2O(1∶1)中，用碳酸铯将氨基酸转化成其铯盐，然后，在极性质子惰性溶剂如无水DMF中，用适当的溴代酮得到酯。过滤形成的溴化铯，在具有高沸点的质子惰性溶剂如二甲苯或甲苯，或在质子酸溶剂如乙酸中加入乙酸铵。用Dean-Stark阱使该混合物回流大约0.5-10小时。在下述接续的流程中，PG是保护基团，优选氨基甲酸酯，如t-Boc或苄基氨基甲酸酯。
实施例1
2-{(1S)-1-[叔丁氧羰基氨基]-2-[(1H)-吲哚-3-基)乙基}-4-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑：
将Boc-(D,L)-Trp-OH(10g,32.8mmol)和碳酸铯(0.5eq.,5.34g)的EtOH/H2O(1∶1,70ml)的溶液于室温震荡大约30分钟，然后于大约40℃真空浓缩。
在得到的盐的40mL无水DMF溶液中加入2-溴-2’-甲氧基苯乙酮(7.66g,1eq.)的无水DMF溶液。在氩气氛中，将该混合物于室温搅拌大约1小时，然后减压浓缩。加入乙酸乙酯(100ml)，过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤CsBr。减压浓缩滤液。
将前述的滤液和乙酸铵(50.5g,20eq.)的二甲苯(240ml)溶液于大约150℃回流大约3小时。用Dean-Stark阱除去过量的NH4OAc和H2O。反应过程用TLC控制(洗脱剂：CH2Cl2∶MeOH,95∶5)，然后，混合物减压浓缩。得到的残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，用饱和NaHCO3水溶液洗涤至pH为碱性，再用盐水洗涤至pH为中性。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。
得到的残余物用快速色谱纯化(洗脱液：CH2CI2∶MeOH,95∶5)，得到目的化合物(8.7g，收率：61％)。
1H-NMR(CDCI3,100MHz)δ:8.00(S,1H,NH),7.80(m,2H，芳族H),7.20(m,9H,arom.H,NH),5.40(m,1H,NH),5.10(m,1H,CH),3.80(s,3H,OCH3),3.50(m,2H,CH2),1.50(5,9H,6CH3).LC/MS:m/z=433.3(M+H).
实施例 2
N-[2-叔丁氧羰基氨基乙基]-2-{2-[(1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(1 H)-吲哚-3-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-异丁酰胺：将2-{2-[(1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-(吲哚-3-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-甲基-丙酸-甲酯I(2.6g,6mmol)，(按实施例1所述方法制备)和LiOH.H2O(1.7g,6.6eq.)的THF(50ml)溶液于大约80℃搅拌大约3小时。反应过程由t.I.c.(CH2CI2:MeOH,95∶5)控制。真空浓缩得到的混合物。向残余物中加入大约50ml水，然后用冰醋酸酸化至大约pH5。反应产物用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，用盐水洗涤至pH中性。有机层用硫酸镁干燥，减压浓缩。在用乙醚结晶后得到中间体2,收率80％(2g)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:10.9(s,IH,NH),7.1(m,7H,arom.H,NH),5.00(m,IH,CH),3.3(m,2H,CH2),1.3(m,15H,5CH3).LC/MS:m/z=525.1(M+TFA),m/z=413.2(M+H).
2-{2-[(1S)-1-(叔丁氧羰基氨基)-2-[(1H)-吲哚-3-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-2-甲基-丙酸2可先在质子惰性溶剂如THF或DMF中，于大约20-100℃活化大约1-4小时。
酸2(1g,2.4mmol)和羰基二咪唑(0.39g,2.4mmol)的无水THF(20ml)溶液于室温(25℃)震荡大约1小时。
向其中加入N-Boc-亚乙基-二胺(0.43g,2.7mmol)，得到的混合物于约25℃震荡大约1小时。
混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释，和用饱和NaHCO3水溶液(2×50ml)和盐水洗涤直到pH中性。然后有机层用硫酸镁干燥和真空浓缩。
得到的残余物用快速色谱纯化(CH2CI2∶MeOH,95∶5)，得到目的产物3，收率77％(1g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:11.6(5,IH,NH),10.7(s,1H,NH),7.00(m,9H，芳族H,NH),4.8(m,1H,CH),3.00(m,6H,3 CH2),1.3(m,24H,8CH3).LC/MS:m/z=667.3(M+TFA),555.3(M+H)。
实施例3-1178
用适当的原料，按照与实施例1或2所述的类似方法可制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者按本文给出的方法合成。可以或已经合成下述R3、R5的各种结合方式，因此，实施例的数目应以乘积计算(PG(2取代基)R3(12取代基)(R5(49取代基))=1176。在前式中PG也可以是氢，R3：R5：
*对这类取代基而言，在脱保护之后可以得到相应的咪唑衍生物，所述的脱保护可以是对苄氧基苯基取代基进行催化氢化
**对这类取代基而言，在脱保护之后可以得到相应的咪唑衍生物，所述的脱保护可以是对硝基苯基取代基进行催化氢化Z3：由咪唑基中间体合成酰胺
一般方法：于室温，在质子惰性溶剂如氯仿、THF或THF/DMF中，用羰基二咪唑使羧酸活化过夜，然后加入如上所述的氨基原料，接着再搅拌12-15小时。过量的酰化剂通过加入氨基甲基化树脂，反应大约12-15小时使其消失，然后用硅胶垫纯化，以二氯甲烷或乙酸乙酯洗脱。
对保护的碱性衍生物(R3=(CH2)4NHBoc和/或X2含有NHBoc基团)来说，在用酸性条件(DCM/TFA 10％)处理，除去Boc基团之后，可得到相应的脱保护化合物。
实施例1179
2-{(1S)-1-[(2-呋喃基)羰基氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑(C24H20N4O2，MW=396.45)：
在大约22℃，用羰基二咪唑(0.11mmol,0.2M氯仿溶液)将2-呋喃甲酸(12.6mg,0.11mmol)活化过夜。向介质中加入2-{(1S)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]-4-苯基-1H-咪唑(0.1mmol,0.5M氯仿溶液)，得到的混合物于约22℃搅拌大约12小时。为了除去过量的酰化试剂，加入氨基甲基化树脂(50-60mg,1.2mmol/g,Novabiochem)反应大约12小时。用硅胶垫(200g,Alltech)纯化，以乙酸乙酯洗脱，得到预期的产物(37.2mg,94％)。1H-NMR(CDCI3,100MHz)δ:8.36(br S,1H)；7.67-6.4(m,16H)；5.48(qd,J=7.1Hz；1H)3.6(ABX系统，2H).LC/MS；m/z 397(M+H)。
实施例1180-3615
按照实施例1179所述的类似方法，用适当的原料制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者按本文给出的方法合成。可以或已经合成下述R3、R5和X2的各种结合方式，因此，实施例的数目应以乘积计算(R3(4取代基)(R5(7取代基))(X2(87取代基))=2436。R3:R5:X2:
由咪唑基中间体合成脲和硫脲由异氰酸酯和异硫氰酸酯合成：
一般方法：在质子惰性溶剂如二氯甲烷、氯仿或氯仿/DMF之中，于室温将异氰酸酯和异硫氰酸酯与咪唑基中间体震荡过夜。加入氨基甲基化树脂反应大约12-15小时以终止反应。在硅胶垫上纯化，同时用乙酸乙酯洗脱。
对保护的碱性衍生物(R3=(CH2)4NHBoc)而言，在用酸性条件(DCM/TFA 10％)处理，除去Boc基团之后，可得到相应的脱保护化合物。
实施例3616
2-{(1R)-1-[(2,4-二氟苯基)氨基羰基氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑(C26H21F2N5O,MW=457.49)：
将2,6-二氟苯基异氰酸酯(36μL,0.3mmol)和2-{(1R)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]乙基}-4-苯基-1H-咪唑(60.4mg,0.2mmol)于2mL无水二氯甲烷中搅拌过夜。过滤和用快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷1∶1为洗脱液)，得到目的化合物，为白色粉末(27mg,30％)。1H-NMR(DMSO D6,400MHz)δ:12.03(S,1H)10.77(S,1H)；8.47(S,1H)；8.1(dd,1H):7.8-6.92(m,14H)；5.11(dd,J=7和14Hz,1H)；3.3(m,2H).LC/MS:m/z=458(M+H)。
实施例3617-4435
按照实施例3616所述的类似方法，用适当的原料制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者能按本文给出的方法合成。可以或已经合成下述R3、R5和X2与Y是O或X2与Y是S的各种结合方式，因此，实施例的数目应以乘积计算(R3(3取代基))(R5(7取代基))(X2(39取代基))=819。R3:R5：当Y是O时X2为：当Y是S时X2为：
由氨基甲酸酯中间体和伯胺和仲胺制备：
一般方法：于室温，在乙腈中，由氨基衍生物和N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯按照该文献所述的方法(Takeda,K等，Tetrahedron Letters,1983,24,4569-4572；Nimuya,N.等，Anad.Chem.1986,58,2372-2375)制备氨基甲酸酯衍生物。
实施例4436
2-{(1R)-1-[(2,5二氧代-1-吡咯烷氧基)羰基氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑(C24H21N5O1,MW=443.46)：
经1.5小时，将302.4mg(1mmol)2-{(1R)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]乙基}-4-苯基-1H-咪唑预先溶于20ml无水乙腈，将其滴加到N,N'-二琥珀酰亚胺碳酸酯(528mg,2mmol,DSC)的20mL无水乙腈溶液中。于室温再搅拌4小时后，真空蒸发溶剂，将残余物再溶于30ml氯仿，弃去过量的DSC，有机层用水洗涤(4×30ml)，硫酸镁干燥，浓缩后得到棕色固体(215mg,49％)。1H-NMR(CDCl3,100MHz)δ:8.22(brs,1H)；8.17-7.08(m,12H):5.9(brs,1H)；4.97(dd,J=3.6和9.3Hz,1H)；3.75(dd,J=3.6和14.8Hz,1H)；3.06(dd,J=9.7和14.6Hz,1H)；2.96(s,2H)；2.89(s,2H).LC/MS:m/z=329((M+H)-SuOH)。
一般方法：在质子惰性溶剂如乙腈中，于室温，将伯胺或仲胺与氨基甲酸酯中间体一起搅拌大约2-15小时。然后加入四氢呋喃和氨基甲基化树脂，反应搅拌大约12-15小时。过滤分离得到脲，乙酸乙酯冲洗和真空蒸发。
对保护的碱性衍生物(R3=(CH2)4NHBoc)而言，在用酸性条件(DCM/TFA10％)处理，除去Boc基团之后，可得到相应的脱保护化合物。
实施例4437
2-{(1R)-1-[(苄氨基)羰基氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑(C27H25N5O,MW=435.53)：
苄胺(5μl,50mmol)and和2-{(1R)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]乙基}-4-苯基-1H-咪唑(24mg,54mmol)于无水乙腈中搅拌大约2小时。加入氨基甲基化树脂(50mg,0.75mmol/g,Novabiochem)并进一步搅拌过夜，用硅胶垫(200mg)过滤和真空蒸发后得到少量的标题化合物，为棕色粉末(20mg,92％)。1H-NMR(DMSO D6,100MHz)δ:10.8(br5,1H)；7.9-6.88(m,17H)；6.53(m,2H)；5.12(dd,J=6和14.6Hz,1H)；4.28(m,2H)；3.25(m,2H).LC/MS:m/z=436(M+H)。
实施例4438-8469
按照实施例4437所述的类似方法，用适当的原料制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者能按本文给出的方法合成。可以或已经合成了下述R3、R5和NX1X2的各种结合方式，因此，实施例的数目应以乘积计算(R3(3取代基))(R5(12取代基))(NX1X2(112取代基))=4032。R3:R5:Z3:X1X2N：伯胺仲胺
通过咪唑基中间体的还原胺化合成仲胺
(Kaldor,S.W.；Siegel.M.G.；Fritz,J.E.；Dressman,B.A.；Hahn,P.J.；Tetrahedron Letters,1996,37,7193-7196)一般方法：在质子惰性溶剂如甲醇中使醛与咪唑中间体缩合，得到亚胺，然后，使其在AMBERLITEIRA-400氢硼化物存在下进行还原。然后，使浆液震荡过夜，加入二氯甲烷和醛Wang树脂使过量的胺中间体消失。再次搅拌过夜后，过滤混合物，蒸发和用硅胶垫纯化，以乙酸乙酯为洗脱液。
对保护的碱性衍生物(R3=(CH2)4NHBoc)而言，在用酸性条件(DCM/TFA10％)处理，除去Boc基团之后，可得到相应的脱保护化合物。
实施例8470
2-{(1R)-1-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑(C27H26N4O,MW=422.54)：
于大约22℃，使2-{(1R)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]乙基}-4-苯基-1H-咪唑(36.3mg,0.12mmol)和对甲氧基苯甲醛(12μl,0.1mmol)于1ml甲醇震荡大约2小时。然后加入氢硼化物树脂(76mg,2.5mmol/g,AMBERLITEIRA-400)，浆液搅拌过夜，然后加入二氯甲烷(1mL)and醛Wang树脂(31mg,3.22mmol/g,Novabiochem)。在搅拌约8小时之后，过滤浆液，真空蒸发得到黄色固体(32.2mg,76％)。1H-NMR(CDCI3100MHz)δ；8.86(brs,1H)；7.73-6.68(m,15H)；4.62(s,1H)；4.33(dd,J=4.7和8.5Hz,1H)；3.81(S,2H)；3.74(s,3H)；3.27(ABX系统，2H)；2.26(s,IH).LC/MS:m/z=423(M+H)。
实施例8471-9331
按照实施例8470所述的类似方法，用适当的原料制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者能按本文给出的方法合成。可以或已经合成了下述R3、R5和A1的各种结合方式，因此，实施例的数目应以乘积计算(R3(3取代基))(R5(7取代基))(A1(41取代基))=861。R3:R5:A1:通过咪唑基与硫代酰亚胺化物的缩合合成脒
前述在丙酮中，室温下，通过硫代酰胺和碘代甲烷的缩合已经合成了一系列硫代酰亚胺化物(thioimidate)。收集沉淀，用丙酮洗涤，如此形成的硫代酰亚胺化物无须纯化即可使用。
一般方法：在2-丙醇或2-丙醇/DMF中，使硫代酰亚胺化物和氨基中间体一起搅拌过夜，然后加入四氢呋喃和氨基甲基化树脂。再次搅拌过夜，接着过滤和用乙酸乙酯洗涤，在真空蒸发后得到碘代水合脒。
对保护的碱性衍生物(R3=(CH2)4NHBoc)而言，在用酸性条件(DCM/TFA10％)处理，除去Boc基团之后，可得到相应的脱保护化合物。
实施例9332
2-{(1R)-1-[(2-噻吩基(亚氨基)甲基)氨基]-2-[吲哚-3-基)乙基}-4-苯基-1H-咪唑氢碘化物(C24H21N5S.HI,MW=539.43)：
使2-{(1R)-1-氨基-2-[吲哚-3-基]乙基}-4-苯基-1H-咪唑(15.1mg,0.05mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亚胺氢碘化物(13mg,0.06mmol)于1ml 2-丙醇中震荡大约16小时。然后加入氨基甲基化树脂(50mg,1.31mmol/g,Novabiochem)，然后进一步搅拌过夜，过滤分离得到褐色固体(19.8mg,84％)，并真空蒸发。1H-NMR(MeOD,100MHz)δ:8.15(m,1H)；7.84-6.96(m,13H)；5.3(m,1H)；3.61(m,2H).LC/MS:m/z=412(M+H)。
实施例9333-9920
按照实施例9332所述的类似方法，用适当的原料制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者能按本文给出的方法合成。可以或已经合成了下述R3、R5和X2的各种结合方式，因此，实施例的数目应以乘积计算(R3(7取代基))(R5(7取代基))(X2(12取代基))=588。R3:R5:X2：通过苯胺与硫代酰亚胺化物的缩合合成脒
实施例9921-9926
按照实施例9332所述的类似方法，用适当的原料制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者能按本文给出的方法合成。可以或已经合成了下述R4和X7的各种结合方式，因此，实施例的数目应以乘积计算(R4(2取代基))(X7(3取代基))=6。咪唑基衍生物的N-烷基化
一般方法：在质子惰性溶剂如THF、CH3CN和DMF中，在有机或非有机碱存在下，将咪唑中间体的溶液和烷基化试剂如α-溴酮、α-溴酯、芳基或烷基溴化物或磺酰氯于20-80℃加热2-48小时，所述的碱可以负载于树脂如聚苯乙烯树脂上或者是不负载。得到的N-烷基化化合物可以用水分离，接着用硅胶快速色谱纯化的方法分离；或者使反应混合物和负载于聚合物上的亲核体(和过量亲电子试剂的阱)进行加成，接着过滤，得到的残余物用硅胶垫(用Alltech二氧化硅柱和Alltech多支管)进行快速纯化，所述的聚合物例如是氨基甲基或硫代甲基聚苯乙烯树脂。
实施例9927
2-[1(S)-{1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基}-2-苯基乙基]-1-(2-氧代-丁基)-4-苯基-IH-咪唑
向2-[1(S)-{1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基}-2-苯基乙基]-4-苯基-IH-咪唑(100mg,1eq)的DMF(2mL)溶液中依次加入吗啉代甲基聚苯乙烯树脂(Novabiochem，负载：3.51mmol/g,159mg,2eq)和1-溴-2-丁酮(28mL,2eq)。于大约20℃搅拌约18小时后，向反应混合物中加入2mL DMF，接着再加入氨基甲基聚苯乙烯树脂(Novabieochem，负载：1.73mmol/g,319mg)。混合物于20℃搅拌过夜和过滤。减压浓缩滤液，然后用硅胶垫(Alltech二氧化硅柱)快速过滤进行纯化，以乙酸乙酯为洗脱液，得到107mg(产率90％)标题化合物。NMR(1H,400MHz,CDCI3)δ:7.80-6.98(m,11H，芳族,H),5.45(d,1H,NH),4.80(m,1H,CH),4.40(AB,J=18Hz,NCH2CO),3.33(m,2H,CH2Ph),2.25(m,2H,CH2CH3),1.0(t,3H,CH3).LC/MS：计算值MW=433.5,m/z=434.2(M+H).m/z=432.2(M-H)。
实施例9928-12307
按照实施例9927所述的类似方法，用适当的原料制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者能按本文给出的方法合成。可以或已经合成了下述R3、R5和R1的各种结合方式，因此，实施例的数目应以乘积计算(R1(34取代基{参见Z1的定义}))(R3(5取代基))(R5(14取代基))=2380。R1:R3:R5：
*在溴化物衍生物的情况下，用碳酸铯代替吗啉代甲基聚苯乙烯树脂，用硫代甲基树脂代替氨基甲基树脂。Z1：咪唑并-吡嗪
一般方法：于20-30℃，用酸性溶液，优选用在DCM中的TFA溶液处理中间体(a)约1-4小时，然后减压浓缩混合物，得到二氢-咪唑并吡嗪。
实施例12308
5,8-二氢-8-(3-吲哚基)甲基-2,6-二苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪：
将2-[1(S)-{1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基}-2-(3-吲哚基)乙基]-1-(苄氧基甲基)-4-苯基-IH-咪唑(如前述制备)(100mg)于DCM(1.3mL)的10％TFA混合物中的溶液在大约20℃搅拌约3小时，减压浓缩，得到预期的二氢-咪唑并吡嗪(收率=95％).LC/MS：计算值MW:402.19,rn/z=403.2(M+H)。
实施例12309-12532
按照实施例12308所述的类似方法，用适当的原料制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者能按本文给出的方法合成。可以或已经合成了下述R5和R7的各种结合方式，因此，实施例的数目应以乘积计算(R5(7取代基))(R7(32取代基))=224。R5:R7:咪唑并-吡嗪
一般方法：于20-30℃，用酸性溶液，优选用在DCM中的TFA溶液处理中间体(b)1-4小时，然后减压浓缩混合物，得到化合物(c)，将该化合物氧化成相应的完全芳基化的咪唑并吡嗪，所述的氧化可在约20℃，使其甲醇或DMSO溶液放置5小时至3天，或者是在质子或质子惰性溶剂如甲醇、甲苯或氯仿中，于20-70℃，使用氧化剂如二氧化镁反应2-10小时，或者在质子惰性溶剂如甲醇中，于40-70℃，和不负载或负载于树脂的铬酸反应3-15小时。
实施例12533
2,6-二苯基-咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-丁胺：
将2-[1,5-双{(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基}戊基]-4-苯基-1H-咪唑(50mg)在TFA/DCM10％(700mL)的混合物中的溶液于约20℃搅拌3小时，然后减压浓缩，得到中间体二氢-咪唑并吡嗪，为该化合物的三氟乙酸盐。将此盐溶于甲醇(1mL)，加入二氧化镁(30mg)。在大约20℃下搅拌约3小时后，用CELITE垫过滤，减压浓缩滤液，得到完全芳基化的咪唑并吡嗪(收率78％)。NMR(1H,400MHz,CD3OD):8.75-7.34(m,12H，芳族H),3.32(m,4H,CH2),2.10(m,2H,CH2),1.90(m,2H,CH2).LC/MS：计算值MW=342.4,m/z=343.2(M+H)。
实施例12534-13773
按照实施例12533所述的类似方法，用适当的原料制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者能按本文给出的方法合成。可以或已经合成了下述R3和R7的各种结合方式，因此，实施例的数目应以乘积计算(R3(5取代基))(R5(8取代基))(R7(31取代基))=1240。R3:R5:R7：四氢-咪唑并-吡嗪
一般方法：于20-30℃，用酸性溶液，优选用在DCM中的TFA溶液处理中间体(d)1-4小时，然后减压浓缩混合物，得到中间体二氢-咪唑并吡嗪(e)。在质子惰性溶剂如甲醇中，通过催化氢化或用还原剂如NaBH4(可负载于树脂上)、NaBH(OAc)3和NaBH3CN，将(e)还原成相应的四氢-咪唑并吡嗪，反应中通过加乙酸或TFA使反应物保持在弱酸性(pH为5左右)。
实施例13774
6-乙基-5,6,7,8-四氢-2-苯基-8(S)-苯基甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪：
将2-[1(S)-{1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基}-2-苯基乙基]-1-(2-氧代-丁基)-4-苯基-IH-咪唑(60mg)在10％TFA的DCM的混合物中于约20℃搅拌约3小时，然后减压浓缩。把得到的中间体二氢-咪唑并吡嗪溶于甲醇，加入负载于树脂上的氢硼化物(AMBERLITEIRA 400,Aldrich,2.5mmol BH4/g；4eq)，滴加TFA使反应物保持pH为5左右。在大约20℃搅拌约2小时后，过滤混合物，减压浓缩滤液。残余物用快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷7∶3；Rf=0.30)，得到的四氢-咪唑并吡嗪，其为单一的非对映异构体，收率86％(38mg)。NMR(1H,400MHz,CDCI3)δ:7.80～7.10(m,11H，芳族H),4.28(dd,1H,3J=10Hz,3J=3Hz,H8),3.95(dd,IH,2J=11.5Hz,3J=3.6Hz),3.85(dd,IH,2J=13.6Hz,3J=3.0Hz),3.60(t,1H,2J=3J=11.5Hz),3.85(dd,IH,2J=13.6Hz,3J=10.Hz),2.98(m,2H),1.85(s,IH,NH),1.55(m,2H,CH2,0.95(t,3H,CH3).NMR(13C,100MHz,CDCl3):146.3,140.9,138.0,134.4,129.4,128.6,128.5,126.6,126.5,124.8,113.8,55.9,54.4,50.2,40.0,26.6；10.0。
LC/MS：计算值MW=317.43,m/z=318.20(M+H)。
实施例13775
按照实施例13774所述的类似方法，用适当的原料制备下述化合物，所述的原料可由商业途径获得，或者按照本领域熟练技术人员已知的方法，或者能按本文给出的方法合成。N-取代的四氢-咪唑并-吡嗪
一般方法：于20-70℃，在质子惰性溶剂中，使式(f)化合物和异氰酸酯、异硫代氰酸酯、N-琥珀酰亚胺基氨基甲酸酯、酰基氯或活化的羧酸反应2-18小时。蒸发混合物可分离出得到的衍生物，接着用硅胶进行快速色谱纯化，或者在过滤后加入到负载于聚合物如氨甲基或硫代甲基聚苯乙烯树脂上的亲核试剂的混合物中。
实施例13776
5,6,7,8-四氢-7-(甲氧基甲基羰基)-2,6-二苯基-8(S)-苯基甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪：
在5,6,7,8-四氢-2,6-二苯基-8(S)-苯基甲基-咪唑并[1,2-a]吡嗪(29mg)的氯仿溶液中依次加入吗啉代甲基聚苯乙烯树脂(Novabiochem，负载=3.15mmol/g,50mg,2eq)和甲氧基乙酰氯(10ml,1.3eq)。于大约20℃搅拌约3小时后，向混合物中加入氯仿，接着加入氨甲基聚苯乙烯树脂(Novabiochem，负载=1.2mmol/g,132mg,2eq)。反应混合物再搅拌2小时，然后过滤。减压浓缩滤液，得到23mg标题化合物(收率86％)。NMR(1H,100MHz,CDCI3):7.9-7.0(m,16H，芳族H),6.6(m,1H,H8),5.3(m,IH,H6),4.6(dd,1H,2J=13Hz,H5),4.35(dd,IH,2J=13Hz,3J=5Hz,H5’),3.7-2.9(m,5H,CH2Ph,OCH3)。
下表说明了本发明合成的某些化合物，所提供的hplc的保留时间(表示为Rt或Tr)以分计，并且给出了每种化合物的质谱分析结果。
质谱要求单一四极电雾化质谱仪(Micromass,Platform model)，分辨率0.8Da。用钠和铷的碘化物溶液的异丙醇/水(1/1体积)进行每月的校正工作，校正值为80-1000Da之间。
HPLC的保留时间所要求的HPLC系统是：HPl 100(Hewlett-Packard)，配备有光二极管阵列UV检测器。
HPLC的条件如下，下表中对每种化合物所用的条件做了标记，UV检测器的波长在结构式编号后的括号中标出。
条件A：溶剂：A：水+0.4％甲酸
B：乙腈+0.4％甲酸 T(min) A％ B％ 0 90 10 5 90 10 16 40 60 17 10 90 20 10 90流速：1ml/min注射体积：20μL柱：Kromasil ODS 5μm 150*4.6mm内径温度：40℃条件A2：溶剂：A：水+0.4％甲酸
B：乙腈+0.4％甲酸 T(min) A％ B％ 0 90 10 2 90 10 14 10 90 20 10 90流速：1ml/min注射体积：20μL柱：Kromasil ODS 5μm 150*4.6mm内径温度：40℃条件A3：溶剂：A：水+0.4％甲酸
B：乙腈+0.4％甲酸 T(min) A％ B％ 0 90 10 5 90 10 16 46 54 17.5 10 90 22 10 90流速：1ml/min注射体积：20μL柱：Kromasil ODS 5μm 150*4.6mm内径温度：40℃条件A4：溶剂：A：水+0.4％甲酸
B：乙腈+0.4％甲酸 T(min) A％ B％ 0 90 10 5 90 10 20 10 90 25 10 90流速：1ml/min注射体积：20μL柱：Kromasil ODS 5μm 150*4.6mm内径温度：40℃条件A5：溶剂：A：水+0.4％甲酸
B：乙腈+0.4％甲酸 T(min) A％ B％ 0 90 10 5 90 10 25 10 90 30 10 90流速：1ml/min注射体积：20μL柱：Kromasil ODS 5μm 150*4.6mm内径温度：40℃条件B：溶剂：A：水+0.02％三氟乙酸
B：乙腈 T(min) A％ B％ 0 100 0 1 100 0 8 30 70 10 30 70流速：1.1ml/min注射体积：5μL柱：Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm内径温度：40℃条件C：溶剂：A：水+0.02％三氟乙酸
B：乙腈 T(min) A％ B％ 0 100 0 1 100 0 10 85 25 12 85 25流速：1.1ml/min注射体积：5μL柱：Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm内径温度：40℃条件D：溶剂：A：水+0.04％三氟乙酸
B：乙腈 T(min) A％ B％ 0 100 0 1 100 0 8 30 70 10 30 70流速：1.1ml/min注射体积：5μL柱：Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm内径温度：40℃条件E：溶剂：A：水+0.04％三氟乙酸
B：乙腈 T(min) A％ B％ 0 90 10 1 90 10 8 0 100 10 0 100
流速：1.1ml/min
注射体积：5μL
柱：Uptisphere ODS 3μm 33*4.6mm内径
温度：40℃
在下面的说明中，用黑体字表示的是结构式编号，括号内的是波长。
*方法A=由下述化合物结构式的表使用：17(250),18(250)和57(220)。
*方法A4=由下述化合物结构式的表使用：58(210)。
*方法B=由下述化合物结构式的表使用：7(220),8(220),9(220),10(220),11(220),12(250),19(220),20(260),21(250),25(240),26(220),27(220),28(220),29(220),37(220),38(220),39(220),40(240),44(220),45(220),46(220),47(220),48(220),49(250),55(260),和56(220)。
*方法C=由下述化合物结构式的表使用：1(220),2(220),3(220),4(260),5(220),6(220),13(220),14(220),16(260),23(250),24(250),30(220),31(254),32(250),33(250),34(250),35(250)，和36(254)。
*方法D=由下述化合物结构式的表使用：15(220),51(220),52(220),53(220)和54(220)。
*方法E=由下述化合物结构式的表使用：22(250),41(220),42(250),43(220)，和50(250)。