从2，5，6-三卤代-3-氰基吡啶合成3-(2，5，6-三卤代吡啶-3-基) -3-氧代丙酸乙酯的方法 技术领域
本发明涉及用作喹诺酮类抗生素的中间体的3-(2，5，6-三卤代吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯(下面称为“ETPO”)的新的合成方法。更详细地说，本发明涉及从2，5，6-三卤代-3-氰基吡啶(下面称为“THCP”)，采用过渡金属和卤代乙酸乙酯，直接合成ETPO的方法。
现有技术
用下列结构式表示的ETPO可以用作喹诺酮类抗生素的中间体：
ETPO[3-(2，5，6-三卤代吡啶-3-基)-3-氧代丙酸乙酯)在上式中，X是作为卤原子的Cl、Br或I。
至今，已知的通常的ETPO合成方法，有作为日本特许平3-74231(1991，11，26)中公开的方法，是从THCP按下列反应式，经过水合作用、氯化作用、烷基化作用及脱烷氧羧基化作用等4步反应进行合成的方法。
上述日本专利的ETPO合成方法是经过多步的合成方法，不仅总收率低达13％，而且生产成本不经济。特别是最后阶段的脱烷氧羧基化反应，收率非常低，再现性不好，实际上是不经济的方法。
为了改进上述日本专利的不足，1997年，フアイザ一(Pfizer Inc.)开发出采用乙酰乙酸乙酯代替丙二酸二乙酯，用作上述日本专利地烷基化材料(烷基化剂)的新合成方法。Pfizer开发的方法，可用下列反应式表示，然而，该合成方法的总收率也仅14％，要使其收率增大也是根本不可能的。
如上所述，合成ETPO的原有合成方法是以THCP作为起始物质，经过水合、氯化、烷基化及脱羧基化反应等复杂的反应途径，采用新的烷基化材料，以高收率合成ETPO是完全失败的。不可能以高收率制造ETPO时，使最终的制造成本提高，不能经济地制造ETPO。
因此，本发明人开发出一种采用新的溶剂和反应物质，从THCP用1个步骤可直接合成ETPO，其收率和纯度也比原有的任何一种ETPO合成方法高的划时代的合成方法。
本发明解决的课题
本发明的目的是提供一种从THCP用1个工序直接合成ETPO的方法。
本发明另一目的是提供一种在重结晶后以大于80％的非常高的收率，从THCP合成ETPO的方法。
本发明又一目的是提供一种重结晶后以大于97％的高纯度方式从THCP合成ETPO的方法。
本发明再一目的是提供一种从THCP用1个工序合成ETPO，在重结晶后达到80％以上的非常高的收率，合成大于97％非常高纯度的ETPO，制造成本显著降低，生产效率高的ETPO的新的制造方法。
解决本课题的方法
本发明的上述及其他目的，可通过下列说明的本发明而全部完成。下面详细说明本发明。
从THCP制造ETPO的本发明制造方法，是在无水溶剂中，在有过渡金属粉末存在下使THCP和卤代乙酸乙酯反应，用浓盐酸处理上述反应物的过程而构成的。更具体地说，本发明的ETPO制造方法是由把过渡金属粉末和THCP放入无水溶剂中加热至沸，往该溶液中滴加卤代乙酸乙酯，使THCP和卤代乙酸乙酯反应，把该反应物冷却至10℃，往该冷却的反应物中添加浓盐酸和蒸馏水并进行搅拌，再把上述生成物进行过滤的工序构成的。合成的ETPO，重结晶后达到80％以上的高收率，该过滤出来的ETPO经重结晶，具有97％以上的高纯度。
本发明的ETPO制造方法，是以THCP作为起始物质直接制造ETPO的方法。在无水溶剂中，在作为催化剂的过渡金属粉末存在下，使THCP和卤代乙酸乙酯反应，把上述反应物用浓盐酸进行处理的过程而完成。不言而喻，用盐酸处理后过滤，再把该过滤物加以重结晶，可以合成高纯度的ETPO。本发明的ETPO制造方法用如下反应式表示：上式中，X为卤原子，M为过渡金属。
首先，把用于制造本发明ETPO的过渡金属粉末和THCP放入无水溶剂中，加热至沸。把过渡金属粉末和THCP放入0～30℃的无水溶剂中。作为本发明所用的无水溶剂，以无水四氢呋喃(THF)或无水乙醚为优选的，作为过渡金属粉末，优选为镁(Mg)、锌(Zn)、锡(Sn)、铅(Pb)、铜(Cu)、银(Ag)、镍(Ni)或钴(Co)的过渡金属粉末。首先，在0～30℃下加入活化的过渡金属粉末和THCP，减压以完全除去水分和溶剂后，用氮气充满。然后，加入无水溶剂，加热至沸。
往上述加热过的溶液中滴加卤代乙酸乙酯，使THCP和卤代乙酸乙酯反应。作为上述卤代乙酸乙酯，可以用氯代乙酸乙酯、溴代乙酸乙酯或碘代乙酸乙酯。卤代乙酸乙酯的滴加时间为1～3小时。在卤代乙酸乙酯滴加后再回流30分～1小时，使THCP和卤代乙酸乙酯反应。
把上述反应物冷却至10℃，往该冷却的反应物中添加浓盐酸和蒸馏水并进行搅拌。添加浓盐酸和蒸馏水后再搅拌约2小时左右。
把上述搅拌过的生成物进行过滤，未经纯化的ETPO其收率大于90％。
把上述未纯化的ETPO用溶剂进行重结晶，则以80％以上的高收率合成具有97％以上纯度的ETPO。把过滤出来的有机物加入溶剂中，进行快速一次洗涤。这时，溶剂优选是用冷的乙醇、THF或乙酸乙酯等。把洗涤过的过滤物放入溶剂，升温至60℃完全溶解后，蒸出溶剂，快速冷却，使ETPO重结晶。本发明的上述回流、冷却、搅拌、过滤以及重结晶过程，在本发明所属的技术领域中，具有一般知识者均容易地进行实施。
在上述重结晶过程中用于洗涤的溶剂另外进行回收，而同时用另一批溶剂进行重结晶时，可以回收更多的ETPO。
本发明通过下列实施例更进一步具体化，下列实施例是本发明的具体例子，并不限制本发明的保护范围。实施例1
在15℃下加入活化的镁粉(Mg)1.5mol(36g)和THCP 1.0mol(191g)，减压，以完全除去水分和溶剂后，用氮气充满。加入无水THF 500mL，同时加热至沸点并用2小时缓慢滴加氯代乙酸乙酯1.5mol(184g)。回流30分钟后，冷却至10℃，缓慢添加浓盐酸134g，加入蒸馏水1400mL后再搅拌2小时。过滤上述反应物，把过滤出来的有机物用THF 200mL，快速洗涤一次。进行过滤，用冷的THF进行快速洗涤一次的结果是可以得到纯的ETPO238g(85％)。把洗涤的过滤物放入THF 300mL中，升温至60℃使其完全溶解后，蒸出100mL THF，快速冷却使ETPO重结晶。重结晶的结果是得到97％高纯度的ETPO 238g(85％)。实施例2
在常温下加入活化的镁粉(Mg)1.5mol(36g)和THCP 1.0mol(191g)，减压，完全除去水分和溶剂后，充满氮气。加入无水THF 500mL，加热至沸点同时用2小时缓慢滴加溴代乙酸乙酯1.5mol(184g)。再回流30分钟后冷却至10℃，缓慢添加浓盐酸134g，添加蒸馏水1400mL后，再搅拌2小时。过滤上述反应物，把滤出的有机物，用冷的乙醇200mL快速洗涤一次。进行过滤，用冷的乙醇快速洗涤一次的结果是得到纯的ETPO 229g(82％)。把洗涤过的过滤物放入乙醇300mL中，升温至70℃完全溶解后，蒸出100mL乙醇，快速冷却，使ETPO重结晶。重结晶的结果是得到98％高纯度的ETPO229g(82％)。实施例3
在10℃下加入活化锡粉(Sn)1.2mol(78g)和THCP 1.0mol(191g)，减压，以完全除去水分和溶剂后，充满氮气。加入无水乙醚500mL，加热至沸点，同时用2小时缓慢滴加氯代乙酸乙酯1.2mol(147g)。再回流30分钟后冷却至0℃，缓慢添加浓盐酸134g，添加蒸馏水1400mL后再搅拌2小时。把上述反应物进行过滤，把过滤出来的有机物用冷的异丙醇200mL快速洗涤一次。进行过滤，用冷的异丙醇快速洗涤一次的结果是得到纯的ETPO 240g(86％)。把洗涤过的过滤物放入异丙醇300mL中，升温至75℃完全溶解后，蒸出100mL异丙醇，快速冷却，使ETPO重结晶。重结晶的结果是得到97％高纯度的ETPO 240g(86％)。实施例4
在常温下加入活化铜粉(Cu)1.2mol(76g)和THCP 1.0mol(191g)，减压，完全除去水分和溶剂后，充满氮气。加入无水THF 500mL，加热至沸点，同时用2小时缓慢滴加碘代乙酸乙酯1.2mol(257g)。再回流30分钟后冷却至10℃，缓慢添加浓盐酸134g，加入蒸馏水1400mL后再搅拌2小时。过滤上述反应物，把过滤得到的有机物用冷的乙酸乙酯200mL快速洗涤一次。进行过滤，用冷的乙酸乙酯快速洗涤的结果是得到纯的ETPO 242g(87％)。把洗涤过的过滤物放入乙酸乙酯300mL中，升温至60℃完全溶解后，蒸出100mL乙酸乙酯，快速冷却，使ETPO重结晶。重结晶的结果是得到97％高纯度的ETPO 242g(87％)。
本发明的效果
本发明提供一种从THCP用1个工序合成，在重结晶后达到80％以上的非常高收率的ETPO，并以97％以上的非常高的纯度合成ETPO，制造成本显著降低，生产效率高的新的ETPO制造方法。
对本发明的单纯修饰以至变更，在本领域具有通常知识的人可以容易地进行实施，这种修饰及变更全部都包含在本发明的范围内。