用作抗糖尿病药物的1,8－萘啶衍生物.pdf

用作抗糖尿病药物的1，8-萘啶衍生物
                          发明领域

    本发明涉及1，8-萘啶衍生物、包含它们的药用组合物以及它们治疗患者的糖尿病和相关疾病的用途。

                          背景技术

    糖尿病的特征在于葡萄糖代谢降低，除其它症状外，葡萄糖代谢降低本身在糖尿病患者上表现为血液葡萄糖浓度升高。由根本的缺陷将糖尿病主要分为两类糖尿病：1型糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，它是由于患者胰腺中产生胰岛素的β细胞缺乏导致；2型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，发生于β细胞功能受损以及胰岛素作用变更的患者。

    目前用于1型糖尿病患者的疗法是注射胰岛素，而大多数2型糖尿病患者用刺激β细胞功能的药物或增强患者组织对胰岛素的敏感性的药物治疗。目前用于治疗2型糖尿病的药物包括α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素促分泌剂和甲福明。

    一段时间后，几乎一半的2型糖尿病患者对上述药物失去反应。在饮食、锻炼以及口服药物疗法失败后进行胰岛素疗法以适当控制血液葡萄糖。胰岛素治疗的缺点是需要药物注射、可能使血糖过低以及体重增加。

    因为当前疗法的种种问题，需要治疗2型糖尿病的新疗法。特别需要保持正常(葡萄糖依赖性)胰岛素分泌的新疗法。这样的新药物应该具有以下特点：促进胰岛素分泌取决于葡萄糖，即只有在血糖升高时化合物才刺激胰岛素分泌；低原发性和继发性治疗失败率；保护胰岛细胞功能。本文公开的新疗法的开发策略是基于环腺苷单磷酸酯(cAMP)的信号转导机制及其对胰岛素分泌的影响。

    葡萄糖代谢促进ATP-依赖性K+通道的封闭，从而导致细胞去极化以及随后Ca++通道的开放。这又导致胰岛素颗粒胞外分泌。cAMP是葡萄糖刺激性胰岛素分泌的主要调节剂。然而，如果没有葡萄糖或葡萄糖浓度很低时，即便它对胰岛素分泌有影响也非常小。(Weinhaus，A.等，Diabetes 47：1426-1435(1998))。cAMP对胰岛素分泌的影响被认为是通过蛋白激酶A途径介导。

    内源性促分泌剂如垂体腺苷酸环化酶活化肽(PACAP)、VIP和GLP-1采用cAMP系统以葡萄糖依赖性方式调节胰岛素分泌(Komatsu，M.等，Diabetes 46：1928-1938，(1997))。已知磷酸二酯酶(PDE)也参与cAMP系统的调节。

    PACAP是胰腺β细胞的葡萄糖依赖性分泌的有效刺激器。三种不同的PACAP受体类型(R1、R2和R3)已经被详细描述(Harmar，A.等，Pharmacol.Reviews 50：265-270(1998))。PACAP的促胰岛作用通过GTP结合蛋白Gs介导。然后，细胞内cAMP的累积活化β细胞的非选择性阳离子通道，增加[Ca++]i，并促进包含胰岛素的分泌颗粒的胞外分泌。

    血管活性肠肽(VIP)是28氨基酸肽，首先从猪的十二指肠分离出来(Said和Mutt，Science 169：1217-1218，1970；美国专利3,879,371)。这种肽属于结构上相关的包括helodermin、分泌素、促生长素抑制素和高血糖素的短多肽家族。VIP的生物学作用是通过活化结合膜的受体蛋白介导，所述受体蛋白偶合细胞内cAMP信号转导系统。这些受体最初被称为VIP-R1和VIP-R2，但是，后来发现它们是与PACAP-R2和PACAP-R3相同的受体。

    在进餐后，GLP-1从肠的L-细胞释放出来并且起肠促胰岛素激素的作用(即增强从胰腺β细胞的葡萄糖诱导性胰岛素释放作用)。它是37氨基酸肽，根据组织类型由高血糖素基因差异表达。已经用GLP-1获得了支持β细胞中cAMP水平提高的有益效果的临床数据。给控制很差的2型糖尿病患者输注GLP-1使得他们的空腹血糖水平正常(Gutniak，M.等，New Eng.J.Med.326：1316-1322，(1992))，并且继续输注可改善这些正常患者的β细胞功能(Rachman，J.等，Diabetes 45：1524-1530，(1996))。最近的报道证实GLP-1改善葡萄糖耐量降低患者的β-细胞对葡萄糖的反应能力(Byrne M.等，Diabetes 47：1259-1265(1998))。但是，由于所述肽的半衰期短，所以所有上述效果都是短暂的。

                          发明概述

    本发明提供用于治疗糖尿病和相关疾病的化合物、药用组合物以及使用所述化合物或组合物的治疗方法。本发明化合物包括下式(I)化合物及其药学上可接受的盐：

    

    其中

    R¹选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基和A-R⁹，或者

    R¹选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子地5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R¹⁰选自硝基、腈基、羟基、卤素、1-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、NR¹¹R¹²、C(＝O)OR¹¹、C(＝O)NHR¹¹、NHC(＝O)R¹³、NHS(＝O)₂R¹³、S(＝O)_0-2R¹³、S(＝O)₂NHR¹¹、3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)；

    R¹³选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、3-6个碳原子的环烷基以及4-6个碳原子的环烯基；

    R¹¹和R¹²独立选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、3-6个碳原子的环烷基以及4-6个碳原子的环烯基；

    A选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基以及1-8个碳原子的卤代烷基；

    R⁹选自羟基、1-6个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、O-A-R¹⁴、NR¹¹R¹²；或

    R⁹选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、5-8个碳原子的环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；或

    R⁹选自3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    R¹⁴选自3-8个碳原子的环烷基、5-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R²选自NR¹⁵R¹⁶、S(O)_0-2R¹⁷以及OR¹⁷；

    R¹⁵选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基、A-R⁹、C(＝O)R¹⁸、C(＝O)NHR¹⁸、S(＝O)₂NHR¹⁸；

    R¹⁸选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自^N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R¹⁸选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基以及2-6个碳原子的炔基，所有以上基团可以被1-3个卤素或1-6个碳原子的烷氧基取代，或

    R¹⁸为A-R⁹；

    R¹⁶选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基以及A-R⁹，或

    R¹⁶选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的氮原子一起构成2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基或者3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R¹⁷选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基、1-8个碳原子的卤代烷基以及A-R⁹，或

    R¹⁷选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R³选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)_0-2和O的杂原子的杂环烷基、4-8个碳原子的环烯基以及3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)_0-2和O的杂原子的杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R³选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、氢、硝基、卤素、NR¹⁹R²⁰、A-OR¹⁹、A-NR¹⁹R²⁰以及A-R²⁰；

    R¹⁹和R²⁰独立选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基以及A-R⁹，或

    R¹⁹和R²⁰独立选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、5-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R⁴选自＝O、＝S和OR²¹；

    R²¹为氢，或

    R²¹选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R⁵和R⁶独立选自3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R⁵和R⁶独立选自3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个以下基团取代：R¹⁰、A-R²³、A-NR²⁴R²⁵、C(＝O)R²⁴、C(＝O)OR²⁴、C(＝O)NR²⁴R²⁵、S(＝O)₂R²⁶、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴或A-C(＝O)NR²⁴R²⁵，或

    R⁵和R⁶独立选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基、1-8个碳原子的卤代烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的卤代烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、A-R²³、A(OR²²)-R²³、NR²⁷R²⁸、A-NR²⁷R²⁸、A-Q-R²⁹、Q-R²⁹、Q-A-NR²⁴R²⁵、C(＝O)R²⁴、C(＝O)OR²⁴、C(＝O)NR²⁴R²⁵、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴以及A-C(＝O)NR²⁴R²⁵；

    Q选自O和S(＝O)_0-2；

    R²²选自氢、1-8个碳原子的烷基、1-8个碳原子的卤代烷基以及3-8个碳原子的环烷基；

    R²³选自羟基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的卤代烷氧基以及3-8个碳原子的环烷氧基，或

    R²³选自3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²³选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    关于A(OR²²)-R²³的前提条件是当R²³选自羟基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的卤代烷氧基以及3-8个碳原子的环烷氧基时，A不为CH；

    R²⁴和R²⁵独立选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基以及A-R²³，或

    R²⁴和R²⁵独立选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁴和R²⁵独立选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁴和R²⁵与它们所连接的氮原子一起构成3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基或者2-9个碳原子和1-4个杂原子的杂芳基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R²⁶选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A(OR²²)-R²³以及A-R²³，或

    R²⁶选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁶选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    R²⁷选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基以及A-R²³，或

    R²⁷选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁷选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    R²⁸选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A-R²³、C(＝O)R²⁴、C(＝O)OR²⁶、C(＝O)NR²⁵R³⁰、S(＝O)₂R²⁶、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴以及A-C(＝O)NR²⁴R²⁵，或

    R²⁸选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁸选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    R³⁰选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A(OR²²)-R²³以及A-R²³，或

    R³⁰选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R³⁰选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁵和R³⁰与它们所连接的氮原子一起构成3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基或者2-9个碳原子和1-4个杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R²⁹选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A-R²³、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴、A-C(＝O)NR²⁴R²⁵、A-NR²⁷R²⁸，或

    R²⁹选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁹选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    R⁷选自3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、6-10个碳原子的芳基以及2-9个碳原子和1-4个杂原子的杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R⁷选自3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个以下基团取代：R¹⁰、A(OR²²)-R²³、A-R²³、A-NR²⁴R²⁵、C(＝O)R²⁴、C(＝O)OR²⁴、C(＝O)NR²⁴R²⁵、S(＝O)₂R²⁶、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴或A-C(＝O)NR²⁴R²⁵，或

    R⁷选自氢、腈基、硝基、羟基、1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基、1-8个碳原子的卤代烷基、1-8个碳原子的烷氧基、1-8个碳原子的卤代烷氧基、3-8个碳原子的环烷氧基、A-R²³、A(OR²²)-R²³、NR²⁷R²⁸、A-NR²⁷R²⁸、A-Q-R²⁹、Q-R²⁹、Q-A-NR²⁴R²⁵、C(＝O)R²⁴、C(＝O)OR²⁴、C(＝O)NR²⁴R²⁵、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴以及A-C(＝O)NR²⁴R²⁵；

    前提条件是所述化合物不为以下化合物：1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-吗啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-哌啶基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-3-硝基-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮或1-(3-氯苯基)-2-(4-吗啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮。

    本发明另一方面包括这样式(I)化合物及其药学上可接受的盐：其中R¹选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基以及A-R⁹，或

    R¹选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R¹⁰选自硝基、腈基、羟基、卤素、1-6个碳原子的酰基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、NR¹¹R¹²、C(＝O)OR¹¹、C(＝O)NHR¹¹、NHC(＝O)R¹³、NHS(＝O)₂R¹³、S(＝O)_0-2R¹³、S(＝O)₂NHR¹¹、3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)；

    R¹³选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、3-6个碳原子的环烷基以及4-6个碳原子的环烯基；

    R¹¹和R¹²独立选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、3-6个碳原子的环烷基以及4-6个碳原子的环烯基；

    A选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基以及1-8个碳原子的卤代烷基；

    R⁹选自羟基、1-6个碳原子的烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、O-A-R¹⁴、NR¹¹R¹²；或

    R⁹选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、5-8个碳原子的环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R⁹选自3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    R¹⁴选自3-8个碳原子的环烷基、5-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R²为NR¹⁵R¹⁶；

    R¹⁵选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基、A-R⁹、C(＝O)R¹⁸、C(＝O)NHR¹⁸、S(＝O)₂NHR¹⁸；

    R¹⁸选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R¹⁸选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基以及2-6个碳原子的炔基，所有以上基团可以被1-3个卤素或1-6个碳原子的烷氧基取代，或

    R¹⁸为A-R⁹；

    R¹⁶选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基以及A-R⁹，或

    R¹⁶选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R¹⁵和R¹⁶与它们所连接的氮原子一起构成2-9个碳原子和1-4个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基或3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R³选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)_0-2和O的杂原子的杂环烷基，两者均可被1-3个R¹⁰取代，或

    R³选自1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、氢、硝基、卤素、NR¹⁹R²⁰、A-OR¹⁹、A-NR¹⁹R²⁰和A-R²⁰；

    R¹⁹和R²⁰独立选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基以及A-R⁹，或

    R¹⁹和R²⁰独立选自6-10个碳原子的芳基、2-9个碳原子和1-4个选自N、S(O)_0-2和O的杂原子的杂芳基、3-8个碳原子的环烷基、5-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基和所述杂环烯基可以进一步与苯基或2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-6元杂芳基稠合，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R⁴选自＝O、＝S以及OR²¹；

    R²¹为氢，或

    R²¹选自1-8个碳原子的烷基、2-8个碳原子的烯基、2-8个碳原子的炔基、3-8个碳原子的环烷基、4-8个碳原子的环烯基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R⁵和R⁶独立选自3-6个碳原子的环烷基、4-6个碳原子的环烯基、苯基以及2-5个碳原子和1-3个杂原子的单环杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R⁵和R⁶独立选自3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个以下基团取代：R¹⁰、A-R²³、A-NR²⁴R²⁵、C(＝O)R²⁴、C(＝O)OR²⁴、C(＝O)NR²⁴R²⁵、S(＝O)₂R²⁶、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴或A-C(＝O)NR²⁴R²⁵，或

    R⁵和R⁶独立选自氢、卤素、腈基、硝基、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、A-R²³、A(OR²²)-R²³、NR²⁷R²⁸、A-NR²⁷R²⁸、A-Q-R²⁹、Q-R²⁹、Q-A-NR²⁴R²⁵、C(＝O)R²⁴、C(＝O)OR²⁴、C(＝O)NR²⁴R²⁵、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴以及A-C(＝O)NR²⁴R²⁵；

    Q选自O和S(＝O)_0-2；

    R²²选自氢、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基以及3-6个碳原子的环烷基；

    R²³选自羟基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基以及3-6个碳原子的环烷氧基，或

    R²³选自3-6个碳原子的环烷基、4-6个碳原子的环烯基、苯基以及2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2以及O的杂原子的单环杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²³选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    关于A(OR²²)-R²³的前提条件是当R²³选自羟基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基以及3-6个碳原子的环烷氧基时，A不为CH；

    R²⁴和R²⁵独立选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基以及A-R²³，或

    R²⁴和R²⁵独立选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、苯基以及2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的单环杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁴和R²⁵独立选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁴和R²⁵与它们所连接的氮原子一起构成3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基或2-5个碳原子和1-3个杂原子的单环杂芳基，其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R²⁶选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A(OR²²)-R²³以及A-R²³，或

    R²⁶选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、苯基以及2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2以及O的杂原子的单环杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁶选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    R²⁷选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基以及A-R²³，或

    R²⁷选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、苯基以及2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2以及O的杂原子的单环杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁷选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    R²⁸选自氢、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A-R²³、C(＝O)R²⁴、C(＝O)OR²⁶、C(＝O)NR²⁵R³⁰、S(＝O)₂R²⁶、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴以及A-C(＝O)NR²⁴R²⁵，或

    R²⁸选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、苯基、2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2以及O的杂原子的单环杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁸选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    R³⁰选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A(OR²²)-R²³以及A-R²³，或

    R³⁰选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原的环烯基、苯基以及2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2以及O的杂原子的单环杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R³⁰选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁵和R³⁰与它们所连接的氮原子一起构成3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基、3-6个碳原子和1-2选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基或2-5个碳原子和1-3个杂原子的单环杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代；

    R²⁹选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、A-R²³、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴、A-C(＝O)NR²⁴R²⁵、A-NR²⁷R²⁸，或

    R²⁹选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子的环烯基、苯基、2-5个碳原子和1-3个选自N、S(＝O)_0-2以及O的杂原子的单环杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R²⁹选自3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、O、S(＝O)_0-2的杂原子的5-7元杂环烯基，其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个R¹⁰取代；

    R⁷选自3-6个碳原子的环烷基、4-6个碳原子的环烯基、苯基以及2-5个碳原子和1-3个杂原子的单环杂芳基，所有以上基团可以被1-3个R¹⁰取代，或

    R⁷选自3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烷基以及3-6个碳原子和1-2个选自N、S(＝O)_0-2和O的杂原子的5-7元杂环烯基，和/或其中所述杂环烷基或杂环烯基的一个或多个碳原子可以被氧化为C(＝O)，其中所述杂环烷基或所述杂环烯基可以被1-3个以下基团取代：R¹⁰、A-R²³、A-NR²⁴R²⁵、C(＝O)R²⁴、C(＝O)OR²⁴、C(＝O)NR²⁴R²⁵、S(＝O)₂R²⁶、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴或A-C(＝O)NR²⁴R²⁵，或

    R⁷选自氢、腈基、硝基、羟基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的烯基、2-6个碳原子的炔基、1-6个碳原子的卤代烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的卤代烷氧基、3-6个碳原子的环烷氧基、A-R²³、A(OR²²)-R²³、NR²⁷R²⁸、A-NR²⁷R²⁸、A-Q-R²⁹、Q-R²⁹、Q-A-NR²⁴R²⁵、C(＝O)R²⁴、C(＝O)OR²⁴、C(＝O)NR²⁴R²⁵、A-C(＝O)R²⁴、A-C(＝O)OR²⁴以及A-C(＝O)NR²⁴R²⁵；

    前提条件是所述化合物不为以下化合物：1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-吗啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(1-哌啶基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-硝基-1，8-萘啶-4(1H)-酮、1，5-二甲基-2-(甲基氨基)-3-硝基-7-(1-吡咯烷基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮或1-(3-氯苯基)-2-(4-吗啉基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮。本发明方法提供通过给予本发明化合物治疗或预防糖尿病(包括1型和2型糖尿病)以及相关疾病的方法。相关疾病包括青春晚期糖尿病(MODY)、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、妊娠糖尿病和X代谢综合症。

    在其它实施方案中，本发明方法提供本发明化合物联合以下药物的给药：PPAR激动剂、胰岛素敏化剂、磺酰脲类、胰岛素促分泌剂、降低肝脏葡萄糖产量的化合物、α-葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素。PPAR激动剂包括罗西格列酮和吡格列酮。磺酰脲类包括格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。胰岛素促分泌剂包括GLP-1、GIP、PAC/VPAC受体激动剂、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡糖、米格列醇和伏格列波糖。降低肝脏葡萄糖产量的化合物为甲福明。

    在另一个实施方案中，本发明方法提供本发明化合物联合以下药物的给药：HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、胆汁酸螯合剂、纤维酸衍生物、抗高血压药或抗肥胖药。抗肥胖药包括β-3激动剂、CB-1拮抗剂和脂肪酶抑制剂。

    在本发明另一个实施方案中，各方法提供治疗或预防继发性糖尿病，例如糖皮质激素过量、生长激素过量、嗜铬细胞瘤和药物诱导性糖尿病。

    最后，本发明方法提供通过给予本发明化合物增强胰腺β细胞对胰岛素促分泌剂的敏感性。胰岛素促分泌剂包括GLP-1、GIP、PAC/VPAC受体激动剂、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。

    因此，本发明提供治疗糖尿病和相关疾病的化合物和方法。由以下的说明和权利要求书，本发明的以上及其它方面将更清楚。

                       发明的具体说明

    本发明主要涉及下式萘啶衍生物：

    

    其中U、X、Y和Z之一为氮，而其余的为C-R，其中R为氢或如上式(I)中描述的取代基，例如R⁵、R⁶或R⁷。R¹、R²、R³和R⁴同上式(I)的定义。本发明还涉及上述式(I)化合物并涉及式(II)化合物：

    

    其中R^1’、R^2’、R^3’、R^4’、R^5’、R^7’和R^8’分别对应于式(I)的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷。这样的化合物可用于治疗糖尿病和相关疾病。

    在一个实施方案中，本发明涉及以上式(I)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中R¹为苯基，它可以被1-3个R¹⁰取代；R²为NR¹⁵R¹⁶；R³选自3-6个碳原子的环烷基、3-6个碳原子和1-2个选自N、S(O)_0-2和O的杂原子的杂环烷基，两者均可被1-3个R¹⁰取代，或者R³选自1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的卤代烷基、氢、硝基、卤素、NR¹⁹R²⁰、A-OR¹⁹、A-NR¹⁹R²⁰和A-R²⁰；R⁴为＝O。

    在另一个实施方案中，本发明涉及通过给予式(I)化合物治疗糖尿病和相关疾病的方法。优选的方法涉及治疗2型糖尿病。在本发明方法中，式(I)化合物可以联合以下药物给予：PPAR激动剂、胰岛素敏化剂、磺酰脲类、胰岛素促分泌剂、甲福明、α-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素。在另一个实施方案中，式(I)化合物联合以下药物给予：HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、胆汁酸螯合剂、纤维酸衍生物、抗高血压药或抗肥胖药。

    在本发明其它方法中，给予式(I)化合物以治疗或预防继发性糖尿病或增强胰腺β细胞对胰岛素促分泌剂的敏感性。

     一般制备方法

    本发明化合物可以用已知化学反应和方法制备。虽然如此，给出以下一般合成流程帮助读者合成本发明化合物，在以下介绍操作实例的实验部分给出更多具体的特定例子。

    通常，式(I)化合物(R⁴为＝O)可以用合适的取代烟酸通过流程图I至IV概述的几种途径制备。式(II)化合物(R^4’为＝O)可以用适当的取代烟酸通过流程图V概述的途径制备。流程图I和V之间非常类似证明用于合成式(I)化合物的途径可以用于合成式(II)化合物。用适当的取代烟酸通过流程图II至IV的途径也可以用于合成式(II)化合物。

     流程图I

    

     流程图II

    

     流程图III

    

     流程图IV

    

     流程图V

    

    以上流程图中使用的烟酸可以购买商业产品、根据流程图VI制备或根据本领域的文献制备(Biorg.Med.Chem.Lett.2001，475-477；J.Prakt.Chem.2002，33；Eur.J.Org.Chem.2001，1371；J.Org.Chem.2000，65，4618；J.Med.Chem.1997，40，2674；Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1151；美国专利3838156等)。

     流程图VI

    

    对式(I)化合物(当R⁴为＝0时)和式(II)化合物(当R^4’为＝0时)进一步的处理可以获得不同取代的化合物。这些处理包括芳族亲核取代反应、金属介导的偶合反应、还原反应、氧化反应、形成酰胺等。

    流程图VII示例说明R²＝NHR¹⁶的式(I)化合物的烷基化反应以及形成酰胺、脲和磺酰胺的反应。R^2’＝NHR¹⁶的式(II)化合物也可以进行类似的转化。

     流程图VII

    

    流程图VIII和IX举例说明在式(I)化合物的R³的转化反应。这些转化反应也可应用于式(II)化合物的R^3’。

     流程图VIII

    

     流程图IX

    

    流程图X示例说明对式(I)化合物中R⁴的处理，这种处理也可用于式(II)中R^4’。

     流程图X

    

    流程图XI示例说明对式(I)化合物中R⁶的处理。这些处理方法也可用于式(I)的R⁵和R⁷以及式(II)的R^5’、R^7’和R^8’。

     流程图XI

    

    流程图XII示例说明对式(I)化合物中R⁷的处理。这些处理方法也可用于式(I)的R⁵以及式(II)的R^5’和R^7’。

     流程图XII

    

    流程图XIII示例说明对式(I)化合物中R⁵的处理。这些处理方法也可用于式(I)的R⁷以及式(II)的R^5’和R^7’。

     流程图XIII

    

    E⁺为烷基卤、醛、卤素、CO₂、O₂、活化的酯等。

    流程图XIV示例说明式(I)或(II)中某些官能团的转化方法。

     流程图XIV

    

     新化合物的其它形式

    本发明化合物还包括它的以下形式：(a)立体异构体，(b)药学上可接受的盐，(c)互变异构体，(d)受保护的酸和共轭酸，(e)前体药物。

     (a)立体异构体

    这些化合物的立体异构体可以包括但不限于对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物以及它们的组合物。这样的立体异构体可以用常规技术通过对映异构体初始原料的反应或者分离本发明化合物的异构体而制备和分离。异构体包括几何异构体。几何异构体的例子包括但不限于关于某个双键的顺式异构体或反式异构体。其它异构体也包括在本发明化合物中。异构体可以使用上述抑制剂的纯净形式或与其它异构体的混合物形式。

     (b)药学上可接受的盐

    本发明化合物的药学上可接受的盐包括通常用使用的碱金属盐或者游离酸或游离碱的加成盐。只要所述盐是药学上可接受的，其性质并不重要。合适的药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸或有机酸制备。这样的无机酸实例有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自以下酸：脂肪酸、环脂肪酸、芳族酸、杂环酸、羧酸和磺酸类有机酸。有机酸和磺酸类有机酸实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、水杨酸、4-羟基苯甲酸、苯基乙酸、杏仁酸、扑酸(双羟萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、N-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸以及它们的组合酸。

     (c)互变异构体

    本发明化合物的互变异构体包括在本发明中。由此，例如羰基包括其羰基互变异构体。

     (d)受保护的酸和共轭酸

    受保护的酸包括但不限于酯、羟基氨基衍生物、酰胺和磺酰胺。

     (e)前体药物

    本发明包括前体药物和前体药物的盐。本领域众所周知生成前体药物以增强母体化合物的某些特性，这样的特性包括溶解性、吸收、生物稳定性和释放时间(参见“Pharmaceutical Dosage Form andDrug Delivery Systems”(第六版)，Ansel等编辑，Williams & Wilkins出版，p.27-29，(1995)，通过引用将其结合到本文)。通常使用的前体药物设计利用主要的药物生物转化反应并且也被认为属于本发明范围。主要的药物生物转化反应包括N-脱烷基化、O-脱烷基化、脂族羟基化、芳族羟基化、N-氧化、S-氧化、脱氨基、水解反应、葡糖苷酸化、硫酸化和乙酰化反应(参见Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，编辑Molinoff等，McGraw-Hill出版，p.11-13，(1996)，通过引用将其结合到本文)。

     剂量和治疗方案

    本发明化合物的剂量水平通常为每天约0.001mg至约10,000mg、优选每天约0.005mg至约1,000mg。日剂量基于mg/kg，可以一剂或分为几剂量给予，剂量范围为约0.001/75mg/kg至约10,000/75mg/kg、优选约0.005/75mg/kg至约1,000/75mg/kg。

    各药物的总日剂量可以一次或分几次给予患者。通常，分剂量可以每天给予2至6次、优选每天2-4次、甚至更优选每天2-3次。剂量可以为足以产生所需的对糖尿病疾病的有效控制的立即释放剂型或缓释剂型。

    用本发明联合药物和组合物预防、治疗、解除或缓解糖尿病病症或疾病的剂量方案，或其它避免或治疗糖尿病病症的剂量方案根据各种因素进行选择。这些因素包括但不限于患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医学状况、疾病严重程度、给药途径、药理学因素(例如所使用具体抑制剂的活性、效能、药动学和毒理学特征)、是否使用给药系统以及所述抑制剂是否与其它活性成分一起给药。因此，实际使用的剂量方案可以在很宽范围内变化，并且可因此偏离上述优选剂量方案的范围。

     药用组合物

    对于上述病症和疾病的预防或治疗方法，本发明化合物可以所述化合物本身给药。或者，因为相对于母体化合物具有更大的水溶性，所以药学上可接受的盐特别适合医学应用。

    本发明化合物还可以与药学上可接受的载体以药用组合物形式给药。所述载体必须是可接受的是指与组合物中其它成分相容，并且必须对接收者没有难以容忍的有害作用。载体可以为固体、液体或两种形式，优选与所述化合物配制成单元剂量组合物，例如片剂，它可以包含基于整个剂型重量的约0.05％至约95％(重量)的活性化合物。也可以存在其它药学活性物质，包括其它可用于治疗糖尿病病症的化合物。

    本发明活性化合物可通过任何合适的途径给药，优选以适合这样的途径的药用组合物形式给药，并且为所采用治疗方法的治疗有效量。活性化合物和组合物可以通过例如口服、舌下、鼻内、肺、粘膜、胃肠外、血管内、腹膜内、皮下、肌内或局部给药。单位剂量制剂，特别是口服单位剂量制剂例如片剂或胶囊剂，通常包含例如约0.001至约500mg、优选约0.005mg至约100mg、更优选约0.01至约50mg的活性成分。在为药学上可接受的盐时，以上指出的活性成分重量是指从盐衍生的药学活性离子的重量。

    对于口服给药，药用组合物可以为例如以下形式：片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糊剂、溶液剂、糖浆剂或其它液体形式。药用组合物优选制成包含特定量活性成分的剂量单位形式。如果经口给药，所述化合物可以先与例如以下物质混合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯树胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制成片剂或胶囊剂以方便给药。

    本发明化合物的口服给药可以包括本领域已知的使药物立即给予或者通过各种机制延迟或持续给予胃肠道的制剂。立即给药制剂包括但不限于口服溶液剂、口服混悬剂、快速溶解片剂或胶囊剂、舌下片剂、崩解片剂等。延迟或持续给药制剂包括但不限于从基于小肠pH变化的剂型pH敏感性释放活性成分、缓慢侵蚀片剂或胶囊、基于制剂的物理性质在胃内滞留、所述剂型对肠道粘膜上皮的生物附着或者酶促使活性成分从所述剂型释放。预期的效果是通过对剂型处理使得有更多的时间将活性药物分子传递到作用位置。因此，肠包衣制剂和肠包衣控释制剂属于本发明范围。合适的肠包衣包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。

    适合口服给药的药用组合物可以为离散单元，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各单元包含预定量的至少一种本发明化合物；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油或油包水乳剂。如上所述，这样的组合物可以通过任何合适的药学方法制备，该方法包括将一种或多种抑制剂与载体(可构成一种或多种辅助成分)结合在一起的步骤。通常，组合物通过将抑制剂与液体、微细固体载体或两种形式的载体均匀、紧密地混合，然后如果需要使产品成型。例如，片剂可以如下制备：压缩或模塑粉末状或颗粒状抑制剂以及任选一种或多种辅助成分。压缩片剂可以如下制备：用合适的机器将任选混合粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂的自由流动形式化合物(例如粉末或颗粒)压缩。模塑片剂可以通过例如在合适机器中模塑粉末化合物制备。

    口服液体剂型可以包括包含本领域通常使用的惰性稀释剂(例如水)的药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的组合物也可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和混悬剂以及甜味剂、调味剂和香料。

    适合含服(舌下)给药的药用组合物包括本发明化合物在调味基(通常为蔗糖以及阿拉伯胶或西黄蓍胶)中的锭剂以及所述抑制剂在惰性基(例如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶)中的软锭剂。

    胃肠外给药的制剂可以为例如水性或非水性等渗无菌注射溶液剂或混悬剂。这些溶液剂和混悬剂可以用含一种或多种上述用于口服制剂的载体或稀释剂的无菌散剂或颗粒剂制备。所述化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄基醇、氯化钠和/或各种缓冲剂。其它佐剂和给药方式在药学领域中众所周知。

    药学上可接受的载体包括所有前述载体等。本发明药用组合物可以通过药学领域所熟知的任何技术制备，例如混合各种组分。关于有效配制和给药方法的上述因素在本领域中众所周知，在标准教科书中有介绍。

     使用方法

    本发明还包括治疗糖尿病以及相关疾病和病症的方法。一种这样的方法包括给予其需要患者治疗有效量一种或多种式(I)化合物的步骤。

    式(I)化合物可以用于本发明方法以治疗疾病，例如糖尿病(包括1型和2型糖尿病)。这样的方法还可以延迟糖尿病和糖尿病并发症的发着。按照本发明方法用式(I)化合物可以治疗或预防的其它疾病和病症包括：青春晚期糖尿病(MODY)(Herman等，Diabetes 43：40(1994))、成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)(Zimmet等，DiabetesMed.11：299(1994))、葡萄糖耐量降低(IGT)(Expert Committee onClassification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care 22(Supp.1)S5(1999))、空腹血糖异常(IFG)(Charles等，Diabetes 40：796(1991))、妊娠糖尿病(Metzger，Diabetes，40：197(1991)和X代谢综合症。

    式(I)化合物也可以用于本发明方法以治疗继发性糖尿病(ExpertCommittee on Classification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care 22(Supp.1)，S5(1999))。这样的继发性病因包括糖皮质激素过量、生长激素过量、嗜铬细胞瘤和药物诱导性糖尿病。可以引起糖尿病的药物包括但不限于吡甲硝苯脲、烟酸、糖皮质激素、苯妥英、甲状腺激素、β-肾上腺素能剂、α-干扰素和用于治疗HIV感染的药物。

    本发明方法和化合物可以单独使用或者联合本领域熟练技术人员已知的治疗糖尿病和相关疾病的其它疗法和/或化合物使用。或者，可以在联合疗法中部分或完全运用本文介绍的方法和化合物。

    式(I)化合物也可以联合其它已知治疗糖尿病的疗法给药，包括PPAR激动剂、磺酰脲类药物、非磺酰脲类促分泌剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素敏化剂、胰岛素促分泌剂、降低肝脏葡萄糖产量的化合物、胰岛素和抗肥胖药。这样的治疗可以在给予式(I)化合物之前、同时或之后给予。胰岛素包括胰岛素的长期和短期作用的形式和制剂。PPAR激动剂可以包括任何PPAR亚单元或其组合的激动剂。例如，PPAR激动剂可以包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ的激动剂或任何两种或三种PPAR亚单元组合的激动剂。PPAR激动剂包括例如罗西格列酮和吡格列酮。磺酰脲类药物包括例如格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。与式(I)化合物联合给药时可用于治疗糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制剂包括阿卡糖、米格列醇和伏格列波糖。与式(I)化合物联合给药时可用于治疗糖尿病的胰岛素敏化剂包括噻唑烷二酮类和非噻唑烷二酮类。与式(I)化合物联合给药时可用于治疗糖尿病的降低肝脏葡萄糖产量的化合物包括甲福明，例如Glucophage和Glucophage XR。与式(I)化合物联合给药时可用于治疗糖尿病的胰岛素促分泌剂包括磺酰脲类和非磺酰脲类药物：GLP-1、GIP、PAC/VPAC受体激动剂、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪。GLP-1包括半衰期比天然GLP-1更长的GLP-1衍生物，例如GLP-1的脂肪酸衍生物和exendin。在本发明一个实施方案中，式(I)化合物用于与胰岛素促分泌剂联合应用以增强胰腺β细胞对胰岛素促分泌剂的敏感性。

    式(I)化合物还可以与抗肥胖药联合用于本发明方法。抗肥胖药包括β-3激动剂、CB-1拮抗剂、食欲抑制剂(例如西布曲明(Meridia))和脂肪酶抑制剂(例如奥利司他(Xenical))。

    式(I)化合物也可联合通常用于治疗糖尿病患者的脂质疾病的药物用于本发明方法。这样的药物包括但不限于HMG-CoA还原酶抑制剂、烟酸、胆汁酸螯合剂和纤维酸衍生物。式(I)化合物还可与抗高血压药(例如β-阻滞剂和ACE抑制剂)联合应用。

    这样的联合疗法可以给予两种或两种以上药物的任何联合药物(例如式(I)化合物与胰岛素敏化剂和抗肥胖药的联合药物)。这样的联合疗法可以给予上述药用组合物的形式。

     术语

    本文使用的各种术语定义如下。

    当介绍本发明要素或其优选实例时，冠词“所述”是指一个或多个所述要素。术语“包括”、“包含”和“具有”是指包括端点的并且除了所列的要素外可能还有其它要素。

    本文使用的术语“患者”包括哺乳动物(例如人和动物)。

    术语“治疗”包括任何处理、作用、应用、疗法等，其中给予患者(包括人)医学帮助实现直接或间接改善患者的病症或者减缓患者的病症或疾病的进程。

    短语“治疗有效(的)”是指给予的各药物用量将实现以下目标：改善糖尿病病症或疾病严重程度，同时避免或最小化给定治疗方法相关的副作用。

    术语“药学上可接受(的)”是指主词项适合用于药品。

    术语“前体药物”包括为药物前体的化合物，所述药物前体在给予患者并吸收后在体内转化为活性物质。体内转化为活性物质的过程通常经过某些过程，例如代谢转化。一种前体药物的例子是活性化合物的酰化形式。

    以下定义涉及化合物的结构：在以下定义的基团或部分，通常规定了碳原子的数量，例如1-8个碳原子的烷基或C1-C8烷基。在适合二价基团的位置使用指定为单价基团的术语时应当解释为指定为二价基团，反之亦然。除非有其它说明，否则推定在所有化学式和基团中达到术语限制的常规定义和常规的稳定原子化合价。

    使用符号例如“A-Q-R”时，是指以规定的顺序连接基团A、基团Q和基团R的基团，并且此基团“A-Q-R”在构成稳定结构的基团A的任何位置连接。基团Q可以连接在构成稳定结构的基团A的任何位置并且基团R可以连接在构成稳定结构的基团Q的任何位置。

    使用符号例如“A(OR’)-R”时，是指用基团OR’和基团R取代基团A形成的基团，并且此基团“A(OR’)-R”在构成稳定结构的基团A的任何位置连接。基团OR’和基团R可以连接在构成稳定结构的基团A的任何位置。

    术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素基团。

    术语“烷基”是指饱和脂肪烃基。“烷基”是指支链和无支链烷基。“烷基”的例子包括1-10个碳原子的直链烷基和3-10个碳原子的支链烷基。其它例子包括1-6个碳原子的直链烷基和3-6个碳原子的支链烷基。此术语的实例有例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。可以缩写为“Alk”。应当理解的是用“烷”或“烷基”前缀的任何组合术语是指根据上述定义的“烷基”的类似物。例如术语“烷氧基”、“烷硫基”、“烷基氨基”是指分别经由氧、硫或氮原子连接第二个基团的烷基。

    术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子置换的烷基。此术语实例有例如三氟甲基。更多优选的卤代烷基为被一个或多个氟或氯取代的烷基。术语“卤代烷氧基”是指经由氧原子连接第二个基团的卤代烷基。

    术语“烯基”是指单或多不饱和脂族烃基。所述单或多不饱和脂族烃基包含至少一个碳-碳双键。“烯基”是指支链和无支链烯基，各基团任选部分或全部卤化。“烯基”的例子包括2-10个碳原子的直链烯基和3-10个碳原子的支链烯基。其它例子包括2-6个碳原子的直链烯基和3-6个碳原子的支链烯基。此术语的实例有例如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。

    术语“炔基”是指单或多不饱和脂族烃基。所述单或多不饱和脂族烃基包含至少一个碳-碳三键。“炔基”是指支链和无支链炔基，各基团任选部分或全部卤化。“炔基”的例子包括2-10个碳原子的直链炔基和4-10个碳原子的支链炔基。其它例子包括2-6个碳原子的直链炔基和4-6个碳原子的支链炔基。此术语的实例有例如乙炔基、丙炔基、辛炔基等。

    术语“环烷基”是指以上定义的烷基的单环或多环类似基团。除非另有说明，否则环烷基环可以在得到稳定结构的任何碳原子连接，并且如果被取代，可以在任何得到稳定结构的合适碳原子被取代。环烷基的例子为3-10个碳原子的饱和环烷基。其它例子包括3-6个碳原子的环烷基。示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片烷基、金刚烷基等。

    术语“环烯基”是指以上定义的烯基的单环或多环类似基团。除非另有说明，否则环烯基环可以在得到稳定结构的任何碳原子连接，并且如果被取代，可以在任何得到稳定结构的合适碳原子被取代。环烯基的例子为4-10个碳原子的环烯基。其它例子包括4-6个碳原子的环烯基。示例性环烯基包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、降冰片烯基等。

    术语“杂环烷基”是指一个或多个碳原子被一个或多个独立选自氮、氧或硫原子替换的单环或多环结构的“环烷基”。任何氮原子可以任选被氧化或季铵化并且任何硫原子可以任选被氧化。除非另有说明，否则杂环烷基环可以在得到稳定结构的任何碳原子或杂原子连接，并且如果被取代，可以在任何得到稳定结构的合适碳原子或杂原子被取代。杂环烷基的例子有含2-9个碳原子和1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的饱和杂环烷基。杂环烷基的实例包括吗啉基、吡嗪基、四氢呋喃基等。

    术语“杂环烯基”是指一个或多个碳原子被一个或多个独立选自氮、氧或硫原子替换的单环或多环结构的“环烯基”。任何氮原子可以任选被氧化或季铵化并且任何硫原子可以任选被氧化。除非另有说明，否则杂环烯基环可以在得到稳定结构的任何碳原子或杂原子连接，并且如果被取代，可以在任何得到稳定结构的合适碳原子或杂原子被取代。杂环烯基的例子有含2-9个碳原子和1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的杂环烯基。杂环烯基的实例包括二氢吡喃、二氢呋喃等。

    术语“环烷氧基”是指式-O-环烷基的单键基团，即经由氧原子连接到第二个基团的环烷基。

    术语“酰基”是指式-C(＝O)-烷基和-C(＝O)-环烷基的单键基团，即经由羰基C(＝O)连接至第二个基团的烷基或环烷基，其中所述烷基可以进一步被环烷基、芳基或杂芳基取代。酰基的实例包括-C(＝O)Me(乙酰基)、-C(＝O)CH₂-环丙基(环丙基乙酰基)、-C(＝O)CH₂Ph(苯基乙酰基)等。

    术语“芳基”是指6-10元单环或多环芳族碳环，例如苯基和萘基。除非另有说明，否则芳基环可以在得到稳定结构的任何碳原子连接，并且如果被取代，可以在任何得到稳定结构的合适碳原子被取代。术语“芳基”是指无取代的芳基和任选被一个或多个以下基团取代的芳基：卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基(例如-NHMe和-N(Me)₂)、C1-C6酰基、巯基、烷硫基、羧酸。所有以上取代可以任选被所选基团进一步取代形成稳定结构。此术语可缩写为“Ar”。应当理解的是用“芳”或“芳基”前缀的任何组合术语是指根据以上定义的“芳基”的类似基团。例如术语“芳氧基”、“芳硫基”、“芳基氨基”分别是指经由氧、硫或氮连接第二个基团的芳基。

    术语“杂芳基”是指稳定的5-8元(但优选5或6元)单环或8-11元双环芳族杂环基。各个杂芳基包含1-10个碳原子和1-5个独立选自氮、氧和硫的杂原子，其中任何硫杂原子可任选被氧化并且任何氮杂原子可任选被氧化或季铵化。除非另有说明，否则杂芳基环可以在得到稳定结构的任何合适杂原子或碳原子连接，并且如果被取代，可以在任何得到稳定结构的合适杂原子或碳原子被取代。术语“杂芳基”包括无取代的杂芳基或任选被一个或多个以下基团取代的杂芳基：卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C4-C6环烯基、C2-C6炔基、硝基、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基(例如-NHMe和-N(Me)₂)、C1-C6酰基、巯基、烷硫基、羧酸。“杂芳基”的实例包括例如以下基团：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。术语例如“杂芳氧基”、“杂芳硫基”、“杂芳基氨基”分别是指经由氧、硫或氮原子连接第二个基团的杂芳基。

    术语“任选”或“任选的”是指随后描述的事件或事项可以发生或不发生，所描述内容包括事件或事项发生的情况以及不发生的情况。例如“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或不被取代，所描述内容包括取代的芳基和没有取代的芳基。

    在Journal of Organic Chemistry各卷的第一期列出了有机化学领域普通技术人员采用的详细缩写列表；此列表通常是标题为“Standard List of Abbreviations”的表格。所述列表包含的缩写词、有机化学领域普通技术人员采用的所有缩写词通过引用结合到本文。

    对于本发明目的，根据CAS版本Handbook of Chemistry andPhysics(第67版，1986-87)封里的元素周期表鉴定化学元素。

     缩写词和首字母组合词

    在整个公开内容中使用以下缩写词时，它们具有以下含义：

    CH₂Cl₂  二氯甲烷

    THF       四氢呋喃

    CH₃CN    乙腈

    Na₂SO₄  无水硫酸钠

    MgSO₄    无水硫酸镁

    DMSO      二甲亚砜

    EtOAc     乙酸乙酯

    Et₂O     乙醚

    Et₃N     三乙胺

    H₂       氢

    CO        一氧化碳

    HCl       盐酸

    Hex          己烷

     ¹HNMR        质子核磁共振

    HPLC         高效液相色谱

    K₂CO₃      碳酸钾

    Cs₂CO₃     碳酸铯

    NH₄Cl       氯化铵

    LC/MS        液相色谱/质谱

    MeOH         甲醇

    MS ES        电喷雾质谱

    NaHCO₃      碳酸氢钠

    NaOH         氢氧化钠

    RT           保留时间

    h            小时

    min          分钟

    Pd(OAc)₂    醋酸钯

    Ni(dppp)Cl₂ [1，3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯化镍(II)

    DMF          N，N-二甲基甲酰胺

    EDCI         1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

    LTMP         四甲基哌啶锂

    BuLi         丁基锂

    TLC          薄层色谱法

    TFA          三氟乙酸

    TMEDA        四甲基乙二胺

    BINAP        2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’联萘

    HOBt         1-羟基苯并三唑水合物

    NaH          氢化钠

    MeMgBr       甲基溴化镁

    DPPP         (二苯基膦基)丙烷

    DME        二甲氧基乙烷

    AlCl₃     氯化铝

    TEA        三乙胺

    CS₂       二硫化碳

    MeI        甲基碘

    t-BuOK     叔丁醇钾

    KHMDS      六甲基二硅氨烷钾

    LiHMDS     六甲基二硅氨烷锂

    NaOBr      次溴酸钠

    Br₂       溴

    Conc.      浓

    Pd/C       碳载钯

    EtOH       乙醇

    NH₃       氨

    NaOMe      甲醇钠

    PPh₃      三苯基膦

    NaH        氢化钠

    LDA        二异丙基氨基锂

    SOCl₂     亚硫酰氯

    MsCl       甲磺酰氯

    DMAP       4-二甲基氨基吡啶

    NMM        4-甲基吗啉

    AcOH       乙酸

    Na₂S₂O₃硫代硫酸钠

    H₂SO₄   硫酸

    CHCl₃    氯仿

    MnO₂     氧化锰(IV)

    LAH       氢化铝锂

    ADDP          1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶

    EDTA          乙二胺四乙酸

    CCl₂FCClF₂  1，1，2-三氯三氟乙烷

    NaNO₂        亚硝酸钠

     制备实施例

    本发明化合物的制备实施例提供以下具体合成方法。在表1A和2A中，各化合物的合成方法参考前面的示例性制备步骤。在表1B和2B中，各化合物的建议合成方法参考前面的示例性制备步骤。

    所有反应在正压力下的无水氩气或无水氮气中进行，并且除非另有说明，否则进行磁力搅拌。敏感的液体和溶液用注射器或套管转移，并且通过橡胶隔膜引入反应容器中。商业级试剂和溶剂直接使用无需再提纯。

    除非另有说明，否则术语“减压浓缩”是指使用Buchi旋转蒸发器在约15mmHg下进行。所有的温度报告为未校正的摄氏度(℃)。除非另有说明，否则所有的份数和百分数为体积百分数。

    质子(¹H)核磁共振(NMR)谱用Varian Mercury(300MHz)或Bruker Avance(500MHz)光谱仪，以Me₄Si(δ0.00)或残余质子化溶剂(CHCl₃δ7.26；MeOHδ3.30；DMSOδ2.49)作标准进行检测。没有在以下的具体表征中公开的合成实施例的NMR数据与它们的相应结构赋值一致。

    HPLC-MS谱用以下设备获得：Hewlett-Packard 1100 HPLC，配置四个泵、设置在254nm的可变波长检测器、YMC pro C-18柱(2×23mm，120A)和Finnigan LCQ离子阱质谱仪(电喷雾离子化)。根据来源的离子数量用不同离子时间在120-1200amu进行光谱扫描。洗脱剂为A：2％CH₃CN的水溶液(含0.02％TFA)和B：含2％水的CH₃CN(含0.018％TFA)。采用从10％B至95％(3.5分钟)以流速1.0mL/min的梯度洗脱，开始保持0.5分钟，最后在95％B保持0.5分钟。总操作时间6.5分钟。

    由Robertson Microlit Labs，Madison NJ进行元素分析。如果进行了元素分析但在具体表征中没有此公开分析结果，则分析结果与它们相应的结构赋值一致。

    给出的以下具体实施例示例说明涉及所述式(I)的本发明，但是不应该将其解释为对本发明范围的任何方式的限制。

    中间体A：

    2，6-二氯-4-甲基-烟酸

    

    方法1

    将亚硝酸钠(2.73g，39.6mmol)的水(15mL)溶液缓慢加入可购得的(Maybridge)2，6-二氯-4-甲基-烟酰胺(4.5g，22mmol)的浓硫酸溶液，产热并释放出褐色气体。在室温下搅拌混合物15min，然后加热至60℃ 7h。将溶液冷却至0℃，然后加入水(15mL)。过滤收集所得白色沉淀，用己烷洗涤。水层滤液用EtOAc(3X)萃取，合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物与白色沉淀合并得到白色固体2，6-二氯-4-甲基-烟酸(4.39g，97％)：LCMS RT：1.20min，MH⁺：206.3。

    方法2

    将浓硝酸(14mL)加入冷(0℃)浓硫酸(43mL)，保持内部温度低于10℃。加毕，将酸混合物加热至70℃，加入可购得的(Avocado)2，6-二氯-4-甲基烟酰腈(20.0g，107mmol)。温度升高直至反应物内部温度达到105℃。此时停止加热，在2h后，TLC分析显示全部反应。冷却反应混合物至室温，在剧烈搅拌下缓慢加入冰(100g)中。滤出固体，用冷水(10mL)洗涤。将固体溶于EtOAc(100mL)，溶液用Na₂SO₄干燥，浓缩获得白色固体2，6-二氯-4-甲基-烟酸(21.0g，96％)：R_f＝0.20(1∶1 EtOAc∶Hex)。

    中间体B：

    2，6-二氯-4-甲基-烟酰氯

    

    将2，6-二氯-4-甲基-烟酸(3.94g，19.1mmol)的亚硫酰氯(18mL)溶液加热至80℃ 2h。在冷却后，真空浓缩溶液得到黄色油状物2，6-二氯-4-甲基-烟酰氯。将其直接用于下一步无需再提纯。此转化反应也可用乙二酰氯与催化用DMF替代亚硫酰氯完成。

    中间体C：

    3，3-二氯-1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮

    

    将前面反应的2，6-二氯-4-甲基-烟酰氯的CH₂Cl₂(10mL)溶液缓慢加入搅拌下的AlCl₃(2.54g，19.1mmol)的CH₂Cl₂(54mL)冷(0℃)浆状溶液。在15min后，将1，1-二氯乙烯(1.5mL，1.85g，19.1mmol)滴加到混合物中。让反应物升至室温，搅拌过夜。将混合物倾在冰上，冰的浆状物用1N HCl(50mL)酸化。连续搅拌20min，然后用CH₂Cl₂(3X)萃取产物。合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到黄色油状物3，3-二氯-1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(4.22g，77％)：LCMS RT：3.25，MH⁺：284.3，R_f＝0.47(4∶1Hex∶EtOAc)。

    中间体D：

    1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-3，3-双-苯基氨基-丙烯酮

    

    将苯胺(4.04mL，44.4mmol)的TEA(6.2mL，44.4mmol)溶液缓慢加入搅拌下的3，3-二氯-1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(4.22g，14.8mmol)的二噁烷(50mL)冷(0℃)溶液。让反应物升至室温，搅拌过夜。真空浓缩混合物直至大部分的溶剂被除去，然后用水稀释残余物，用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(7∶1 EtOAc∶Hex)处理残余物获得黄色固体1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-3，3-双-苯基氨基-丙烯酮(2.22g，40％)：LCMS RT：3.21min；MH⁺：398.2，R_f＝0.27(2∶1Hex∶EtOAc)。

    中间体E：

    7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]-萘啶-4-酮

    

    将1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-3，3-双-苯基氨基-丙烯酮(2.17g，5.45mmol)和t-BuOK(1.10g，9.81mmol)的二噁烷(55mL)混合物加热至80℃过夜。冷却反应物，真空浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(1∶1 EtOAc∶Hex)处理残余物获得橙色固体7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(1.297g，66％)：LCMS RT：2.52min，MH⁺：362.3，R_f＝0.18(1∶1 EtOAc∶Hex)。此转化反应也可用其它质子惰性溶剂(例如DMF和THF)与其它碱(例如NaH)的组合完成。

    中间体F：

    2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟酸

    

    方法1

    将NaNO₂(9.59g，139mmol)的水(95mL)溶液缓慢加入可购得的(Oakwood)2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟酰胺(20.0g，77mmol)的浓硫酸溶液，产热并释放出褐色气体。在室温下搅拌混合物15min，然后加热至60℃ 18h。将溶液冷却至0℃，然后加入水(15mL)。所得混合物用Et₂O(3X)萃取，合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用己烷研磨，真空过滤得到乳白色固体2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟酸(19g，95％)：R_f＝0.30(9∶1 CH₂Cl₂∶MeOH)，¹H-NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.18(s，1H)。

    方法2

    将浓HNO₃(13.3mL)加入冷(0℃)浓硫酸(60mL)，保持内部温度低于10℃。加毕，将酸混合物加热至70℃，加入可购得的(Maybridge)2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟酰腈(20.0g，83mmol)。温度升高直至反应物内部温度达到100℃。在加热1h后，TLC分析显示全部反应。冷却反应混合物至室温，强烈搅拌下缓慢加入冰(100g)中，用Et₂O(3X)萃取。合并有机层，用盐水洗涤。溶液用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到乳白色固体2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟酸(19.1g，89％)：R_f＝0.30(9∶1 CH₂Cl₂∶MeOH)，¹H-NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.18(s，1H)。

    中间体G：

    2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟酰氯

    

    将2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟酸(3.22g，13.2mmol)的亚硫酰氯(9mL)溶液在回流下加热3h。在冷却后，真空浓缩溶液得到2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟酰氯黄色油状物，将其直接用于下一步无需再提纯。此转化可以用乙二酰氯与催化用DMF替代亚硫酰氯完成。

    中间体H：

    3，3-二氯-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮

    

    将前面反应的2，6-二氯-4-(三氟甲基)烟酰氯的CH₂Cl₂(14mL)溶液缓慢加入搅拌下的AlCl₃(4.4g，33.0mmol)的CH₂Cl₂(14mL)冷(0℃)浆状溶液。在15min后，将1，1-二氯乙烯(2.6mL，33.0mmol)滴加到混合物中。让反应物升至室温，搅拌过夜。将混合物倾在冰上，用CH₂Cl₂分配。收集有机层并将其冷却至0℃，然后加入TEA(4.6mL，33mmol)。在15min后，撤除冰浴，让反应物升至室温，再搅拌30min。溶液用1N HCl、NaHCO₃和水洗涤。让有机层通过硅胶垫，真空浓缩得到3，3-二氯-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮：(4.3g，95％)褐色油状物：LCMS RT：3.59，MH⁺：488.1，R_f＝0.44(EtOAc)。

    中间体I：

    3，3-二苯氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮

    

    将苯胺(18.4mL，202mmol)的TEA(28.2mL，202mmol)溶液缓慢加入搅拌下的3，3-二氯-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(22.9g，67.4mmol)的二噁烷(220mL)冷(0℃)溶液。让反应物升至室温，搅拌过夜。混合物用10％HCl处理，用Et₂O(3X)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(6∶1 Hex∶EtOAc)处理残余物得到乳白色固体3，3-二苯氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(13.10g，43％)：¹H-NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ12.24(br s，1H)，9.20(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.12-7.42(m，10H)，4.82(s，1H)；R_f＝0.60(6∶1Hex∶EtOAc)。

    中间体J：

    2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将3，3-二苯氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(12.9g，28.5mmol)和t-BuOK(28.5mL，28.5mmol，1M的THF溶液)的二噁烷(200mL)混合物在回流下加热过夜。冷却反应物，真空浓缩，用饱和NH₄Cl处理，用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(6∶1Hex∶EtOAc)处理残余物获得乳白色固体2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(11.2g，95％)：LCMS RT：3.00min，MH⁺：416.7，R_f＝0.25(3∶1 Hex∶EtOAc)。此转化可以用其它质子惰性溶剂(例如DMF和THF)与其它碱(例如NaH)的组合完成。

    中间体K：

    2，6-二氯-5-氟烟酰氯

    

    将可购得的(Aldrich)2，6-二氯-5-氟烟酸(5.00g，23.8mmol)的亚硫酰氯(15mL)溶液在回流下加热3h。在冷却后，真空浓缩溶液得到褐色油状物2，6-二氯-5-氟烟酰氯，将其直接用于下一步无需再提纯。此转化可以用乙二酰氯与催化用DMF替代亚硫酰氯完成。

    中间体L：

    3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    将前面反应的2，6-二氯-5-氟烟酰氯的CH₂Cl₂(25mL)溶液缓慢加入搅拌下的AlCl₃(7.9g，59.5mmol)的CH₂Cl₂(25mL)冷(0℃)浆状溶液。在15min后，将1，1-二氯乙烯(4.75mL，59.5mmol)滴加到混合物中。让反应物升至室温，搅拌过夜。将混合物倾在冰上，用二氯甲烷分配。收集有机层并冷却至0℃，然后加入TEA(8.3mL，59.5mmol)。在15min后，撤除冰浴，让反应物升至室温，再搅拌30min。溶液用1N HCl、NaHCO₃和水洗涤。让有机层通过硅胶垫，真空浓缩得到3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮：(6.1g，90％)褐色油状物：¹H-NMR(d₆-DMSO，300MHz)δ8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(s，1H)，R_f＝0.76(3∶1 Hex∶EtOAc)。

    中间体M：

    3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6.70g，23.2mmol)的二噁烷(50mL)0℃溶液中加入TEA(9.7mL，69.6)，随后加入苯胺(6.3mL，69.6mmol)。在1h后让反应物升至室温，搅拌过夜。真空浓缩混合物直至大部分的溶剂被除去，然后用水稀释残余物，用二氯甲烷(2X)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。用硅胶Biotage色谱法提纯残余物获得黄色固体3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(4.2g，49％)：LCMS RT：3.47min；MH⁺：402.6。

    中间体N：

    2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2.3g，5.7mmol)和t-BuOK(1.28g，11.4mmol)的二噁烷(80mL)混合物在80℃搅拌过夜。冷却反应物，真空浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法处理残余物获得浅黄色固体2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(1.0g，50％)：LCMS RT：2.60min，MH⁺：366.8。此转化可以用其它质子惰性溶剂(例如DMF和THF)与其它碱(例如NaH)的组合完成。

    中间体N₁-N₁₂采用用于上述中间体N的3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮以及适当的胺合成：

    中间体N₁：

    

    LCMS RT：2.81min，MH⁺：402.3

    中间体N₂：

    

    LCMS RT：2.73min，MH⁺：402.4

    中间体N₃：

    

    LCMS RT：2.30min，MH⁺：298.1

    中间体N₄：

    

    LCMS RT：2.88min，MH⁺：394.3

    中间体N₅：

    

    LCMS RT：2.78min，MH⁺：426.3

    中间体N₆：

    

    LCMS RT：3.09min，MH⁺：434.5

    中间体N₇：

    

    LCMS RT：3.07min，MH⁺：378.2

    中间体N₈：

    

    LCMS RT：3.15min，MH⁺：422.4

    中间体N₉：

    

    LCMS RT：2.90min，MH⁺：486.3

    中间体N₁₀：

    

    LCMS RT：2.22min，MH⁺：294.2

    中间体N₁₁：

    

    LCMS RT：3.05min，MH⁺：430.4

    中间体N₁₂：

    

    LCMS RT：2.51min，MH⁺：468.3

    中间体N₁₃

    

    LCMS RT：3.10min，MH⁺：430.4

    中间体O：

    2，6-二氯烟酰氯

    

    将可购得的(Aldrich)2，6-二氯-烟酸(2.0g，10.4mmol)的亚硫酰氯(10mL)溶液加热至80℃ 2h。在冷却后，真空浓缩溶液得到黄色油状物2，6-二氯-烟酰氯，将其直接用于下一步无需再提纯。此转化可以用乙二酰氯与催化用DMF替代亚硫酰氯完成。

    中间体P：

    3，3-二氯-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    将前面反应的2，6-二氯-烟酰氯(1.0g，4.76mmol)的CH₂Cl₂(5mL)溶液缓慢加入搅拌下的AlCl₃(0.64g，4.76mmol)的CH₂Cl₂(20mL)冷(0℃)浆状溶液。在15min后，将1，1-二氯乙烯(0.38mL，0.46g，4.76mmol)滴加到混合物中。让反应物升至室温，搅拌过夜。然后将混合物倾在冰上，用1N HCl(15mL)酸化。连续搅拌20min，产物用二氯甲烷(3X)萃取。合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到浅黄色油状物3，3-二氯-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(0.88g，68％)：¹H-NMR(CDCl₃，300MHz)δ8.38，d，J＝8.4，1H)，7.40(d，J＝8.4，1H)，7.10(s，1H)；R_f＝0.51(4∶1Hex∶EtOAc)。

    中间体Q：

    3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    将苯胺(1.01mL，11.1mmol)的TEA(1.55mL，1 1.1mmol)溶液缓慢加入搅拌下的3，3-二氯-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(1.0g，3.69mmol)的二噁烷(20mL)冷(0℃)溶液。让反应物升至室温，搅拌过夜。真空浓缩混合物直至大部分溶剂被除去。残余物用水稀释，用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(6∶1 EtOAc∶Hex)处理残余物获得淡黄色固体3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(0.69g，49％)：LCMS RT：3.81min；MH⁺：384.2。

    中间体R：

    2-苯氨基-7-氯-1-苯基-2，3-二氢-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(0.08g，0.21mmol)和NaH(0.009g，0.23mmol)的THF(6mL)混合物加热至80℃过夜。冷却反应物，真空浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(3∶1 Hex∶EtOAc)处理残余物获得乳白色固体2-苯氨基-7-氯-1-苯基-2，3-二氢-1，8-萘啶-4(1H)-酮(49mg，68％)：LC-MS RT：2.56min，MH⁺：348.2。此转化可用其它质子惰性溶剂(例如二噁烷和DMF)与其它碱(例如t-BuOK)的组合完成。

    中间体S：

    3-(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-3-氧代丙酸乙酯

    

    3-(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-3-氧代丙酸乙酯通过Journal ofMedicinal Chemistry，1986，29，2363介绍的常规方法制备。产物：MH⁺：242.1，LCMS RT：2.33和3.06min(酮-烯醇)。

    中间体T：

    (2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基-丙-2-烯酸乙酯

    

    将Cs₂CO₃(24.0g，72.5mmol)加入3-(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-3-氧代丙酸乙酯(7.0g，29mmol)的THF(290mL)溶液。将反应混合物冷却至-10℃，在15min后，加入CS₂(8.7mL，145mmol)。连续搅拌2h，加入MeI(4.5mL，72.5mmol)。让反应物在18h内缓慢升至室温，过滤。真空浓缩滤液获得黄色油状物(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基丙-2-烯酸乙酯，无需提纯直接使用。LCMSRT：2.79min，MH⁺：345.8。可以使用各种不同的烷基卤猝灭所产生的硫阴离子。

    中间体U：

    (2E)-3，3-双(苯基氨基)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-羰基]丙-2-烯酸乙酯

    

    将(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基丙-2-烯酸乙酯(100.mg，0.28mmol)和苯胺(0.076mL，0.83mmol)的THF(1.4mL)溶液在回流下加热18h。冷却反应物至室温，真空浓缩。硅胶快速色谱法(1∶1 EtOAc∶Hex)处理残余物获得(2E)-3，3-双(苯基氨基)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]丙-2-烯酸乙酯(55.6mg，44％)：LCMS RT：3.56min，MH⁺：436.3。

    中间体V：

    7-甲基-2-甲硫基-4-氧代-1-苯基氢吡啶并[2，3-b]-吡啶-3-甲酸乙酯

    

    将苯胺(3.96mL，43.5mmol)加入(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基丙-2-烯酸乙酯(5.13g，14.5mmol)的DMSO(72.5mL)溶液。将反应溶液加热至70℃ 18h，然后冷却至室温。溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。用乙醚研磨所得橙色油状物获得部分所需的黄色固体产物。其它产物通过硅胶快速色谱法(1∶1 EtOAc∶Hex)处理母液获得。两次提纯获得黄色固体7-甲基-2-甲硫基-4-氧代-1-苯基氢吡啶并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(2.87g，56％)：LCMS RT：2.85min，MH⁺：355.0。

    中间体W：

    7-甲基-4-氧代-1-苯基-2-(苯基氨基)氢-吡啶并[2，3-b]-吡啶-3-甲酸乙酯

    

    将(2E)-3，3-双(苯基氨基)-2-((2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基)丙-2-烯酸乙酯(85.0mg，0.195mmol)和t-BuOK(67mg，0.60mmol)的二噁烷(2mL)溶液在回流下加热48h。冷却反应物至室温，真空浓缩。硅胶快速色谱法(3∶1 Hex∶EtOAc至100％EtOAc)处理残余物获得白色固体7-甲基-4-氧代-1-苯基-2-(苯基氨基)氢吡啶并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(39mg，49％)：LCMS RT：2.80min，MH⁺400.0。此转化可用其它质子惰性溶剂(例如DMF和THF)与其它碱(例如NaH)的组合完成。

    中间体X：

    2-[(4-氯苯基)氨基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-氢吡啶并-[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯

    

    将KHMDS(0.5M的甲苯溶液，0.84mL，0.42mmol)加入4-氯苯胺(71.4mg，0.560mmol)的THF(0.70mL)冷(-78℃)溶液。在2h后，加入7-甲基-2-甲硫基-4-氧代-1-苯基氢吡啶并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.28mmol)的THF(0.70mL)溶液使得立即形成橙色溶液。将反应物缓慢升至室温，搅拌21h，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭。水溶液用Et₂O(3X)萃取，合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(1∶1 EtOAc∶Hex)处理残余物获得白色固体2-[(4-氯苯基)氨基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基氢吡啶并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(30.0mg，25％)：LCMS RT：2.98min，MH⁺434.0。

    中间体Y：

    5-溴-2-羟基-6-甲基烟酸

    

    NaOBr溶液如下制备：将Br₂(11.4g，3.66mL，71.3mmol)加入搅拌下冷(0℃)的NaOH(7.8g，196mmol)的水(90mL)溶液。此溶液升至室温，然后加入到可购得的(Aldrich)2-羟基-6-甲基吡啶-3-羧酸(10.0g，65.1mmol)和NaOH(7.8g，196mmol)的水(30mL)溶液。搅拌5min后，将混合物冷却至0℃，用浓盐酸小心酸化。滤出沉淀，用MgSO₄干燥得到5-溴-2-羟基-6-甲基烟酸(15.0g，99％)：¹H NMR(DMSO-d₆)8.25(s，1H)，2.41(s，3H)；MH⁺：232.0。C₇H₆BrNO₃的元素分析计算值：C，36.23；H，2.61；N，6.04；Br，34.44；实测值：C，36.07；H，2.44；N，5.91；Br，34.43。

    中间体Z(与中间体BA相同)：

    2，4-二氯-6-甲基烟酸

    

    将可购得的(Maybridge)2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，4.3mmol)和NaOH(342mg，8.6mmol)的水(1.7mL)与MeOH(1.5mL)溶液加热至80℃ 4h。混合物用50％H₂SO₄酸化，过滤。用冷水洗涤固体，干燥得到2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸(582mg，66％)：LCMSRT：0.70min，MH⁺：206.2。

    中间体AA(与中间体BB相同)：

    3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    此化合物根据下述用于中间体BB的方法制备。LCMS RT：3.13min，MH⁺：284.6。

    中间体AB(与中间体BC相同)：

    3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    此化合物根据下述用于中间体BC的方法制备：LCMS RT：3.06min，MH⁺：398.7。

    中间体AC：

    (2Z)-3-苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-(异丙基氨基)-2-丙烯-1-酮

    

    将3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(374.0mg，1.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)并冷却至10℃。滴加苯胺(120.0mg，1.29mmol)和异丙胺(76.5mg，1.29mmol)在3mL 1，4-二噁烷中的混合物。加入TEA(0.897mL，6.45mmol)，将反应混合物升至室温，搅拌2h。真空除去二噁烷，褐色残余物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液间分配。水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用Biotage硅胶色谱法(用6∶1至7∶3 Hex∶EtOAc洗脱)提纯获得乳白色固体(2Z)-3-苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-(异丙基氨基)-2-丙烯-1-酮(45mg，10％)：LCMS RT：3.63min，MH⁺：368.2。

    中间体AD：

    2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}烟酸4-硝基苯酯

    

    向尼氟灭酸(10.0g，35.4mmol)和4-硝基苯酚(4.9g，35.4mmol)的二氯甲烷(80mL)热(40℃)悬浮液加入EDCI(6.8g，35.4mmol)的二氯甲烷(20mL)悬浮液。将反应物搅拌16h，然后冷却至室温。溶液用水(50mL)猝灭，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用水洗涤，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，残余物用Hex∶CH₂Cl₂研磨提纯得到2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}烟酸4-硝基苯酯(4.5g，31％)：LCMS RT：4.03min，MH⁺：404.1。

    中间体AE：

    2-氰基-3-氧代-3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)丙酸乙酯

    

    向搅拌下的NaH(524mg，21.8mmol)的甲苯(20mL)混合物滴加氰基乙酸乙酯(3.7g，32.7mmol，3.5mL)。将浆状物搅拌1h，然后加入2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}烟酸4-硝基苯酯(4.4g，10.9mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后用水(20mL)猝灭。加入二氯甲烷(30mL)，分配各层。有机层用盐水(2X)洗涤，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，残余物用硅胶色谱法(5∶1至2∶1 Hex∶EtOAc)提纯得到2-氰基-3-氧代-3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)丙酸乙酯。(6g，87％)：LCMS RT：2.83min，MH⁺：378.0。

    中间体AF：

    2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将2-氰基-3-氧代-3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)丙酸乙酯(2.0g，5.3mmol)在浓盐酸(4mL)和冰醋酸(2mL)的混合物中加热至120℃ 3h。冷却反应混合物至室温，缓慢加入NaOH颗粒中和。混合物用二氯甲烷(3X)萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用制备型HPLC(YMC-Pack Pro C18 Column，150×20mm I.D.；30-70％CH₃CN的水溶液，20min.)提纯得到2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮(880mg，55％)：LCMS RT：2.03min，MH⁺：306.3。

    中间体AG：

    7-氯-6-氟-2-(异丙基氨基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将(2Z)-3-苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-(异丙基氨基)-2-丙烯-1-酮(40.0mg，0.109mmol)溶于4mL DMF。加入NaH(8.70mg，0.217mmol，60％分散于油中)，在氩气氛下将反应物加热至85℃ 2h。冷却反应混合物至室温，用水稀释，水层用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用Biotage硅胶色谱法(用100％EtOAc至95∶5 EtOAc∶MeOH洗脱)提纯获得白色固体7-氯-6-氟-2-(异丙基氨基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(21mg，64％)：LCMS RT：2.57min，MH⁺：332.2。

    中间体AH：

    2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将LTMP[在0℃用四甲基哌啶(227.2mg，1.62mmol)、TMEDA(188.3mg，1.62mmol)和n-BuLi(1mL，1.62mmol)最新制备]的THF(5mL)溶液加入搅拌下的2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.54mmol)的THF(10mL)冷(-40℃)溶液。将反应混合物升至0℃ 1h，然后再冷却至-40℃。加入MeI(766mg，5.35mmol)，让反应混合物升至室温，搅拌过夜。反应物用水(50mL)小心猝灭，然后用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(1∶1 EtOAc∶Hex)处理残余物获得白色固体2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(184mg，88％)：LCMS RT：2.74min，MH⁺：380.3。此转化也可用其它酰胺碱例如LDA完成。

    中间体AI：

    2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-5-(三氟乙酰基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将LTMP[在0℃用四甲基哌啶(154mg，1.10mmol)、TMEDA(127.8mg，1.10mmol)和n-BuLi(0.688mL，1.10mmol)新制备]的THF(5mL)溶液加入搅拌下的2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.273mmol)的THF(10mL)冷(-40℃)溶液。将反应物搅拌1h，然后冷却至-78℃。加入三氟乙酸甲酯(350mg，2.74mmol)，连续搅拌2h。反应物用水(50mL)小心猝灭，升至室温，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(3∶1 Hex∶EtOAc)处理残余物获得浅黄色固体2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-5-(三氟乙酰基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(71mg，56％)：LCMS RT：3.43min，MH⁺：462.3。用LTMP去质子化产生的阴离子可以用其它亲电子试剂(包括二氧化碳和乙酸4-硝基苯酯)猝灭。

    中间体AJ：

    7-氯-5-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将MeI(0.10mL，228mg，1.6mmol)加入搅拌下的K₂CO₃(23.5mg，0.17mmol)和2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(50mg，0.14mmol)的THF(3mL)悬浮液。将悬浮液加热至40℃，搅拌过夜。反应物用水(5.0mL)猝灭，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。用EtOAc重结晶残余物获得7-氯-5-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(18mg，35％)：LCMSRT：2.24min，MH⁺：376.6，R_f＝0.76(4∶1 Hex∶EtOAc)。

    中间体AK：

    N-(7-氯-5-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，8-萘啶-2-基)-N′-(4-氟苯基)-N-苯基脲

    

    将4-氟苯基异氰酸酯(45.0mg，0.33mmol)加入搅拌下的2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.276mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。在16h后，再加入等量4-氟苯基异氰酸酯(45.0mg)，将反应物再搅拌16h。真空浓缩反应物，将残余物溶于EtOAc。溶液用1N HCl洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。用反相制备型HPLC提纯残余物获得N-(7-氯-5-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，8-萘啶-2-基)-N′-(4-氟苯基)-N-苯基脲(2.2mg，1.6％)：LCMS RT：3.47min，MH⁺：499.1，R_f＝0.52(1∶1 EtOAc∶Hex)。

    中间体AL：

    2-苯氨基-7-氯-3-碘-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将K₂CO₃(210mg，1.52mmol)和I2(390mg，1.52mmol)加入2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(500mg，1.38mmol)的DMF(10mL)溶液。搅拌混合物30min，然后倾入Na₂S₂O₃饱和水溶液(10mL)。水溶液用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用MgSO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(4∶1至1∶1 Hex∶EtOAc)处理残余物获得2-苯氨基-7-氯-3-碘-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(380mg，56％)：LCMS RT：3.45min，MH⁺：488.2，R_f＝0.5(2∶1 Hex∶EtOAc)。

    中间体AM：

    2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-(1-羟基丙基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.274mmol)的THF(10mL)-40℃溶液用LTMP(1.10mmol，通过将2，2，6，6-四甲基哌啶和n-BuLi在0℃混合30min.最新制备)处理。让混合物升至0℃ 2h。将反应混合物冷却至-30℃，加入丙醛(159mg，2.74mmol)。将反应物在-30℃搅拌2h，然后用饱和NH₄Cl水溶液缓慢猝灭。混合物用EtOAc萃取，有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速色谱法提纯得到白色固体2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-(1-羟基丙基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(120mg，97％)：LCMSRT：3.14min，MH⁺：424.2。也可以使用其它亲电子试剂例如二硫化物猝灭阴离子。

    实施例1：

    2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(95.0mg，0.263mmol)、TEA(0.65mmol)和10％Pd/C的EtOAc(2.5mL)和EtOH(2.5mL)溶液在氢气氛(1atm)下搅拌3.5h。通过Celite垫过滤反应混合物，用EtOH和EtOAc冲洗。真空浓缩合并的滤液，用Biotage硅胶色谱法(1∶1 EtOAc∶Hex)提纯得到淡黄色固体2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(84mg，98％)。LCMS RT：2.26min，MH⁺：328.4，R_f＝0.1(1∶1 EtOAc∶Hex)，

    实施例2：

    5-甲基-7-吗啉-4-基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]-萘啶-4-酮

    

    将7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(68.3mg，0.189mmol)和吗啉(0.05mL，0.48mmol)的二噁烷(3mL)混合物加热至80℃2d。冷却反应物，真空浓缩，用水稀释，用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到黄色固体5-甲基-7-吗啉-4-基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(67mg，92％)：LCMS RT：2.33min，MH⁺：413.4，R_f＝0.49(EtOAc)。

    实施例3：

    5-甲基-1-苯基-2，7-双-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮

    

    将7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(15.1mg，0.042mmol)、苯胺(2drops)、Pd(OAc)₂(0.27mg，0.001mmol)，Cs₂CO₃(19.5mg，0.06mmol)和BINAP(1.68mg，0.003mmol)的THF(0.5mL)混合物在回流下加热16h。反应物用水猝灭，用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到5-甲基-1-苯基-2，7-双-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(6.0mg，38％)：LCMS RT：2.57min，MH⁺：419.5，R_f＝0.18(EtOAc)。

    实施例4：

    2-苯氨基-1，7-二苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(10.0mg，0.241mmol)、Ph₃P(6.00mg，0.024mmol)和苯基硼酸(36.0mg，0.290mmol)的DME溶液用2M K₂CO₃(0.482mL，0.964mmol)和Pd(OAc)₂(1.35mg，0.006mmol)处理。混合物在回流下加热24h。在冷却至室温后，混合物用水稀释，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。用制备型HPLC(10％CH₃CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH₃CN的水溶液，10mL/min，10min)提纯获得2-苯氨基-1，7-二苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(45.0mg，41％)：LCMS RT：3.76min，MH⁺：458.4。

    实施例5：

    2-苯氨基-7-苄基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.277mmol)的THF溶液中加入Ni(dppp)Cl₂(37.0mg，0.069mmol)。搅拌5min后，用注射器滴加苄基氯化镁(2M，1.45mL，2.90mmol)，将混合物搅拌24h。混合物用1N HCl猝灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。用制备型HPLC(10％MeNC的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH₃CN的水溶液，10mL/min，10min)提纯获得2-苯氨基-7-苄基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(47.3mg，41％)：LCMS RT：2.85min，MH⁺：418.3。

    实施例6：

    {[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸乙酯

    

    将NaH(60％分散于油中，18.0mg，0.434mmol)加入搅拌下的巯基乙酸乙酯(0.05mL，0.434mmol)的DMF冷(0℃)溶液。在0.5h后，一次性加入固体2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(150.0mg，0.361mmol)。让混合物升至室温，搅拌24h。反应物用水猝灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。用制备型HPLC(10％CH₃CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH₃CN的水溶液，10mL/min，10min)提纯获得{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸乙酯(50mg，53％)：LCMS RT：3.91min，MH⁺：500.2，R_f＝0.24(1∶1EtOAc∶Hex)。

    实施例7：

    {[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸

    

    将NaOH(160mg，4.0mmol)加入搅拌下的{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸乙酯(30.0mg，0.060mmol)的EtOH(10mL EtOH的4mL H₂O溶液)水溶液。将混合物搅拌4h，然后真空浓缩。反应物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩。用制备型HPLC(10％CH₃CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH₃CN的水溶液，10mL/min，10min)提纯获得{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸(19.0mg，66％)：LCMS RT：2.50min，MH⁺：472.1

    实施例8

    2-苯氨基-1-苯基-7-(1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100.0mg，0.241mmol)的二噁烷(2.5mL)溶液中加入哌啶(40.9mg，0.481mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。冷却混合物至室温，倾入1NHCl(1mL)中，用二氯甲烷萃取。合并有机萃取液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残余物用Biotage硅胶色谱法(1∶1 EtOAc∶Hex)提纯获得淡黄色固体2-苯氨基-1-苯基-7-(1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(89.5mg，80％)：LCMS RT：2.76min，MH⁺：465.5。

    实施例9：

    2-苯氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将NaH(60％分散体，20.0mg，0.514mmol)加入搅拌下的1-(2-羟基乙基)-2-吡咯烷酮(0.06mL，0.514mmol)的DMF冷(0℃)溶液。在0.5h后，一次性加入固体2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(178mg，0.428mmol)，将混合物加热至130℃ 48h。在冷却至室温后，混合物用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。用制备型HPLC提纯(10％CH₃CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH₃CN的水溶液，10mL/min，10min)获得2-苯氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(0.047g，64％)：LCMSRT：2.40min，MH⁺：509.2。此转化可用其它质子惰性溶剂(例如DMSO、THF和二噁烷)在适合这些溶剂的温度下完成。可购得的醇盐也可在不存在碱下使用。

    实施例10：

    2-苯氨基-5-(羟基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将LDA(38.2mmol，用n-BuLi和二异丙胺最新制备)的THF(53mL)溶液加入搅拌下的2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(2.50g，7.64mmol)的THF(100mL)冷(-78℃)悬浮液。搅拌所得混合物1h，然后通过烧结的玻璃管向反应容器底部通入氧气。搅拌混合物过夜，在连续通入氧气下缓慢升至室温。反应物用水和1M HCl(5mL)猝灭，然后用二氯甲烷萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到橙色固体，将其用EtOAc重结晶获得2-苯氨基-5-(羟基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(1.38g，53％)：LCMS RT：2.01min，MH⁺：344.3，R_f＝0.22(95∶5 CH₂Cl₂∶MeOH)。

    实施例11：

    2-苯氨基-1-苯基-5-(1-哌嗪基甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将2-苯氨基-5-(羟基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(180mg，0.52mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.52mmol)和SOCl₂(0.12mL，1.57mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液在室温下搅拌2h。真空除去过量SOCl₂和溶剂得到微褐色固体。粗制的2-苯氨基-5-(氯甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮无需再提纯直接使用：LCMS RT：2.50min，MH⁺：362.3。

    将DMF(1mL)加入搅拌下的粗制2-苯氨基-5-(氯甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(15.0mg，0.041mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.036mL，0.21mmol)和哌嗪(36mg，0.21mmol)的1，4-二噁烷(2mL)悬浮液。加热溶液至50℃过夜，冷却至室温，真空浓缩。反相制备型HPLC(含0.1％TFA的CH₃CN和水)处理残余物获得2-苯氨基-1-苯基-5-(1-哌嗪基甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(8.0mg，37％)的TFA盐：LCMSRT：0.71min，MH⁺：412.2。

    实施例12：

    5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-哌嗪-1-基-1H-[1，8]萘啶-4-酮

    

    将5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-哌嗪-1-基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(22.6mg，0.055mmol)和MsCl(0.083mmol，0.006mL)的二氯甲烷(0.8mL)混合物在室温下搅拌过夜，真空除去溶剂。所得残余物用制备型TLC提纯得到7-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基)-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(3.4mg，6％)：LCMS RT：2.36min，MH⁺：490.3。

    实施例13：

    5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-1H-[1，8]萘啶-4-酮

    

    将5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-哌嗪-1-基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(21.0mg，0.052mmol)、丙酸(0.004mL，0.055mmol)、EDCI(11.9mg，0.062mmol)、DMAP(7.6mg，0.062mmol)和NMM(0.006mL，0.062)的二氯甲烷(0.8mL)混合物在室温下搅拌过夜。反应物用水稀释，用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用0.5N HCl和盐水洗涤，真空浓缩。残余物用制备型TLC(用100％EtOAc洗脱)提纯得到5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-1H-[1，8]萘啶-4-酮(9.0mg，37％)：LCMS RT：2.29min，MH⁺：468.3。

    实施例14：

    2-苯氨基-5-溴-6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将LTMP[在0℃用四甲基哌啶(785.4mg，5.6mmol)、TMEDA(651mg，5.6mmol)和n-BuLi(3.5mL，5.6mmol)最新制备]的THF(10mL)溶液加入搅拌下的2-苯氨基-6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(507mg，104mmol)的THF(20mL)冷(-40℃)溶液。将反应混合物升至室温。在1h后，将混合物冷却至-30℃，加入1，2-二溴四氯乙烷(457mg，1.4mmol)。在30min后，缓慢加入水(50mL)，然后将反应物升至室温，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(EtOAc)处理残余物获得浅黄色固体2-苯氨基-5-溴-6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(101mg，16％)：LCMS RT：2.75min，MH⁺：440.3。

    实施例15：

    7-甲基-1-苯基-2-(苯基氨基)氢吡啶并[2，3-b]吡啶-4-酮

    

    将7-甲基-4-氧代-1-苯基-2-(苯基氨基)氢吡啶并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(67mg，0.17mmol)溶于2∶1 HCl∶AcOH溶液(8.5mL)。将反应物加热至120℃ 5h，然后冷却至室温。水溶液用Et₂O洗涤，然后用2N NaOH中和，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩获得7-甲基-1-苯基-2-(苯基氨基)氢吡啶并[2，3-b]吡啶-4-酮(40mg，72％)：LCMS RT：2.28min，MH⁺：328.4。

    实施例16：

    2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(100mg，0.25mmol)和t-BuOK(42mg，0.38mmol)的无水二噁烷(4mL)混合物加热至80℃ 4h。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc。溶液用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。硅胶快速色谱法(1∶1EtOAc∶Hex)处理残余物获得2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13mg，14％)：LCMS RT：2.47min，MH⁺：362.6。还分离出2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(68mg，75％)：LCMS RT：2.24min，MH⁺：362.6。此转化可用其它质子惰性溶剂(例如DMF和THF)与其它碱(例如NaH)的组合完成。

    实施例17：

    7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶甲酸乙酯

    

    将2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)、DPPP(12mg，0.030mmol)、Pd(OAc)₂(6.0mg，0.028mmol)和Cs₂CO₃(114mg，0.42mmol)溶于1∶1 EtOH(3mL)/DMF(3mL)混合物。将充满CO的气罐连接到烧瓶，剧烈搅拌溶液。排空烧瓶后再用CO充满烧瓶，使溶液中CO饱和。重复进行3次以上操作，然后将溶液加热至70℃。在搅拌4h后，所有的初始原料耗尽，冷却反应物至室温。溶液用EtOAc稀释，用水洗涤。收集有机层，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。粗制固体用乙醚研磨，过滤后干燥得到浅褐色固体7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(900mg，81％)：LCMS RT：2.63min，MH⁺：404.4

    实施例18：

    7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酰胺

    

    将7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(50mg，0.12mmol)和NH₄Cl(10mg，0.19mmol)的浓NH₃(3mL)和MeOH(8滴)悬浮液在室温下搅拌16h。过滤收集固体，用水洗涤。用乙醚研磨获得黄色固体7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酰胺(32mg，71％)：LCMS RT：1.93min，MH⁺：375.3。此转化也可用EDCI/HOBT偶合NH₃完成。

    实施例19：

    7-苯氨基-N-甲氧基-N，4-二甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酰胺

    

    将7-苯氨基-4-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酸(50mg，0.14mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(39mg，0.40mmol)，HOBT(28mg，0.21mmol)、EDCI(40mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。向此溶液加入TEA(78uL，0.56mmol)。将反应物搅拌1h，用二氯甲烷稀释，用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。收集有机层，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。所得固体用Et₂O研磨后干燥得到浅黄色固体7-苯氨基-N-甲氧基-N，4-二甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酰胺(34mg，59％)：LCMS RT：2.28min，MH⁺：415.2。此转化也可通过合适的胺与相应的酰氯偶合完成。

    实施例20：

    7-乙酰基-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    在0℃的7-苯氨基-N-甲氧基-N，4-二甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酰胺(100mg，0.24mmol)的THF(5mL)悬浮液中加入MeMgBr(3M的Et₂O溶液，322uL，0.97mmol)。将悬浮液变成红色溶液。随着反应的进行，溶液失去其红色。在1h后，反应物用饱和氯化铵猝灭，用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。粗制残余物用Biotage硅胶色谱法(EtOAc)提纯得到浅黄色固体7-乙酰基-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(65mg，74％)：LCMS RT：2.63min，MH⁺：370.4。

    实施例21：

    2-苯氨基-7-(丁基磺酰基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    蒙脱石K10(107.5mg)的CHCl₃溶液中加入13uL水。然后加入2-苯氨基-7-(丁基硫基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(25mg，0.06mmol)，随后加入过硫酸氢钾(85.2mg，0.14mmol)。将反应物在室温下搅拌24h。在24h后，溶液为浅蓝绿色，过滤，用大量CHCl₃洗涤。然后真空浓缩滤液。硅胶快速色谱法(3∶1 Hex∶EtOAc)处理获得黄色油状物2-苯氨基-7-(丁基磺酰基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13.8mg，46％)：LCMS RT：3.14，MH⁺502.2。

    实施例22：

    N-[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-基]甲磺酰胺

    

    2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.241mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入甲磺酰胺和K₂CO₃(76.5mg，0.554mmol)。将反应物在120℃搅拌24h。然后将反应物冷却至室温，用水猝灭，用乙醚萃取。有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩。粗制残余物通过硅胶垫(用1∶1 Hex∶EtOAc至9∶1 CH₂Cl₂∶MeOH洗脱)得到白色固体N-[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-基]甲磺酰胺(4.4mg，4％)：LCMS RT：2.45，MH⁺：475.2。

    实施例23：

    7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲醛

    

    将2-苯氨基-6-氟-7-(羟基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.277mmol)溶于4.5mL CHCl₃。加入MnO₂(311mg，3.05mmol)，将反应物在氩气氛下加热至70℃3d。反应混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩。硅胶快速色谱法(用3∶1至100∶0 EtOAc∶Hex洗脱)提纯获得白色固体7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲醛(15mg，15％)：LCMS RT：2.18min，MH⁺：360.2。

    实施例24：

    7-氨基-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将Pd/C(30mg，1.75mmol，10％)加入25mL圆底烧瓶，充满氩气。将7-(烯丙基氨基)-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(150mg，0.392mmol)溶于EtOH(2mL)，加入Pd/C，随后加入甲磺酸(0.041mL，0.63mmol)。将反应物加热至80℃3d，冷却至室温，用EtOAc稀释，通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液，残余物通过Biotage硅胶色谱法(用100％EtOAc洗脱)提纯获得黄色固体7-氨基-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(182mg，41％)：LCMS RT：2.01min，MH⁺：343.3。

    实施例25：

    2-苯氨基-7-(羟基甲基)-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    在10分钟内，向0℃的7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(100.0mg，0.25mmol)的THF(2.5mL)悬浮液滴加LAH(0.750mmol，1M的THF溶液)。在5min后。反应物用EtOAc(10mL)缓慢猝灭，搅拌15min，真空浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(10mL)和1N HCl(5mL)，搅拌30min。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。用Et₂O研磨获得棕色固体2-苯氨基-6-氟-7-(羟基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(55.2mg，61％)：LCMS RT：2.01min，MH⁺：362.3。

    实施例26：

    2-苯氨基-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将2-苯氨基-6-氟-7-(羟基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(62mg，0.175mmol)溶于二氯甲烷(1.2mL)。加入4-甲氧基苯酚(22mg，0.175mmol)，随后加入Ph₃P(91.8mg，0.35mmol)和ADDP(88.31mg，0.35mmol)。将反应物在室温氩气氛下搅拌过夜。加入己烷(5mL)，过滤反应物。真空浓缩滤液。残余物用Biotage硅胶色谱法(用7∶3至9∶1 EtOAc∶Hex洗脱)提纯获得白色固体2-苯氨基-6-氟-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(30.0mg，37％)：LCMSRT 2.87min，MH⁺：464.2。

    实施例27：

    7-乙氧基-5-乙基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    和实施例28：

    2-苯氨基-7-乙氧基-5-乙基-3-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    和实施例29：

    7-乙氧基-5-乙基-3-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    在0℃的2，2，6，6-四甲基哌啶(153mg，0.18mL，1.08mmol)的THF(10mL)悬浮液中用注射器加入n-BuLi(1.6M，0.68mL，1.08mmol)和TMEDA。将反应混合物在氩气氛下搅拌1h。用丙酮/干冰浴将反应混合物冷却至-60℃，用注射器加入2-苯氨基-7-乙氧基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.269mmol)的THF(5mL)溶液。将混合物搅拌1h。用注射器加入MeI，让反应物升至室温，搅拌18h。加入NH₄Cl的饱和水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)，分离有机层，用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用硅胶快速色谱法(7∶3至100∶0 EtOAc∶Hex)提纯得到以下3种产物：

    实施例27：(35mg，32％)，实施例28：(11mg，10％)，实施例29：(16mg，14％)。

    实施例30：

    2-苯氨基-6-氟-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.273mmol)的THF(5mL)溶液中加入Pd(PPh₃)₄(13mg，0.001mmol)和甲基氯化锌(2M，0.819mL，1.64mmol)，将反应物加热至75℃ 18h。然后将反应物冷却至室温，倾入EDTA的水(2.5g/20mL)溶液中，用乙醚萃取。有机层用盐水洗涤，真空浓缩。将残余物溶于MeOH，过滤。真空浓缩滤液得到2-苯氨基-6-氟-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(83.0mg，89％)：LCMS RT：2.43min，MH⁺：346.4。

    实施例31：

    (2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸甲酯

    

    2-苯氨基-6-溴-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(41mg，0.1mmol)的DMF(2.0mL)悬浮液中依次加入Pd(OAc)2(0.70mg，0.003mmol)、Ph₃P(5.2mg，0.02mmol)、TEA(0.03mL)和丙烯酸甲酯(17.2mg，0.2mmol)。将悬浮液在封闭管中于120℃加热64h。真空浓缩后所得残余物用水洗涤，用EtOAc萃取。有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩。制备型HPLC提纯获得(2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸甲酯(10.0mg，24％)：LCMS RT：2.61min，MH⁺：412.3，R_f＝0.26(1∶1 EtOAc∶Hex)。

    实施例32：

    (2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸

    

    2-苯氨基-6-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基]-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(10mg，0.025mmol)的CH₃CN(2.0mL)悬浮液中加入1NNaOH(2.0mL)。将悬浮液在室温下搅拌18h。混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc萃取。有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩得到(2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸(6.2mg，63％)：LCMS RT：2.37min，MH⁺：398.3，R_f＝0.51(EtOAc)。

    实施例33：

    3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸

    

    在氩气氛下向搅拌下的2-苯氨基-6-[(E)-3-羟基-3-氧代-1-丙烯基]-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(40.0mg，0.100mmol)的MeOH(2.0mL)悬浮液加入Pd/C(5.3mg，10％重量的Pd于碳上)，随后一次性加入甲酸铵(19.0mg，0.30mmol)。将反应混合物在回流下加热2h，冷却，过滤。滤液用水(10mL)稀释，用EtOAc萃取。有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用水洗涤，然后真空干燥得到3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸(34.5mg，86％)：LCMS RT：2.31min，MH⁺：400.4，R_f＝0.61(4∶1EtOAc∶MeOH)。

    实施例34：

    2-苯氨基-6，7-二甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    实施例35：

    2-苯氨基-7-乙基-1-(3-甲基苯基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将氩气氛下的2-苯氨基-6-溴-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(203mg，0.5mmol)的THF(10mL)悬浮液冷却至-78℃。加入n-BuLi的己烷(1.0mL，1.6mmol，1.6M)溶液，将悬浮液在0℃搅拌10min直至其变为澄清溶液。加入过量MeI(0.2mL，3.2mmol)，将反应物再搅拌10min。反应物用饱和NH₄Cl水溶液(2.0mL)和水(10mL)猝灭，混合物用EtOAc萃取。有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用制备型HPLC提纯得到2-苯氨基-6，7-二甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(55mg，32％)：LCMS RT：2.33min，MH⁺：342.4，R_f＝0.39(EtOAc)。还获得副产物2-苯氨基-7-乙基-1-(3-甲基苯基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13.3mg，7.5％)：LCMS RT：2.54min，MH⁺：356.3，R_f＝0.40(EtOAc)。其它亲电子试剂例如醛、二氧化碳、二硫化物、三氟乙酸酯、酰氯和其它烷基卤也可用于猝灭所产生的芳基锂。

    实施例36：

    7-苯氨基-4-氯-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯

    

    在氩气氛下，将7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(40.0mg，0.099mmol)的无水THF(10mL)悬浮液冷却至-78℃。然后将LiHMDS(5mL，5mmol)加入悬浮液，将悬浮液在0℃搅拌2h，然后冷却至-78℃，用CCl₂FCClF₂(94mg，0.5mmol)处理。将反应物在0℃下再搅拌1小时，然后用饱和NH₄Cl水溶液(2.0mL)和水(10mL)猝灭，用EtOAc萃取。有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用制备型HPLC提纯获得7-苯氨基-4-氯-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(13.2mg，31％)：LCMS RT：2.80min，MH⁺：437.1，R_f＝0.78(EtOAc)。

    实施例37：

    7-苯氨基-4-氯-3-氟-N，N-二异丙基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酰胺

    

    LDA如下制备：在-15℃将n-BuLi(0.31mL，0.5mmol，1.6M)加入二异丙胺(50mg，0.5mmol)的THF(15mL)。在氩气氛下，将7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(40.0mg，0.915mmol)的无水THF(10mL)悬浮液冷却至-78℃。加入LDA，将悬浮液在0℃搅拌2h，然后冷却至-78℃，用CCl₂FCClF₂(94mg，0.5mmol)处理。将反应物在0℃下再搅拌1小时，然后用饱和NH₄Cl水溶液(2.0mL)和水(10mL)猝灭。水溶液用EtOAc萃取，有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用制备型HPLC提纯获得7-苯氨基-3-溴-4-氯-N，N-二异丙基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氢-1，8-萘啶-2-甲酰胺(20mg，41％)：LCMS RT：3.02min，MH⁺：493.3，R_f＝0.78(EtOAc)。

    实施例38：

    2-[(4-甲基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮

    

    将2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮(50mg，0.16mmol)、CsCO₃(160mg，0.49mmol)和4-甲基苄基溴(35mg，0.25mmol)的THF(3mL)混合物在封闭管中加热至80℃ 16h。冷却反应物至室温，用水(3mL)猝灭。混合物用二氯甲烷(3X)萃取，合并的有机萃取液用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残余物用制备型HPLC提纯(YMC-Pack Pro C18 Column，150×20mm I.D.；第一次操作：20-80％CH₃CN的水溶液，11min.；第二次操作：50-90％MeOH的水溶液，20min.)得到2-[(4-甲基苄基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮(2.2mg，3％)：LCMS RT：2.75min，MH⁺：410.2。

    以下具体实施例用于示例说明涉及下述式(II)的本发明，但是不应该将其解释为对本发明范围的任何方式的限制。

    中间体BA：

    2，4-二氯-6-甲基烟酸

    

    将可购得的(Maybridge)2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，4.3mmol)和NaOH(342mg，8.6mmol)的水(1.7mL)和MeOH(1.5mL)溶液加热至80℃ 4h。混合物用50％H₂SO₄酸化，然后过滤。所收集的固体用冷水洗涤，然后干燥得到2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸(582mg，66％)：LCMS RT：0.70min，MH⁺：206.2。

    中间体BB：

    3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    将2，4-二氯-6-甲基烟酸(8.7g，43.0mmol)与SOCl₂(31mL)混合。将所得混合物加热至80℃ 2h，真空浓缩得到黄色油状酰氯化合物。然后将油状物溶于二氯甲烷(10mL)，在0℃将溶液加入AlCl₃(21.3g，160.0mmol)的二氯甲烷(50mL)冷悬浮液。在0℃ 2h后，将1，1-二氯乙烯(2.16mL，80.0mmol)加入以上悬浮液。让所得混合物升至室温，搅拌过夜。将反应混合物倾入碎冰中，所得混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层冷却至0℃，加入TEA(14.9mL)。在搅拌1h后，有机层用10％HCl水溶液(100mL)、水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，残余物通过硅胶垫(洗脱剂：15％EtOAc的Hex溶液)提纯获得3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(5.2g，46％)：LCMS RT：3.13min，MH⁺：284.6。或者，所述酰氯化合物可用乙二酰氯与催化量DMF制备。

    中间体BC：

    3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    将3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(5.2g，18.0mmol)的1，4-二噁烷(25mL)溶液冷却至0℃，滴加苯胺(5.1mL，55.0mmol)和TEA(7.7mL，55.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，在室温搅拌2h。真空除去溶剂。残余物通过硅胶垫(洗脱剂：EtOAc∶Hex(1∶5))提纯获得3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(7.1g，99％)：LCMS RT：3.06min，MH⁺：398.7。

    中间体BA1、BB1、BC1、BA2、BB2、BC2可以按照以上用于BA、BB和BC的相同方法用合适的已知初始烟酸制备(Eur.J.Org.Chem.2001，1371)。

    中间体BA1：

    4，6-二氯烟酸

    

    中间体BB1：

    3，3-二氯-1-(4，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    中间体BC1：

    3，3-二苯氨基-1-(4，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    中间体BA2：

    4，5-二氯烟酸

    

    中间体BB2：

    3，3-二氯-1-(4，5-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    中间体BC2：

    3，3-二苯氨基-1-(4，5-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮

    

    实施例39：

    2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    将3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(100mg，0.25mmol)和t-BuOK(42mg，0.38mmol)的无水二噁烷(4mL)混合物加热至80℃ 4h。真空除去溶剂，将残余物溶于EtOAc。溶液用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥，然后真空浓缩。硅胶快速色谱法(1∶1EtOAc∶Hex)处理残余物获得2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13mg，14％)：LCMS RT：2.47min，MH⁺：362和2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(68mg，75％)：LCMS RT：2.24min，MH⁺：362.3。或者，环化反应可以用其它碱(例如NaH)和其它质子惰性溶剂(例如THF和DMF)实现。

    实施例40和41可以按照以上实施例39的相同方法制备。

    实施例40：

    2-苯氨基-7-氯-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    实施例41：

    2-苯氨基-8-氯-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    实施例42：

    2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    在室温下，2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)的THF(3mL)溶液中加入Ni(dppp)Cl₂(24mg，0.044mmol)。在搅拌几分钟后，加入MeMgBr(3M，0.59mL，1.76mmol)，将混合物搅拌24h。混合物用1N HCl猝灭，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。反相制备型HPLC(10％CH₃CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH₃CN的水溶液，10mL/min，10min)提纯获得2-苯氨基-5，7-二甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(31mg，40％)：LCMS RT：1.51min，MH⁺：342.4。

    实施例43：

    2-苯氨基-5-(二甲基氨基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    将2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)和二甲基胺(3M的THF溶液，0.73mL，2.20mmol)的二噁烷(3mL)混合物加热至80℃ 24h。将反应混合物冷却，真空浓缩，用水稀释，所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩得到2-苯氨基-5-(二甲基氨基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(74mg，91％)：LCMS RT：1.86min，MH⁺：371.3

    实施例44：

    [(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸乙酯

    

    将2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)的EtOH(10mL)溶液加入2-巯基乙酸乙酯(0.12mL，1.10mmol)和TEA(0.23mL，1.65mmol)。反应物在回流下加热24h。将反应混合物冷却，真空浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，残余物用反相制备型HPLC(10％CH₃CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH₃CN的水溶液，10mL/min，10min)提纯获得[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸乙酯(120mg，49％)：LCMS RT：3.07min，MH⁺：446.2。

    实施例45：

    [(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸

    

    在室温下将NaOH水溶液(2N，1mL)加入搅拌下的[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸乙酯(100mg，0.23mmol)的EtOH(8mL)溶液。将混合物搅拌4h，真空浓缩。将反应混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。有机层用MgSO₄干燥，真空浓缩。反相制备型HPLC(10％CH₃CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH₃CN的水溶液，10mL/min，10min)提纯获得[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸(56mg，60％)：LCMS RT：2.61min，MH⁺：418.2。

    实施例46：

    N-(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-基)甘氨酸乙酯

    

    2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)的EtOH(8mL)溶液中加入甘氨酸乙酯盐酸盐(46mg，0.44mmol)和TEA(0.23mL，1.65mmol)。将反应物在回流下加热3d。将反应混合物冷却，真空浓缩，用水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残余物用反相制备型HPLC(10％CH₃CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH₃CN的水溶液，10mL/min，10min)提纯获得N-(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-基)甘氨酸乙酯(43mg，46％)：LCMS RT：2.16min，MH⁺：429.3。

    实施例47：

    2-[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-基)硫基]-N-环丙基乙酰胺

    

    [(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸(20mg，0.05mmol)、EDCI(18mg，0.10mmol)、HOBT(13mg，0.10mmol)和环丙胺(0.004mL，0.06mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物中加入TEA(0.02mL，0.14mmol)。反应溶液在室温下搅拌24h，然后用二氯甲烷稀释混合物，用0.5N HCl、饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，残余物用反相制备型HPLC(10％CH₃CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH₃CN的水溶液，10mL/min，10min)提纯获得2-[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-基)硫基]-N-环丙基乙酰胺(13mg，59％)：LCMS RT：2.55min，MH⁺：457.1。

    实施例48：

    2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    在0℃，将三氟乙醇(0.08mL，1.1mmol)加入NaH(60％分散于油中，44mg，1.1mmol)的DMSO(4mL)悬浮液，将混合物在60℃加热1h。冷却混合物至室温，加入2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)的DMSO(2mL)溶液。将所得混合物在50℃搅拌16h。将反应混合物冷却，倾入冰水中，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，真空浓缩。残余物用Biotage硅胶色谱法(2∶1 EtOAc∶Hex)提纯获得2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮(159mg，68％)：LCMS RT：2.65min，MH⁺：426.4。此转化可用其它质子惰性溶剂(例如DMF、THF和二噁烷)在适合这些溶剂的温度下完成。可购得的醇盐也可在没有碱的存在下使用。

    实施例49：

    2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-甲酸

    

    将2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(1.0g，2.8mmol)、DPPP(64mg，0.15mmol)、Pd(OAc)₂(31mg，0.14mmol)、Cs₂CO₃(580mg，4.20mmo1)溶于EtOH(10mL)和DMF(10mL)。将充满CO的气罐连接烧瓶，剧烈搅拌溶液。烧瓶用CO净化5min，然后将其加热至70℃。在4h后，冷却混合物至室温，用EtOAc稀释。混合物用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥。真空除去溶剂，残余物用乙醚研磨得到2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-甲酸乙酯(800mg，71％)。然后将所述乙酯溶于MeOH(5mL)和THF(20mL)。向此搅拌下的溶液加入KOH(3N，10mL)，在室温下搅拌混合物6h，然后用乙醚萃取。水层用2N HCl酸化至pH＝1，产物从溶液中析出。滤出固体，干燥得到白色固体2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-甲酸(683mg，92％)：LCMS RT：1.75min，MH⁺：372.9。

    实施例50：

    2-苯氨基-N-甲氧基-N，7-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6萘啶-5-甲酰胺

    

    将2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-甲酸(80mg，0.22mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(64mg，0.66mmol)、HOBT(89mg，0.66mmol)和EDCI(126mg，0.66mmol)溶于二氯甲烷(9mL)。向此溶液加入TEA(120uL，0.88mmol)。将反应物搅拌1h，用二氯甲烷稀释，用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。收集有机层，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。所得固体用Et₂O研磨，干燥得到浅黄色固体2-苯氨基-N-甲氧基-N，7-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6萘啶-5-甲酰胺(50mg，55％)：LCMS RT：2.08min，MH⁺：414.9。此转化也可通过合适的胺与相应的酰氯偶合完成。

    实施例51：

    5-乙酰基-2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    将2-苯氨基-N-甲氧基-N，7-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氢-1，6-萘啶-5-甲酰胺(60mg，0.14mmol)悬浮于THF(5mL)。向此搅拌下的0℃悬浮液中加入MeMgBr(0.19mL，0.56mmol，3M的Et₂O溶液)。在室温下搅拌反应物6h，用饱和NH₄Cl水溶液猝灭，用EtOAc稀释，用盐水洗涤。收集有机层，用Na₂SO₄干燥，真空浓缩。残余物用Biotage硅胶色谱法(用EtOAc作洗脱剂)提纯获得浅黄色固体5-乙酰基-2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(34mg，66％)：LCMS RT：2.20min，MH⁺：370.4。

    实施例52：

    2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    和实施例53：

    7-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    将氟代磺酰基二氟乙酸甲酯(0.78mL，6.10mmol)和2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(2.0g，5.50mmol)的DMF(15mL)混合物与碘化铜(I)(1.05g，5.50mmol)在80℃混合6h，然后过滤混合物，真空浓缩。残余物用CH₂Cl₂稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO₄干燥。真空除去溶剂，残余物用Biotage硅胶色谱法(1∶1EtOAc∶Hex)提纯获得浅黄色固体2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮(477mg 22％)：LCMS RT：2.68min，MH⁺：396.2。还分离出7-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮(270mg，12％)：LCMS RT：2.32min，MH⁺：410.4。

    实施例54：

    2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    在室温下，向装有2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(10mg，0.03mmol)的EtOAc(2mL)和EtOH(2mL)溶液的烧瓶中加入一滴TEA和Pd/C(10％重量的Pd于活性碳E101型Degussa上，2mg)。系统用氢净化，在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，真空浓缩获得2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(8mg，91％)：LCMS RT：1.22min，MH⁺：328.3。

    实施例55：

    2-苯氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮

    

    8-mL琥珀色小瓶中装入2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(72mg，0.20mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(36mg，0.24mmol)、Pd(OAc)₂(1mg，0.02mmol)、Ph₃P(5mg，0.02mmol)、K₂CO₃(110mg，0.8mmol，2M)和DME(2mL)。混合物加热至90℃2d。将水加入反应混合物，用二氯甲烷萃取。有机层用Na₂SO₄干燥。真空浓缩后，残余物用乙醚研磨获得2-苯氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(54mg，63％)：LCMS RT：1.92min，MH⁺：434.5。

    单独或组合采用上述用于中间体和实施例的方法，用适当的初始原料和所述代表性方法可制备不同式I化合物。这些结果总结于表1A中。

                            表1A：

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    单独或组合采用上述用于中间体和实施例的方法，用适当的初始原料和所述代表性方法可制备不同式I化合物。这些化合物总结于表1B中。

                            表1B

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    单独或组合采用上述用于中间体、实施例以及流程图I-XIV的方法，用适当的初始原料可制备不同式I化合物。这些化合物总结于表1C中。

                            表1C

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    单独或组合采用上述用于中间体和实施例的方法，用适当的初始原料和所述代表性方法可制备不同式II化合物。这些结果总结于表2A中。

                            表2A

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    单独或组合采用上述用于中间体和实施例的方法，用适当的初始原料和所述代表性方法可制备不同式II化合物。这些化合物总结于表2B中。

                            表2B

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    单独或组合采用上述用于中间体、实施例以及流程图I-XIV的方法，用适当的初始原料可制备不同式II化合物。这些化合物总结于表2C中。

                            表2C

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

     生物学评价

    本发明化合物活性的证明通过本领域众所周知的体外、活体外和体内测定完成。

    体内测试方法：

    雄性Wistar大鼠(270-330g)禁食过夜，然后口服管饲法给予溶媒或化合物。2或3小时后，给予大鼠腹膜内剂量的葡萄糖(2g/kg)。在给予葡萄糖前和给予15、30和60分钟后取大鼠尾部血液，用Glucometer(Bayer Corporation，Mishawaka，IN)检测葡萄糖。用梯形方法计算溶媒大鼠和处理大鼠的葡萄糖曲线下的面积，并计算化合物使葡萄糖AUC减少的百分数。化合物的典型积极效果使得其AUC相对于溶媒处理组的AUC减少12-20％。在此体内检测中发现本发明化合物具有降低血液葡萄糖的作用。

    本发明可以在不脱离其本质或根本特征下表现为其它具体形式。包括前述实施例仅用于示例性说明。因此，本发明范围仅受所附的权利要求的限制。