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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201611038385.6 (22)申请日 2016.11.23 (71)申请人 山东友帮生化科技有限公司 地址 274100 山东省菏泽市定陶县仿山经 济开发区 （天元公司西邻） (72)发明人 韩猛张向龙耿宣平谈平忠 来新胜来超来子腾 (74)专利代理机构 济南泉城专利商标事务所 37218 代理人 张贵宾 (51)Int.Cl. C07D 213/73(2006.01) (54)发明名称 2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙 基） 溴化吡啶鎓 (5。
2、7)摘要 本发明涉及一种2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴 苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓的制备方法， 包 括以下步骤： 苯乙酮溶解在一定溶剂中， 与液溴 按一定的比例在-20-40下反应， 经28小时制 得2,4-二溴苯乙酮， 在一定溶剂中， 与一定比例 的2-氨基-5-溴吡啶在0-80反应3-15小时， 反 应结束， 冷至室温， 乙酸乙酯萃取、 水和饱和食盐 水洗涤、 无水硫酸钠干燥、 旋转蒸发浓缩后得2- 氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化 吡啶鎓粗产品， 该粗产品经重结晶得纯品。 反应 原料比较易得， 价格合理， 反应条件温和， 易于操 作，。
3、 易于控制， 后处理简单， 且产品质量稳定， 纯 度高。 权利要求书1页 说明书3页 CN 106632011 A 2017.05.10 CN 106632011 A 1.一种2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓的制备方法， 其特征 在于： 包括以下步骤： 苯乙酮溶解在一定溶剂中， 与液溴按一定的比例在-20-40 下反 应， 经28小时制得2,4-二溴苯乙酮， 在一定溶剂中， 与一定比例的2-氨基-5-溴吡啶在0-80 反应3-15小时， 反应结束， 冷至室温， 乙酸乙酯萃取、 水和饱和食盐水洗涤、 无水硫酸钠干 燥、 旋转蒸发浓缩后得2-氨基-5-溴。
4、-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓粗产品， 该 粗产品经重结晶得纯品。 2.根据权利要求1所述的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓的 制备方法， 其特征在于： 苯乙酮与液溴摩尔比例为1： 21： 8。 3.根据权利要求1或2所述的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓 的制备方法， 其特征在于： 2,4-二溴苯乙酮与2-氨基-5-溴吡啶摩尔比例为1： 11： 5。 4.根据权利要求1或2所述的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓 的制备方法， 其特征。
5、在于： 制备2,4-二溴苯乙酮的反应溶剂为乙酸乙酯， 乙醇， 二氯甲烷， 三 氯甲烷， 四氢呋喃中的一种。 5.根据权利要求1或2所述的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓 的制备方法， 其特征在于： 制备2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓的 反应溶剂为乙酸乙酯， 乙醇， N,N-二甲基甲酰胺， 二氯甲烷， 三氯甲烷中的一种。 6.根据权利要求1或2所述的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓 的制备方法， 其特征在于： 粗产品用正己烷： 乙酸乙酯体积比为1： 11： 3的的。
6、混合溶液重结 晶得纯品。 权利要求书 1/1 页 2 CN 106632011 A 2 2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓 0001 （一） 技术领域 本发明属于有机合成领域， 具体涉及一种2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙 基） 溴化吡啶鎓。 0002 （二） 背景技术 2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓是有机合成的重要中间体， 主要用于生产医药中间体中氮茚衍生物， 香豆素衍生物及香料等方面。 中氮茚衍生物显示 出广谱的生物活性， 用于被设计和合成抑制人法尼基转移酶的取代的吲嗪-3-。
7、基 （苯基） 甲 酮。 最近， 类似的吲嗪已经获得专利， 用于治疗癌症、 心血管疾病和退行性关节疾病如骨关 节炎或椎关节炎。 抑制机制涉及碱性成纤维细胞生长因子和白三烯产生。 已知其它取代的 吲嗪-3-基 （苯基） 甲酮抑制涉及感染性疾病的MPtpA / MPtpB磷酸酶。 此外被三甲氧基苯 基单元取代的吲哚嗪显示有效的抗有丝分裂和抗增殖活性。 香豆素衍生物类药物是一类口 服抗凝药物。 它们的共同结构是4-羟基香豆素。 同时， 双香豆素还可以用于对付鼠害。 当初 人们在牧场牲畜因抗凝作用导致内出血致死的过程中发现的双香豆素， 意识到了这一类物 质的抗凝作用， 引起了之后对香豆素类药物的研究和合。
8、成， 从而为医学界提供了多一种重 要的凝血药物。 0003 （三） 发明内容 本发明需要解决的问题是针对现有技术， 提供一种工艺简单合理、 成本低， 产品纯度 高， 适于实验室及工业化生产的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓。 0004 本发明是通过如下技术方案实现的： 一种2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓的制备方法， 其特殊之 处在于： 包括以下步骤： 以苯乙酮反应原料， 与液溴按一定的比例在-20-40 下反应， 经28小时反应， 旋蒸 除去溶剂制得2,4-二溴苯乙酮。 该中间体在一定溶剂中， 与一定比例。
9、的2-氨基-5-溴吡啶在 0-80反应3-15小时， 反应结束， 冷至室温， 减压除去溶剂， 加水和乙酸乙酯分液， 有机相用 水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 减压蒸馏除去溶剂， 得到粗品， 选用溶剂重结晶得到纯品。 0005 本发明的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓的制备方法， 苯乙酮与液溴比例为1： 21： 8。 0006 本发明的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓的制备方法， 苯乙酮与2-氨基-5-溴吡啶比例为1:11:5。 0007 本发明的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 。
10、溴化吡啶鎓的制备方法， 溶剂为乙酸乙酯， 乙醇， N,N-二甲基甲酰胺， 二氯甲烷， 三氯甲烷， 四氢呋喃中的至少一种。 0008 本发明的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓的制备方法， 粗产品用正己烷： 乙酸乙酯体积比为1： 11:3的的混合溶液重结晶得纯品。 0009 本发明的2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓的制备方法， 干燥使用的干燥剂为无水硫酸钠， 无水硫酸镁中的一种。 0010 本发明2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓的合成工艺及合 说明书 1/3 页 3 。
11、CN 106632011 A 3 成步骤如下： 本发明的有益效果： 反应原料比较易得， 价格合理， 反应条件温和， 易于操作， 易于控 制， 后处理简单， 且产品质量稳定， 纯度高。 0011 （四） 具体实施方式 实施例1 600mmol （72.0g） 苯乙酮,溶于500mL二氯甲烷， 在0下滴入2mol液溴(320g)， 滴完搅 拌3小时。 反应结束减压蒸馏除去溶剂得到2,4-二溴苯乙酮。 加入1000 mLN,N-二甲基甲酰 胺， 搅拌溶解。 加入2mol (346g)2-氨基-5-溴吡啶， 50反应10小时， 反应结束， 冷至室温， 加入600 mL水和500 mL乙酸乙酯萃取， 分。
12、出有机相， 水相用乙酸乙酯萃取 （3500 mL） ， 合 并有机相， 用水洗涤 （2150 mL） ， 200 mL饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓 缩后得2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓粗产品， 该粗产品经正己 烷： 乙酸乙酯=1： 1 （体积比） 的混合溶液重结晶得纯品241.3g， 产率89.2%。 0012 实施例2 600mmol （72g） 苯乙酮,溶于1000mL乙腈。 在0下滴入2mol液溴(320g)。 然后在20下 反应6小时， 反应结束旋转蒸发除去乙腈得到2,4-二溴苯乙酮。 加入1200 mL二氯甲烷， 加。
13、入 4mol （692g） 2-氨基-5-溴吡啶， 30反应15小时， 反应结束， 冷至室温， 加入600 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取， 分出有机相， 水相用乙酸乙酯萃取 （3600 mL） ， 合并有机相， 用水洗涤 （2 250 mL） ， 200 mL饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓粗产品， 该粗产品经正己烷： 乙酸乙酯=1： 2 （体积 比） 的混合溶液重结晶得纯品209.7.g， 产率77.5%。 0013 实施例3 60mmol(7.2g)苯乙酮,溶于250ml三氯甲烷。 在2。
14、0下滴入480mmol(76.8g)液溴。 在20 下反应5小时， 反应结束旋转蒸发除去溶剂， 加入120 mL乙腈， 300mmol(51.9g)2-氨基-5- 溴吡啶10下反应8小时。 反应结束， 加入60 mL水和60 mL乙酸乙酯萃取， 分出有机相， 水相 用乙酸乙酯萃取 （420 mL） ， 合并有机相， 用水洗涤 （250 mL） ， 100 mL饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡 啶鎓粗产品， 该粗产品经正己烷： 乙酸乙酯=1： 1 （体积比） 的混合溶液重结晶得纯品24.68g， 产率。
15、91.2%。 0014 实施例4 1mol （120g） 苯乙酮溶于1000ml四氢呋喃,在10下滴入8mol （1280g） 液溴， 10下反应 0.5小时， 反应结束旋转蒸发除去溶剂， 加入1200 mL三氯甲烷， 加入3mol(519g)2-氨基-5- 溴吡啶， 40下反应6小时， 反应结束， 冷至室温， 加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取， 分 出有机相， 水相用乙酸乙酯萃取 （4400 mL） ， 合并有机相， 用水洗涤 （2400 mL） ， 400 mL 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2- 氧代。
16、乙基） 溴化吡啶鎓粗产品， 该粗产品经正己烷： 乙酸乙酯=1： 3 （体积比） 的混合溶液重结 说明书 2/3 页 4 CN 106632011 A 4 晶得纯品369.78g， 产率82.0%。 0015 实施例5 100mmol （12g） 苯乙酮溶解于200ml氯仿,10下滴入300mmol （48g） 液溴， 40下反应2 小时， 反应结束旋转蒸发除去溶剂， 加入60mL乙腈和100mmol(17.3g)2-氨基-5-溴吡啶， 50 反应3小时， 反应结束， 冷至室温， 加入30mL水和40mL乙酸乙酯萃取， 分出有机相， 水相用 乙酸乙酯萃取 （320mL） ， 合并有机相， 用水洗涤 （250 mL） ， 10mL饱和食盐水洗涤， 无水硫 酸钠干燥， 过滤， 滤液浓缩后得2-氨基-5-溴-1- （2- （4-溴苯基） -2-氧代乙基） 溴化吡啶鎓粗 产品， 该粗产品经正己烷： 乙酸乙酯=1： 1 （体积比） 的混合溶液重结晶得纯品35.5g产率 78.7%。 说明书 3/3 页 5 CN 106632011 A 5 。