(全外消旋)-α-生育酚的制备方法 本发明涉及新颖的通过三甲基氢醌(TMHQ)与异植醇(IP)或植醇(PH)在溶剂中的酸催化反应来制备(全外消旋)-α-生育酚的方法。众所周知，(全外消旋)-α-生育酚(现有技术中多数情况下将其表示为“d，l-α-生育酚”)是2，5，7，8-四甲基-2-(4’，8’，12’-三甲基-十三烷基)-6-苯并二氢吡喃醇(α-生育酚)的非对映异构混合物，它是最具活性和工业上最重要的维生素E族成员。
文献中记载了许多通过TMHQ与IP或PH在催化剂或催化剂系统的存在下和在溶剂或溶剂系统中的反应来制备“d，l-α-生育酚”(在下文中回顾的文献中这样称呼)的方法。这些方法可追溯到Karrer等人、Bergel等人以及Smith等人的工作〔参见Helv.Chim.Acta(瑞士化学学报)21，520以及下列等等(1938年)，Nature(自然)142，36以及下列等等(1938年)，并分别参见Science(科学)88，37以及下列等等(1938年)和J.Am.Chem.Soc.(美国化学会会志)61，2615以及下列等等(1939年)〕。当Karrer等人从TMHQ和植基溴在无水氯化锌(ZnCl2；一种路易斯酸)的存在下合成了d，l-α-生育酚时，Bergel等和Smith等人也都使用TMHQ和PH作为原料。在随后的数年中主要是对其进行改良，例如改变溶剂和路易斯酸。从Kerrer等人的工作开始，在1941年研制出一种技术上可行的制备d，l-α-生育酚的方法，该方法是基于TMHQ与IP在催化剂系统ZnCl2/盐酸(HCl)存在下的反应(美国专利2 411 969)。后来地出版物，例如日本专利公报(Kokai)54380/1985，64977/1985和226979/1987〔分别见化学文摘(C.A.)103，123731s(1985)，C.A.103，104799d(1985)和C.A.110，39217r(1989)〕，描述了在锌和/或ZnCl2以及布朗斯台德(质子)酸诸如氢卤酸如HCl、三氯乙酸、乙酸等存在下、尤其是在ZnCl2/HCl催化剂系统下进行的该反应。这些以及其他公开的以ZnCl2结合布朗斯台德酸为特征的方法的缺点是酸具有腐蚀性，并且由于需要大量的ZnCl2进行催化，导致废水被锌离子污染。
在德国专利960720和1015446中和在美国专利3 444 213中公开了通过TMHQ与植基氯、PH或IP在三氟化硼(BF3)或其醚合物(BF3·Et2O)存在下反应来制备d，l-α-生育酚。但BF3也具有腐蚀性。
另外，欧洲专利公报(EP)100471中公开了TMHQ与IP或PH在路易斯酸如ZnCl2、BF3或三氯化铝(AlCl3)、强酸如HCl和胺盐催化剂系统存在下进行的反应。在早先的专利公报DOS 2606830中，IP或PH在与TMHQ在ZnCl2和酸的存在下进行反应之前，先用氨水或胺预处理。
其他可行的从TMHQ和IP制备d，l-α-生育酚的方法包括使用分离的TMHQ-BF3或-AlCl3络合物和以硝基化合物为特征的溶剂混合物(DOS 1909164)。该方法在很大程度上避免了形成不希望的副产物，因为它涉及的反应条件温和。基于IP和使用溶剂混合物二氯甲烷/硝基-甲烷得到的d，l-α-生育酚的收率是77％。但是，使用这样的溶剂混合物是不利的。
Bull.Chem.Soc.Japan(日本化学会通报)50，2477-2478(1977)中公开了通过TMHQ与IP使用金属离子(Zn2+，Sn2+和Sn4+)的阳离子交换树脂络合物进行的反应来制备d，l-α-生育酚；除了其他缺点以外，它得到的产物的收率也不令人满意。
美国专利3459773中描述了大网络离子交换剂例如Amberlyst15作为催化剂在TMHQ与IP的反应中的应用。然而，无法得到必需纯度的d，l-α-生育酚。
EP 603695中描述了通过TMHQ与IP或PH在酸性催化剂如ZnCl2/HCl和离子交换剂的存在下反应在液体或超临界二氧化碳中制备d，l-α-生育酚。所报道的收率是不令人满意的。
DOS 2160130和美国专利3789086中描述了在由氯化铁(II)、金属铁和HCl气体或水溶液组成的催化剂系统存在下的反应。与前述使用ZnCl2/HCl的方法相比，不利的是形成了少量副产物。但是，腐蚀问题和氯化物污染是同样不利的。
对于TMHQ与IP生成d，l-α-生育酚的反应的一种有益的改良包括使用三氟乙酸或其酸酐作为催化剂(EP 12824)。尽管在该方法中避开了HCl的使用，但催化剂相当昂贵。
在React.Kinet.Catal.Lett.47(1)，59-64(1992)中第一次描述了用杂多酸12-钨磷酸或12-钨硅酸作为催化剂用于TMHQ与IP的反应。使用不同的溶剂可以以大约90％的收率得到d，l-α-生育酚。
在文献〔EP 658552；日本化学会通报68，3569-3571(1995)〕中描述了另一种合成d，l-α-生育酚的方法，它是基于使用各种镧系元素三氟甲磺酸盐(triflates)例如三氟甲磺酸钪作为反应的催化剂。此方法用至多约10％过量的IP得到的收率至多为98％。
使用通过用例如氯化钪和其他金属盐(钇，镧等)处理而进行了离子交换的膨润土、蒙脱石或滑石粉作为TMHQ与IP或PH反应的催化剂的缺点是需要大量的催化剂〔EP 677520；日本化学会通报69，137-139(1996)〕。
按照EP 694541的实施例，当采用象碳酸酯、脂肪酸酯这样的溶剂和某些混合溶剂系统时，TMHQ与IP生成α-生育酚的反应可以以高收率和高产物纯度完成，例举的催化作用是用ZnCl2/HCl完成的。除了废水被锌离子污染以外，该方法的缺点还有所用的ZnCl2的“催化剂量”通常很大。
按照WO 97/28151，TMHQ与IP的酸催化反应可以在环碳酸酯或α-内酯溶剂中进行。优选的催化剂是原硼酸和草酸、酒石酸或柠檬酸的混合物，或醚合三氟化硼。
WO 98/21197描述了使用双(三氟甲磺酰基)亚胺或其金属盐可选择性地加上强布朗斯台德酸作为催化剂在象脂族和环酮或酯和芳烃这样类型的非质子传递溶剂中从TMHQ和IP制备d，l-α-生育酚。
在EP 1000940中显示，使用同一种双(三氟甲磺酰基)亚胺催化剂，d，l-α-生育酚制备方法也可以在超临界二氧化碳或一氧化氮溶剂中实现。
从前面的回顾可明显看出，先前已知的大多数方法都有大量缺陷。因此，在使用象三氟化硼这样的酸催化剂的所有方法中都出现了腐蚀问题。还出现了三氟化硼加合物的毒性问题，并且当使用铁或锌时，废水会被金属离子污染，这在今日已不再可接受。在有些方法中，有不希望的副产物例如植基甲苯和氯植醇形成，这是尤其严重的问题。在大多数情况下，收率是不令人满意的。
本发明的目的是提供一种没有先前已知方法的那些缺点、通过三甲基氢醌与异植醇或植醇在催化剂存在下和在溶剂中反应来制备(全外消旋)-α-生育酚的方法。在这方面，所用的催化剂必需没有腐蚀作用或者至少腐蚀作用大大降低，必需是无毒的，必需不会污染环境，例如没有氯化的副产物或重金属离子，并且能尽可能选择性地和以高收率催化所需反应。此外，催化剂应当以小量、实际催化量显示其活性并且应当能容易地分离和可再利用数次。
本发明的这个目的是通过在将在下文中定义的双(全氟化烃基磺酰基)亚胺或其金属盐的存在下、在有机溶剂中进行三甲基氢醌与异植醇或植醇的反应来实现。
反应本身用以下反应方案表示，只显示了与IP的反应。
反应方案
因此，按照本发明的、通过三甲基氢醌与异植醇或植醇的催化反应制备(全外消旋)-α-生育酚的方法的特征在于：反应在通式为
[(R1SO2)2N]xR2 I的双(全氟化烃基磺酰基)亚胺或其金属盐催化剂的存在下在有机溶剂中进行。
在该通式中，R1各自独立地表示全氟烷基CnF2n＋1或五氟苯基，或者两个符号R1一起表示聚-二氟亚甲基-(CF2)m-，条件是两个符号R1不能同时表示三氟甲基；
R2代表质子或选自下列成员的金属阳离子：硼，镁，铝，硅，钪，钛，钒，锰，铁，钴，镍，铜，锌，钇，锆，铑，钯，银，锡，镧，铈，镨，钕，铕，镝，铥，镱，铪，铂和金，各自为阳离子形式；
m代表整数2-4；n代表整数1-10；和x代表相应的质子(1)或金属阳离子(1，2，3或4)的化合价。
在式I催化剂中，不仅有些上面定义的双(全氟化烃基磺酰基)亚胺而且有些它们的金属盐都是已知化合物。可能仍旧未知的那些式I催化剂可以用已公开的生产双(三氟甲基磺酰基)亚胺及其金属盐(利用附带条件从式I催化剂的范围内排除)和这些磺酰亚胺及其金属盐的更多成员的方法的类似方法制备：参见，例如：EP364340/美国专利5256821，日本专利公报(Kokai)246338/1995，064238/1996(与相应的美国专利5650244)，057110/1997，169690/1997，176063/1997，176171/1997，241184/1997，230166/1998，330314/1998和209338/1999，DOS 4217366/美国专利5502251，DOS 19533711/美国专利5723664，ChemikerZeitung96，582-583(1972)，Chem.Lett.(化学快报)1995，307-308，Synlett 1996，171-172，265-266和839-841，Inorg.Chem.(无机化学)35(7)，1981-1925(1996)，J.Power Sources(能源杂志)68，307-310(1997)和Cat.Today 36(1)，81-84(1997)以及该技术领域中提到的其他参考文献。例如，许多盐可以从合适的、其中R2代表质子和以所需金属阳离子为特征的金属乙酸盐、氧化物、氢氧化物和醇化物的式I的双(全氟化烃基磺酰基)亚胺制备。在铝、锌和其他各种金属盐的情况下，也可以使用相应的烷基金属或二烷基金属氢化物例如分别用二乙基锌或三乙基铝或二异丁基铝氢化物来制备。
在有些情况下，金属盐可以以单体或聚合体形式存在，因此，式I打算包括所有这些形式。另外，这些催化剂可以以分离形式使用，或者就地制备。
其中两个符号R1一起表示聚-二氟亚甲基-(CF2)m-的式I催化剂的例子是4，4，5，5，6，6-六氟-(1，3，2)二噻嗪烷-1，3-二氧化物及其银盐。
在上面定义的式I催化剂中，在金属盐的情况下，它们可以与强布朗斯台德酸一起作为共催化剂用于本发明的方法。存在于这种催化剂系统中的布朗斯台德酸可以是无机或有机酸，其实例是硫酸、磷酸和对甲苯磺酸。
可以用于本发明的溶剂是极性或非极性有机溶剂。合适的极性溶剂包括脂族酮和环酮，分别例如二乙酮和异丁基甲基酮，和环戊酮和异佛尔酮；脂族酯和环酯，分别例如乙酸乙酯和乙酸异丙酯，和γ-丁内酯、碳酸乙烯酯和碳酸丙烯酯。作为合适的非极性类溶剂，可以提及的是脂族烃，例如己烷、庚烷和辛烷，和芳族烃，例如苯、甲苯和二甲苯类。反应可以在单一的溶剂相、例如在单独的甲苯溶剂中进行，或者在二相溶剂系统中、例如在碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯和庚烷中进行。
该方法可方便地在从约50℃至约150℃的温度下完成，优选从约90℃至约125℃，最优选从约105℃至约120℃。
另外，存在于反应混合物中的三甲基氢醌与异植醇/植醇的摩尔比可方便地扩展到从约1.3∶1至约2.5∶1，优选从约1.5∶1至约2.2∶1，最优选为约2∶1。
所用的式I催化剂的量应使得催化剂与较小摩尔量的浸提物(三甲基氢醌或异植醇/植醇)(通常是异植醇或植醇而不是三甲基氢醌)的摩尔比为约0.01∶100至约4∶100，即，催化剂的量一般为较小摩尔量的浸提物量的约0.01摩尔％至约4摩尔％。当使用催化剂系统(式I的金属盐与强布朗斯台德酸结合)时，金属盐的量一般为约0.1摩尔％至约4摩尔％，而布朗斯台德酸的量一般为约0.01摩尔％至约0.5摩尔％，在每种情况下都是以摩尔量较小的那种浸提物的量计。
无论是使用异植醇还是植醇，一般每10mmol异植醇或植醇使用约10-100ml、优选约30-60ml有机溶剂。
如果该方法在二相溶剂系统中进行，尤其是该溶剂系统由一种极性溶剂如环碳酸酯如碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯和一种非极性溶剂例如脂族烃例如庚烷组成时，非极性溶剂与极性溶剂的体积比一般在从约0.3∶1至约5∶1的范围内，优选从约1∶1至约3∶2。
此外，该方法一般在惰性气体氛围、优选气态氮或氩下进行。
实际的反应通常持续约0.2至约20小时，优选约0.5至约1小时。
本发明的方法可以间歇式进行或连续进行，优选连续进行，并且多数以非常简单的方式进行操作，例如通过向三甲基氢醌和催化剂的悬液或溶液中分批加入原样或在溶液中的异植醇或植醇。加入异植醇或植醇的速率不重要。适当地，在约0.2至约5小时的期间内连续加入异植醇/植醇。异植醇/植醇完全加入后，随后通过有机化学中常用的方法进行适宜的反应过程和后处理。
如果需要，可以利用标准方法将得到的(全外消旋)-α-生育酚转化为其乙酸酯、琥珀酸酯、聚(氧化乙烯)琥珀酸酯、烟酸酯和其他已知应用形式。
本发明的方法使得所用的催化剂可以容易地分离并可再使用数次。
除了(全外消旋)-α-生育酚的收率高以外，在本发明的方法中使用的催化剂的优点是：避免了腐蚀，避免了废水被重金属离子污染，高选择性以及使得在反应后生成的(全外消旋)-α-生育酚容易从混合物中分离。另外，在本发明的方法中，容易由酸对烯丙型叔醇如异植醇和植醇的作用而产生的脱水产物-所谓的植二烯的量保持在了可接受的最小程度，在dl-α-生育酚的制备中容易作为副产物生成的呋喃衍生物的量也是如此〔参见，例如：日本化学会通报68，3569-3571(1995)〕。
本发明的方法借助以下实施例进行阐述：
实施例1
将7.69g(50mmol)三甲基氢醌悬浮或溶解于50ml甲苯或二乙酮中或者悬浮或溶解于40mlγ-丁内酯或碳酸乙烯酯或碳酸丙烯酯和50ml庚烷中，随后加入0.1摩尔％(以要使用的异植醇的量计)的式I催化剂。然后将该混合物加热至温度在50-150℃范围内，并在约20分钟内向该混合物中分批加入10g(11.9ml；33mmol)异植醇，所有操作在氩气下进行。之后，该反应混合物在氩气下在回流温度下再搅拌30分钟并用薄层色谱法监测以进行反应过程。确定完全转化为(全外消旋)-α-生育酚后，通过将其冷却至约60-80℃、进行相分离(如果合适的话)并减压蒸除溶剂而从反应混合物中回收该产物。
通过将产物的气相色谱的保留时间与那些真实样品的进行对比来明确地鉴定产物。
结果显示在下表1中。
表1在(全外消旋)-α-生育酚的制备中使用各种溶剂和使用催化剂
(R1SO2)2NH的结果 催化剂 溶剂(ml)收率 R1 R1 C2F5 C2F5 CF3 CF3 CF3 C2F5 C3F7 C4F9 C6F5 CF3 C4F9 C4F9 C8F17 CF3 C4F9 C8F17 C6F5 C2F5 C4F9 C6F5 C6F5 C4F9 C2F5 C3F7 C4F9 C6F5 C8F17 C4F9 C8F17 C8F17 C6F5 C6F5 C6F5 C6F5 甲苯(50) “ 二乙酮(50) γ-丁内酯(40)/庚烷(50) 碳酸乙烯酯(40)/庚烷(50) “ “ “ “ 碳酸丙烯酯(40)/庚烷(50) “ “ “ “ “ “ “89.6％90.2％83.8％87.4％94.0％93.6％94.5％87.0％87.2％86.4％94.0％91.1％85.6％92.6％93.3％68.9％84.9％
类似地，在二相溶剂系统碳酸乙烯酯(40ml)和庚烷(50ml)中用4，4，5，5，6，6-六氟-(1，3，2)二噻嗪烷-1，3-二氧化物(式I，其中两个符号R1一起表示三-二氟亚甲基，x表示1而R2表示质子)作为催化剂，得到了收率为94.5％的(全外消旋)-α-生育酚。
实施例2
重复实施例1的步骤，不同在于使用含有1.0摩尔％金属的催化剂并在所有情况下溶剂均为二相溶剂系统40ml碳酸乙烯酯和50ml庚烷。结果显示在下表2中。
表2在(全外消旋)-α-生育酚的制备中使用催化剂[(R1SO2)2N]xR2的结果 催化剂收率 R1 R1 R2 x C4F9 C4F9 CF3 C4F9 C8F17 C8F17 C4F9 C4F9 C4F9 C8F17 C4F9 C8F17 C6F5 C4F9 Ni Y Ag Ag Ag Ag Tm 2 3 1 1 1 1 391％78％86％93％89％89％90％
类似地，使用4，4，5，5，6，6-六氟-(1，3，2)二噻嗪烷-1，3-二氧化物的银盐(式I，其中两个符号R1一起表示三-二氟亚甲基，x表示1而R2表示银阳离子)作为催化剂，得到了收率为88％的(全外消旋)-α-生育酚。