技术领域
本发明涉及一种头孢曲松钠的一锅式合成方法，属于药物化学合成技术领域。
背景技术
头孢曲松钠，又称头孢三嗪，化学名称是(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基) 乙酰]氨基]-8-氧代-3-[[(1,2,5,6-四氢-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1- 氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物，分子式为：C18H16N8Na2O7S3·31/2H2O； 分子量为：661.59，结构式为：
头孢曲松钠在1978年由瑞士Roche公司化学家Refiner研制成功，1982年首次在瑞士上 市，1984年12月21日获得FDA认证，直到1996年其专利期满后，头孢曲松钠开始以惊人 的速度在我国成长。目前，头孢曲松钠是国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种 之一。
头孢曲松钠为半合成的第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱高效的特性，它对许多革兰 氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌均有杀菌作用，而且对细菌产生的大多数β–内酰胺酶(青 霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定，从而增强了其抗菌作用。临床上广泛用于对它敏感的细菌 所致的呼吸道感染、泌尿系统感染(包括肾盂肾炎与淋病)、腹腔感染、盆腔感染、胆道感染、 胃肠道感染、烧伤感染、伤口感染、术后感染及手术期感染预防、皮肤组织感染、骨和关节 感染、败血症、脑膜炎等的治疗，目前已作为治疗淋病的第一线药物。它的临床药理有如下 特点：(1)头孢曲松钠的杀菌作用主要是抑制细菌的细胞壁合成。人体细胞无细胞壁，故不太 受其影响，因此相对毒性较低。(2)抗菌谱广，对β–内酰胺酶稳定。(3)半衰期长，一次给药 24h均能发挥抗菌作用。(4)可通过血脑屏障，能用于治疗脑膜炎。(5)在体内大部分以原形从 胆汁和尿液中排出，对治疗胆道、泌尿感染效果显著。
中国专利文献CN104130273A公开了一种头孢曲松钠的合成方法，在碳酸二甲酯和有机 酸(甲磺酸或冰乙酸)的混合溶剂中，用三氟化硼碳酸二甲酯为催化剂将7-ACA和三嗪环缩 合生成7-ACT，再用四甲基胍为助溶剂使7-ACT与AE活性酯反应生成头孢曲松，最后加入 乙酸钠成钠盐得到头孢曲松钠。
中国专利文献CN102702233提供了一种头孢曲松钠的制备方法，以7-ACA和三嗪环为 原料，在三氟化硼乙腈催化下反应，结晶得到7-ACT。7-ACT和AE活性酯溶解在一元或二 元溶剂体系中，在有机碱的催化下反应，水相中加入成盐剂和水溶性有机溶剂析出钠盐得到 头孢曲松钠。
专利文献WO2004037833A1提供了一种头孢曲松钠的合成方法，在四氢呋喃和水的体系 中，以7-ACT和AE活性酯为原料，在碱催化下缩合，然后加钠液得到头孢曲松钠。
中国专利文献CN102559829A中提供了一种头孢曲松钠的合成方法，以7-ACT和AE活 性酯为原料，在单一体系二氯甲烷溶媒中，以碱作为催化剂，缩合得到头孢曲松，进而加入 钠液生成头孢曲松钠。
以上现有合成头孢曲松钠的方法多以7-ACA(7-氨基头孢烷酸)和三嗪环为原料经缩合生 成7-ACT(7-氨基头孢三嗪)，7-ACT(7-氨基头孢三嗪)干燥得到中间体；然后用7-ACT与 AE活性酯(2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)在有机溶剂中反应 生成头孢曲松，加入成盐剂，最后结晶出来得到头孢曲松钠。以上合成过程存在以下缺点，1) 溶剂毒性大，操作麻烦，成本高，不利于连续性，大规模工业化生产；2)操作时间过长，容 易引起副反应生成杂质，影响产品质量，患者使用时容易引起过敏等不良反应。3)由于中间 体7-ACT的存在，操作人员接触原料与中间体的机会增大，药品被污染的几率增大，操作人 员因为长期接触引起过敏的几率也会增大，对操作人员的身体造成一定程度的伤害。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种头孢曲松钠的一锅式合成方法，该合成方法操作 简单、污染小、成本低、适于工业化生产应用。
术语解释：
7-ACA：7-氨基头孢烷酸，化学名称：3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2- 烯-2-羧酸，式(Ⅰ)化合物；
7-ACT：7-氨基头孢三嗪；式(Ⅱ)化合物；
TTZ：三嗪环
AE活性酯：2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯。
本发明的技术方案如下：
一种头孢曲松钠的一锅式合成方法，包括步骤如下：
(1)在有机溶剂A中，式(Ⅰ)结构的化合物7-ACA与三嗪环在催化剂的作用下生成 式(Ⅱ)结构的化合物7-ACT，加水，冷却降温，搅拌，静置分层得到式(Ⅱ)结构的化合 物7-ACT的有机溶液；
(2)向式(Ⅱ)结构的化合物7-ACT的有机溶液中依次加入有机溶剂B、抗氧化剂、 水，然后再加入AE活性酯，在有机碱的作用下进一步反应，加入成盐剂成盐，再经过静置、 萃取、水相脱色、过滤处理后，加入水溶性有机溶剂C结晶，洗涤、干燥即得式(Ⅲ)所示 头孢曲松钠。
本发明优选的，步骤(1)中，所述有机溶剂A为碳原子数小于5的碳酸酯或羧酸酯；
进一步优选的，有机溶剂A为碳酸二甲酯或乙酸乙酯。
本发明优选的，步骤(1)中，所述的催化剂为三氟化硼碳酸二甲酯络合物或三氟化硼乙 酸乙酯络合物。
本发明优选的，步骤(1)中，三嗪环与7-ACA的摩尔比为(1～1.5)：1，催化剂与7-ACA 的摩尔比为：(1～3)：1，有机溶剂A的体积与7-ACA的质量比为：(3-8)：1，单位，ml/g； 反应物温度为25～35℃，反应时间：10～35min。
本发明优选的，步骤(1)中，冷却降温为降温至5～10℃，静置分层后得到的有机相再 用水洗涤2-3次。
本发明优选的，步骤(2)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、 丙酮中一种或两种以上混合。
本发明优选的，所述抗氧化剂为亚硫酸、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中一种或两种以上混 合。
本发明优选的，步骤(2)中，所述有机碱为三乙胺、二乙胺或四甲基胍中一种或两种以 上混合。
本发明优选的，步骤(2)中，所述成盐剂为醋酸钠、二乙基乙酸钠或碳酸氢钠中一种或 两种以上混合。
本发明优选的，步骤(2)中，所述水溶性有机溶剂C为碳原子数小于5的醇、碳原子 数小于5的酮中的一种或两种以上混合。
进一步优选的，所述的水溶性有机溶剂C为丙酮、乙醇或正丙醇。
本发明优选的，AE活性酯的加入量与7-ACT的摩尔比为(1.0～1.5)：1，抗氧化剂的 加入量与7-ACT的质量比为(0.01～0.10)：1，有机溶剂B的体积与7-ACT的质量比为(2～ 7)：1，水与有机溶剂B的体积比为1：(6-9)。
本发明优选的，步骤(2)中，有机碱与7-ACT的摩尔比为(1.0～3.0)：1，反应温度条 件0～5℃。
本发明优选的，水溶性有机溶剂C的体积与7-ACT的质量比为(10～25)：1。
本发明优选的一个技术方案，一种头孢曲松钠的一锅式合成方法，包括步骤如下：
(1)将催化剂投入到有机溶剂A中，搅拌至全溶，加入三嗪环，7-ACA，控温25～35 ℃反应10～35min，加水，然后降温至5～10℃，搅拌，静置分层，得到的有机相再用水洗涤 2-3次；得到7-ACT的有机溶液；
所述有机溶剂A为碳酸二甲酯或乙酸乙酯，催化剂为三氟化硼碳酸二甲酯络合物或三氟 化硼乙酸乙酯络合物。三嗪环与7-ACA的摩尔比为比为(1～1.5)：1，催化剂与7-ACA的 摩尔比为：(1～3)：1，有机溶剂A的体积与7-ACA的质量比为：(3-8)：1，单位，ml/g；
(2)向7-ACT的有机溶液中依次加入有机溶剂B、抗氧化剂、水，然后再加入AE活性 酯，控温0～5℃，在有机碱的作用下进一步反应，加入成盐剂成盐，再经过静置、萃取、水 相脱色、过滤处理后，加入水溶性有机溶剂C结晶，洗涤、干燥得头孢曲松钠；
所述有机溶剂B为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙酮中一种或两种以上混合；所 述抗氧化剂为亚硫酸、焦亚硫酸钠或硫代硫酸钠中一种或两种以上混合；所述有机碱为三乙 胺、二乙胺或四甲基胍中一种或两种以上混合；所述成盐剂为醋酸钠、二乙基乙酸钠或碳酸 氢钠中一种或两种以上混合；所述水溶性有机溶剂C为丙酮、乙醇或正丙醇；AE活性酯的 加入量与7-ACT的摩尔比为(1.0～1.5)：1，抗氧化剂的加入量与7-ACT的质量比为(0.01～ 0.10)：1，有机溶剂B的体积与7-ACT的质量比为(2～7)：1；有机碱与7-ACT的摩尔比 为(1.0～3.0)：1，水溶性有机溶剂C的体积与7-ACT的质量比为(10～25)：1。
本发明的合成路线如下：
本发明具有如下有益效果：
1、本发明所述的头孢曲松钠的合成方法采用一锅式合成法，中间体7-ACT不以固体形 式分离，直接采用7-ACT的有机溶液来进行下一步反应合成头孢曲松钠，这种一锅式合成头 孢曲松钠的方法可以实现全程无人工直接接触物料，全程全溶媒流态密闭操作，既能有效确 保生产安全，又能避免人员对中间体生产过程造成的潜在污染。同时，中间体不分离有利于 缩短生产周期，简化生产操作，减少废液的排放，降低中间体干燥过程中的能耗，起到一定 程度的节约成本的作用。
2、现有技术中用氟化硼气体，氟化硼乙腈溶液和氟化硼乙腈络合物来实现7-ACT的合 成，但无论使用哪一种，操作起来都比较困难且存在安全隐患。同时，在我国，常用有机溶 剂按毒性的大小共分为四类，乙腈被归在第二类中，属于无基因毒性但有动物致癌性的溶剂， 另外乙腈与水互溶，后续回收困难，加大生产成本，也容易造成环境的破坏。本发明采用氟 化硼乙酸乙酯络合物或氟化硼碳酸二甲酯络合物无毒安全，一方面络合物对应的溶剂乙酸乙 酯属于低毒溶剂，碳酸二甲酯为绿色溶剂，另一方面，以络合物相对应的溶剂作为7-ACT反 应溶媒，同时又可以做为曲松反应的溶剂，有助于实现一锅法工艺，减少曲松合成工艺中溶 剂种类和用量，可实现溶媒零损失回收套用，真正达到绿色无污染的生产过程。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。
实施例1
(1)控温20～25℃，将三氟化硼乙酸乙酯络合物35g投入到150ml乙酸乙酯中，搅拌 至全溶，加入15g三嗪环，25g7-ACA，控温30℃计时反应20min，反应结束加入120ml水， 立即降温至5℃，搅拌，静置分层，再用120ml水洗涤有机相两次，得到7-ACT的乙酸乙酯 相；
(2)向7-ACT的乙酸乙酯相中依次加入100ml二氯甲烷，30ml甲醇，1ml亚硫酸，15ml 水，然后再投入31gAE活性酯，控温2℃，滴加25ml三乙胺，45min内滴加完毕，保温反 应至反应液残余检测合格，加入醋酸钠23g和纯化水100g进行成盐、萃取，静置分层，水相 脱色过滤后缓慢滴加600ml甲醇进行结晶，抽滤，滤饼用120ml甲醇分两次洗涤，35℃真空 干燥得到头孢曲松钠成品50.05g，摩尔收率为82.40％，HPLC测产品纯度为99.41％。
实施例2
(1)控温20～25℃，将三氟化硼乙酸乙酯络合物35g投入到150ml乙酸乙酯中，搅拌 至全溶，加入15g三嗪环，25g7-ACA，控温30℃计时反应20min，反应结束加入120ml水， 立即降温至6℃，搅拌，静置分层，再用120ml水洗涤有机相两次，得到7-ACT的乙酸乙酯 相；
(2)向7-ACT的乙酸乙酯相中依次加入100ml二氯甲烷，30ml乙醇，0.35g焦亚硫酸钠， 15ml水，然后再投入31gAE活性酯，控温1℃，滴加18.5ml二乙胺，60min内滴加完毕， 保温反应至反应液残余检测合格，加入醋酸钠23g和纯化水100g进行成盐、萃取，静置分层， 水相脱色过滤后缓慢滴加600ml乙醇进行结晶，抽滤，滤饼用120ml乙醇分两次洗涤，35℃ 35℃真空干燥得到头孢曲松钠成品49.22g，摩尔收率为81.03％，HPLC测产品纯度为99.32％。
实施例3
(1)控温20～25℃，将三氟化硼乙酸乙酯络合物35g投入到150ml乙酸乙酯中，搅拌 至全溶，加入15g三嗪环，25g7-ACA，控温28℃计时反应20min，反应结束加入120ml水， 立即降温至8℃，搅拌，静置分层，再用120ml水洗涤有机相两次，得到7-ACT的乙酸乙酯 相；
(2)向7-ACT的乙酸乙酯相中依次加入100ml二氯甲烷，30ml异丙醇，0.30g硫代硫酸 钠，15ml水，然后再投入31gAE活性酯，控温3℃，滴加22.5ml四甲基胍，60min内滴加 完毕，保温反应至反应液残余检测合格，加入碳酸氢钠14g和纯化水100g进行成盐、萃取， 静置分层，水相脱色过滤后缓慢滴加600ml异丙醇进行结晶，抽滤，滤饼用120ml异丙醇分 两次洗涤，35℃真空干燥得到头孢曲松钠成品49.03g，摩尔收率为80.72％，HPLC测产品纯 度为99.38％。
实施例4
(1)控温20～25℃，将三氟化硼乙酸乙酯络合物35g投入到150ml乙酸乙酯中，搅拌 至全溶，加入15g三嗪环，25g7-ACA，控温32℃计时反应20min，反应结束加入120ml水， 立即降温至9℃，搅拌，静置分层，再用120ml水洗涤有机相两次，得到7-ACT的乙酸乙酯 相；
(2)向7-ACT的乙酸乙酯相中依次加入100ml二氯甲烷，10ml丙酮，1ml亚硫酸，15ml 水，投入31gAE活性酯，控温4℃，滴加25ml三乙胺，60min内滴加完毕，保温反应至反 应液残余检测合格，加入碳酸氢钠14g和纯化水100g进行成盐、萃取，静置分层，水相脱色 过滤后缓慢滴加600ml丙酮进行结晶，抽滤，滤饼用120ml丙酮分两次洗涤，35℃真空干燥 得到头孢曲松钠成品49.09g，摩尔收率为80.82％，HPLC测产品纯度为99.22％。
实施例5
(1)控温20～25℃，将三氟化硼碳酸二甲酯络合物25g投入到150ml碳酸二甲酯中， 搅拌至全溶，加入15g三嗪环，25g7-ACA，控温30℃计时反应20min，反应结束加入120ml 水，立即降温至5℃，搅拌，静置分层，再用120ml水洗涤有机相两次，得到7-ACT的碳酸 二甲酯相；
(2)向7-ACT的碳酸二甲酯相中依次加入100ml二氯甲烷，30ml异丙醇，0.30g硫代硫 酸钠，15ml水，然后再投入31gAE活性酯，控温3℃，滴加22.5ml四甲基胍，60min内滴 加完毕，保温反应至反应液残余检测合格，加入碳酸氢钠14g和纯化水100g进行成盐、萃取， 静置分层，水相脱色过滤后缓慢滴加600ml异丙醇进行结晶，抽滤，滤饼用120ml异丙醇分 两次洗涤，35℃真空干燥得到头孢曲松钠成品49.15g，摩尔收率为80.92％，HPLC测产品纯 度为99.13％。