制备(R)-2-溴-3-苯基丙酸的方法 本发明涉及在水溶液中从D-苯丙氨酸、亚硝酸钠和一种溴化合物开始制备(R)-2-溴-3-苯基丙酸的方法。
这种方法是已知的，见于WO-A-99/42431。
该已知方法的一个缺点在于反应必须在低温下进行。
本发明的目的在于克服上述缺点。
根据本发明，这一目的可以通过在一种溴化盐的存在下进行反应而达到。而且，在本发明的方法中，可以得到更少的副产物和更高的产率。
(R)-2-溴-3-苯基丙酸是一种制备药物的适合的中间产物，例如制备ACE抑制剂，如Omapatrilat(公知的商品名为Vanlev)，或类似地药物。
本发明的方法在HBr和一种溴化盐的存在下进行。适合的溴化盐的例子为HBr的碱金属或碱土金属盐，比如NaBr、KBr或CaBr2。一般说来，使用等当量以上的Br-(HBr和溴化盐)，优选使用D-苯丙氨酸总量的3-10当量，更优选4-8当量的Br-。原则上可以使用更大量的Br-，但这不会产生任何显著的优点。溴化盐的量取决于需要过量的Br-，优选为D-苯丙氨酸总量的0.5-7当量，特别是1.5-3当量。
在一个特别适合的实施方案中，至少一部分的溴化盐由HBr和碱原位形成。可以用于此目的的适合的碱的例子为碱金属氢氧化物、碳酸盐或重碳酸盐。优选使用KOH或NaOH作为碱。
所使用碱的量取决于需要过量的Br-和需要的溴化盐的量，优选为D-苯丙氨酸总量的0.5-7当量，特别是1.5-3当量。
本申请人发现，本发明的方法可以在比先有技术方法所述温度较高的温度下进行。在较高温度下反应需要较少的能量。而且，反应可以在较高的浓度下进行。将D-苯丙氨酸转化为(R)-2-溴-3-苯基丙酸的温度为-10～30℃，例如为-10～20℃，优选为-5～20℃，例如-5～10℃。
使用的亚硝酸钠的量优选为D-苯丙氨酸总量的0.8-2当量，特别是1-1.6当量；
本发明的方法优选在有机溶剂，例如烃，优选(卤化)芳烃的存在下进行。优选的有机溶剂是二甲苯或甲苯。
得到的(R)-2-溴-3-苯基丙酸，随后可以在任选不进行中间分离的情况下，用硫代乙酸在碱金属碳酸盐或重碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠，碳酸钾或碳酸氢钾的存在下，或用硫代乙酸的碱金属盐以已知的方法转化为(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸。但是，优选使用有机碱，而不是碱金属(重)碳酸盐进行这一反应。这种碱的适合的例子是烷基胺，特别是三烷基胺；杂环胺，特别是吡啶；和(烷基)苯胺。优选使用三乙胺。这样做的理由是已经令人惊奇地发现，以这种方法会使得到的副产物的量显著地降低，因此效率会更高。
在从(R)-2-溴-3-苯基丙酸制备(S)-2-乙酰硫-3-苯基丙酸的过程中，优选将有机碱计量加入到(R)-2-溴-3-苯基丙酸和硫代乙酸的混合物中。原则上也可以使用不同的计量加入顺序。
进行该反应的温度优选为-10～+30℃，特别是-5～10℃。
加入硫代乙酸的量优选为D-苯丙氨酸总量的0.8-2当量，特别是0.9-1.6当量；或为(R)-2-溴-3-苯基丙酸总量的1-2当量，特别是1.1-1.7当量。
加入的有机碱的量优选为D-苯丙氨酸总量的0.8-2当量，特别是1-1.8当量；或为(R)-2-溴-3-苯基丙酸总量的1-2当量，特别是1.2-1.8当量。
反应后，可以除去有机碱和过量的硫代乙酸，例如通过在0-4的pH下进行萃取除去。
现在通过实施例阐明本发明，但是这不是对本发明的限制。实施例IR-2-溴-3-苯基丙酸的制备
向连接到冷却介质的1升夹壁玻璃反应器中引入46.0毫升水。
加入275.5克48％的HBr。开始夹套冷却和搅拌。随后缓慢加入67.7克的45％的KOH。
将反应混合物冷却到30-40℃。
向反应混合物中加入45.0克D-苯丙氨酸。然后，将213毫升甲苯加入到反应混合物中。将反应混合物冷却到3℃。
在6小时内把95.9克NaNO2，30％的水溶液，加入到反应混合物中。将温度保持在5℃。反应后在3℃下继续搅拌3小时。
把反应混合物加热到20℃，停止搅拌，分离掉水相。
然后用95毫升水将甲苯相萃取两次。
将反应混合物加热到70℃，借助于一个真空泵产生100毫巴的真空。使用Dean Stark装置通过蒸馏除去水直到甲苯相不存在水。
产率：R-2-溴-3-苯基丙酸的甲苯溶液，相对于D-苯丙氨酸的收率是84.0％。S-乙酰硫苯基丙酸的制备
把从45.0克D-苯丙氨酸制备的R-2-溴-3-苯基丙酸的甲苯溶液冷却到0℃，然后，加入27.0克硫代乙酸。
在6小时内，于0℃下将38.5克三乙胺计量加入到反应混合物中。
然后将反应混合物加热到10℃，继续搅拌另外4个小时直到用HPLC测定转化完成。
在反应混合物中加入95毫升水，并把反应混合物加热到20℃。
用32％的HCl将反应混合物的pH调节到pH＝3.4。停止搅拌，分离掉水。
之后，用95毫升的硫代硫酸钠溶液(5％)洗涤反应混合物。
用32％的HCl将反应混合物的pH调节到0.75。然后分离掉水相，再次用95毫升水萃取甲苯相。
使用Dean-Stark装置在60℃和100毫巴压力下通过共沸蒸馏除去水，直到甲苯相不存在水。
通过蒸发将甲苯相浓缩到150毫升，在约40℃的温度下过滤。
在40℃下，加入360毫升的特殊沸程汽油80-110，随后冷却到0℃。
产率：410克，相当于对D-苯丙氨酸的收率为67.1％。实施例IIR-2-溴-3-苯基丙酸的制备
在一个连接有冷却介质，装备有螺旋叶片涡轮搅拌器的1升夹壁玻璃反应器中进行反应。
向反应器中引入72.0克D-苯丙氨酸。加入442克48％的HBr。开始夹套冷却和搅拌。随后缓慢加入113克45％的KOH。
将反应混合物冷却到20℃。
然后，将330毫升甲苯加入到反应混合物中。
在5小时内，把90.56毫升NaNO2，一种34.7wt％的水溶液(39.09克NaN02)加入到反应混合物中。将反应混合物的内部温度保持在20℃。反应后在20℃下继续搅拌1小时。
停止搅拌，分离掉水相。
然后用160毫升水将甲苯相萃取两次。
将反应混合物加热到70℃，借助于一个真空泵产生100毫巴的真空。使用Dean Stark装置通过蒸馏除去水直到甲苯相不存在水。
通过在50℃和50毫巴下蒸发浓缩甲苯相，借此得到94.2克结晶的油状物。
其中，R-2-溴-3-苯基丙酸的含量为89.1wt％，相当于84.1mol％的R-2-溴-3-苯基丙酸(相对于D-苯丙氨酸)。