技术领域
本发明属于医药技术领域。涉及通式(I)所示的含五元芳杂环的取代黄嘌呤 类化合物，及其药学上可接受的盐及其异构体，这类化合物的制备，含有它们的 药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗糖尿病、高脂血症、肥胖及代谢综 合征中的应用，尤其是在抑制DPP-IV方面的用途。
背景技术
糖尿病(DiabetesMellitus,DM)是一种多病因慢性代谢性疾病，其严重影响 患者的健康和生活质量。2013年底，全球糖尿病患者人数约有3.82亿，预计到 2035年糖尿病患者人数将达到5.92亿。据统计，中国2013年糖尿病人数约0.984 亿，已位居世界之首，到2035年糖尿病人数将会增加至1.42亿(International DiabetesFederation,2013Update)。糖尿病已成为继心血管疾病和肿瘤之后威胁 人类健康的第3大杀手。
糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM， 即1型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin-dependentdiabetesmellitus NIDDM，即2型糖尿病)，其中2型糖尿病最为常见，占糖尿病患者总数的90％ 以上。临床上治疗糖尿病的药物主要有胰岛素促泌剂(磺酰脲类、瑞格列奈)、 胰岛素增敏剂(双胍类、噻唑烷二酮类)和α葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)等。 但糖尿病患者往往由于基因缺陷、机体功能衰退、环境等因素而造成对胰岛素敏 感性及反应性降低，使药物继发性失效以及出现一些不良反应，如低血糖、体重 增加、心血管副作用等[KahnSE,HaffnerSM,etal.Glycemicdurabilityof rosiglitazone,metformin,orglyburidemonotherapy.[J].NEnglJMed,2006,355: 2477-80]，因此迫切需要开发新型的药物。
胰高血糖素样肽1(GLP-1，glucagon-likepeptide-1)和葡萄糖依赖性促胰岛 素多肽(GIP，glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide)是一种肠促胰岛素。研 究表明，GLP-1在血糖升高时可以促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，同时 还能刺激胰岛素基因表达，促进胰岛素合成以及β细胞的增殖，以及通过作用于 下丘脑促进饱感的神经元，抑制食欲，减少食物的摄入等多个途径参与机体血糖 稳态的调节。
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是治疗2型糖尿病的新靶点，是一种以二聚体形式 存在的高特异性丝氨酸蛋白酶。DPP-IV在肠中高表达，此外于肝脏、胰腺、胎 盘、胸腺，脾脏等也有表达，部分以可溶形式存在于循环血液中。其可特异性识 别GLP-1的N末端第2位的丙氨酸残基，并从此处切除二肽使GLP-1失活。DPP- IV使GLP-1失活的作用快速而不可逆，使得内源性产生的活性GLP-1半衰期极 短。因此，DPP-IV抑制剂能延长血浆GLP-1的半衰期，促使胰岛素分泌，抑 制胰高血糖素的不适当分泌，从而控制血糖水平，且不会引起低血糖和体重增加 的副作用，因其作用靶点明确，已成为治疗2型糖尿病药物的研发热点。目前以 上市DPP-IV抑制剂包括西格列汀，沙格列汀，维格列汀和利拉利汀等。
DPP-IV属于丝氨酸肽酶家族，与其共同属于该家族的还有DPP2、DPP8、 DPP9、FAP和POP等。动物模型实验结果显示，抑制DPP8/9会引起例如贫血、秃 头症、血小板减少及脾肿大等毒性反应[LankasGR,LeitingB,etal.Dipeptidyl peptidaseIVinhibitionforthetreatmentoftype2diabetes:potentialimportanceof selectivityoverdipeptidylpeptidases8and9.Diabetes,2005,54:2988-2994]。因此， 针对DPP-IV单一靶点的选择性抑制剂的设计和开发具有重要意义[BhumikaDP, ManJunathDG.Recentapproachestomedicinalchemistryandtherapeuticpotential ofdipeptidylpeptidase-4(DPP-4)inhibitors.EuropeanJournalofMedicinal Chemistry,2014,74:574-605]，这也是新型选择性DPP-IV抑制剂研发的难点和关 键点。
因此，本领域仍然需要结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂以满足临 床治疗的需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且活性强的具有DPP-IV 抑制作用的化合物。本发明人发现，一类结构新型的含五元芳杂环的取代黄嘌呤 类化合物具有DPP-IV抑制活性，并且对DPP-IV具有较好的选择性，可用于糖 尿病的预防和治疗。本发明基于以上发现而完成。
发明概述
为此，本发明第一方面提供式(I)所示的化合物及其立体异构体，其药学可 接受的盐，
其中，
X独立地选自C、N；
B环独立地选自含有1-4个碳原子和1-4个选自氮、氧、硫的杂原子的五元 杂芳基；
R独立地选自氢、C1-10烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧 甲酰基、C3-8环烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、 C6-10芳基-C1-3烷基、C3-7杂芳基-C1-3烷基、含有3-9个碳原子和1-3个选自氮、 氧、硫的杂原子的杂环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4个选自氮、氧、 硫的杂原子的杂芳基、氨基、取代氨基；
其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被 1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟 甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂 芳基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、 C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧 基、C4-9杂芳基甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
m独立地选自0、1、2或3。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IA)所示的化 合物，其药学可接受的盐，
其中，
B环独立地选自含有1-4个碳原子和1-4个选自氮、氧、硫的杂原子的五元 杂芳基；
R独立地选自氢、C1-10烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧 甲酰基、C3-8环烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、 C6-10芳基-C1-3烷基、C3-7杂芳基-C1-3烷基、含有3-9个碳原子和1-3个选自氮、 氧、硫的杂原子的杂环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4个选自氮、氧、 硫的杂原子的杂芳基、氨基、取代氨基；
其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被 1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟 甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂 芳基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、 C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧 基、C4-9杂芳基甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基；
m独立地选自0、1、2或3。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IB)所示的化 合物，其药学可接受的盐，
其中，
B环独立地选自含有1-4个碳原子和1-4个选自氮、氧、硫的杂原子的五元 杂芳基；
R独立地选自氢、C1-10烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧 甲酰基、C3-8环烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、 C6-10芳基-C1-3烷基、C3-7杂芳基-C1-3烷基、含有3-9个碳原子和1-3个选自氮、 氧、硫的杂原子的杂环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4个选自氮、氧、 硫的杂原子的杂芳基、氨基、取代氨基；
其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被 1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟 甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂 芳基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、 C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧 基、C4-9杂芳基甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基；
m独立地选自0、1、2或3。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IAa)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
其中，
Y、Z、P和Q相同或不同，各自独立地选自C、N、O、S；
R独立地选自氢、C1-10烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧 甲酰基、C3-8环烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、 C6-10芳基-C1-3烷基、C3-7杂芳基-C1-3烷基、含有3-9个碳原子和1-3个选自氮、 氧、硫的杂原子的杂环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4个选自氮、氧、 硫的杂原子的杂芳基、氨基、取代氨基；
其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被 1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟 甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂 芳基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、 C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧 基、C4-9杂芳基甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基；
m独立地选自0、1、2或3。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IBa)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
其中，
L独立的选自C、N；
Y、Z、P和Q相同或不同，各自独立地选自C、N、O、S；
R独立地选自氢、C1-10烷基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧 甲酰基、C3-8环烷基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、 C6-10芳基-C1-3烷基、C3-7杂芳基-C1-3烷基、含有3-9个碳原子和1-3个选自氮、 氧、硫的杂原子的杂环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4个选自氮、氧、 硫的杂原子的杂芳基、氨基、取代氨基；
其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被 1-4个选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟 甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂 芳基、C1-6烷基氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、 C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧 基、C4-9杂芳基甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基；
m独立地选自0、1、2或3。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IAa-1)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IAa-2)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IAa-3)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IAa-4)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R1、R2独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子 和1-4个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IAa-5)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IBa-1)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IBa-2)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IBa-3)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IBa-4)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IBa-5)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IBa-6)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，所述的化合物其为式(IBa-7)所示的 化合物，其药学可接受的盐，
R独立地选自C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、含有1-9个碳原子和1-4 个选自氮、氧、硫的杂原子的杂芳基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以未取代或任选被1-4个选自以 下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲 氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基 氧基、C1-6烷基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧基、C3-7环烷基甲酰基、 C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧基、C3-7杂环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基氧 甲酰基、芳基氧基、芳基甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧基、C4-9杂芳基 甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基；
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其药学可接受的盐，其特征在于，所 述的化合物中，
X优选为C、N；
B环优选为选自取代或未取代的噁二唑、取代或未取代的吡唑、取代或未取 代的三氮唑、取代或未取代的四氮唑、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的噁 唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的异噁唑；
R、R1、R2优选为甲基、异丙基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代 的环戊基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基；
其中所述的取代基可以未取代或任选被1-4个选自以下的基团取代：三氟甲 基、三氟甲氧基、取代氨基、硝基、氟、氯、溴、C1-6烷基、C1-6烷基氧基。
其中所述的取代氨基任选1-2个被以下基团取代：C1-6烷基。
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的 盐：盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、 柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物 (以结构式表示的或以系统命名描述的)及其立体异构体，其药学可接受的盐。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为选自下列的化合物：
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包 括以下步骤：
步骤一
在50℃至100℃(例如50℃至70℃、60℃至80℃或80℃至100℃)的温度 下，在碱(例如碳酸钾)存在下，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，使式1a 所示的化合物与(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶反应约6-24小时，得到式2a所示的 化合物；
步骤二(方法1)
在10℃至40℃(例如10℃至35℃、15℃至30℃、20℃至30℃或20℃至25℃) 的温度下，在碱(例如碳酸钾)存在下，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，使 式2a所示的化合物与1,3-二溴丙烷反应约3-12小时，得到式3a-1所示的化合物；
步骤二(方法2)
在40℃至80℃(例如40℃至55℃、45℃至60℃、50℃至65℃或65℃至80℃) 的温度下，在碱(例如碳酸钾)存在下，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，使 式2a所示的化合物与3-溴丙醇反应约3-12小时，得到式2a-1所示的化合物；
在0℃至30℃(例如0℃至25℃、20℃至30℃或25℃至30℃)的温度下， 在碱(例如三乙胺)存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，使式2a-1所示的化合 物与磺酰氯(例如甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等)反应1-2h，得到式3a-2所示的 化合物；
步骤三：
在50℃至100℃(例如50℃至70℃、60℃至80℃或80℃至100℃)的温度 下，在碱(例如二异丙基乙胺)存在下，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，使 式3a所示的化合物与脂肪杂环胺b反应约6-24小时，得到式c所示的化合物；
步骤四：
在10℃至40℃(例如10℃至35℃、15℃至30℃、20℃至30℃或20℃至25℃) 的温度下，在25％的三氟乙酸/二氯甲烷溶液中，使式c所示化合物脱除Boc保 护基，得到式I所示的本发明化合物；
其中，
B环、R、X和m的定义如本发明第一方面所述；
G独立地选自Cl、Br、I、OMs、OTf、OTs。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本 发明第一方面任一项所述化合物，其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药 学可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物，其药学可接受的 盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与 DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的药物中的用途。在 一个实施方案中，所述与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或 病症是选自下列的疾病或病症：糖尿病、高脂血症、肥胖及代谢综合征。
本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述化合物，其药学可接受 的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防糖 尿病、高脂血症、肥胖及代谢综合征的药物中的用途。
本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述化合物，其药学可接受 的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备作为DPP-IV抑制剂的 药物中的用途。
本发明第五方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防与DPP-IV 活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需 要的受试者使用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物，其 药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述的药物组合物。根据本发明第 五方面任一项的方法，其中所述的与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达 有关的疾病或病症选自糖尿病、高脂血症、肥胖及代谢综合征。
本发明第五方面还提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防糖尿病、 高脂血症、肥胖及代谢综合征的方法，该方法包括给有需要的受试者使用治疗和 /或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物，其药学可接受的盐，或者 本发明第三方面任一项所述药物组合物。
本发明第六方面提供了用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者DPP-IV 过度表达有关的疾病或病症的本发明第一方面任一项所述化合物，其药学可接受 的盐。根据本发明第六方面的化合物，其中所述的与DPP-IV活性过高或者与 DPP-IV过度表达有关的疾病或病症选自：糖尿病、高脂血症、肥胖及代谢综合 征。
本发明第六方面还提供了用于治疗和/或预防糖尿病、高脂血症、肥胖及代 谢综合征的本发明第一方面任一项所述化合物，其药学可接受的盐。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一 方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用 时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一 方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以 类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这 些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使 用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍 然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与 公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的 定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作 说明。以下提供本发明化合物各种基团的定义，除另行定义外，它们在说明书和 权利要求书中统一使用。
如本发明所提及的，“含有1-4个碳原子和1-4个选自氮、氧、硫的杂原子 的五元杂芳基”，包括含有1个碳原子和4个选自氮、氧、硫的杂原子的五元杂 芳基，以及具体基团例如四氮唑基，优选为四氮唑基；含有2个碳原子和3个选 自氮、氧、硫的杂原子的五元杂芳基，以及具体基团例如1,2,3-三氮唑基、1,2,4- 三氮唑基、噁二唑基、噻二唑基，优选1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、噁二唑 基、噻二唑基；含有3个碳原子和2个选自氮、氧、硫的杂原子的五元杂芳基， 以及具体基团例如咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基，优 选咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基；含有4个碳原子和1个选自氮、 氧、硫的杂原子的五元杂芳基，以及具体基团例如吡咯基、呋喃基、噻吩基，优 选吡咯基、呋喃基、噻吩基。
如本发明所提及的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、 溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。
如本发明所提及的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其可以 为直链或支链的烷基，例如所述的“C1-10烷基”时，是指碳原子数为1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10的烷基，可以包括C1-9烷基、C1-8烷基、C2-10烷基、C2-9烷 基、C2-8烷基、C3-10烷基、C3-9烷基、C3-8烷基等表示的子范围的基团，以及优 选的具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊 基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，进一步优选甲基，异丙基。例如所述的“C1-6烷基氧基”、“C1-6烷基甲酰基”、“C1-6烷基氧甲酰基”或“C1-6烷基”中的“C1-6烷基”，是指碳原子数为1、2、3、4、5、6的烷基，可以包括C1-5烷基、C1-4烷 基、C2-6烷基、C2-5烷基、C2-4烷基、C3-6烷基、C3-5烷基、C3-4烷基等表示的子 范围的基团，以及优选的具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 仲丁基、叔丁基、戊基、己基，进一步优选甲基。例如所述的“C6-10芳基-C1-3烷基”或“C3-7杂芳基-C1-3烷基”中的“C1-3烷基”，是指碳原子数为1、2、3 的烷基，可以包括C1-2烷基、C2-3烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体 基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基。
如本发明所提及的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的环状烷基， 例如提及的“C3-8环烷基”时，其指碳原子数为3、4、5、6、7、8的环烷基，可 以包括C3-7环烷基、C3-4环烷基、C4-6环烷基等表示的子范围的基团，以及优选 的具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，进一步优 选环丙基，环戊基、环己基。例如所述的“C3-7环烷基氧基”、“C3-7环烷基甲 酰基”、“C3-7环烷基氧甲酰基”或“C3-7环烷基”中的“C3-7环烷基”，是指碳 原子数为3、4、5、6、7的环烷基，可以包括C3-6环烷基、C3-5环烷基、C4-5环 烷基等表示的子范围的基团，以及优选的具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、 环己基、环庚基，进一步优选环丙基，环戊基、环己基。
如本发明所提及的，“含有3-9个碳原子和1-3个选自氮、氧、硫的杂原子 的杂环烷基”，是指具有指定数目环原子数的环状杂烷基，包括单环或稠环基团， 在环中，具有4至10个环原子，其中1至3个环原子选自氮、氧或硫的杂原子， 其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，不过，这些环不具有完全 共轭的π电子系统。包括含有3个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的 烷基，优选的具体基团如1,3-环氧丙烷基、1,3-环氮丙烷基、1,3-环硫丙烷基、4,5- 四氢噁唑基；含有4个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选 的具体基团如四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基；含有5个碳原子和 1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如哌啶基、高哌嗪基； 含有7个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如 八氢苯并恶唑基；含有8个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基， 优选的具体基团如八氢吲哚基；含有9个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂 原子的烷基，优选的具体基团如十氢喹啉基。
如本发明所提及的“C3-7杂环烷基氧基”、“C3-7杂环烷基甲酰基”、“C3-7杂 环烷基氧甲酰基”或“C3-7杂环烷基”中的“C3-7杂环烷基”，是指含有3-7个碳 原子和1-3个选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基”，是指具有指定数目环原子 数的环状杂烷基，包括单环或稠环基团，在环中，具有4至9个环原子，其中1 至3个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳；这些环还可以具有一 个或多个双键，不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统；包括含有3个碳原 子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如1,3-环氧丙烷 基、1,3-环氮丙烷基、1,3-环硫丙烷基、4,5-四氢噁唑基；含有4个碳原子和1至 2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如四氢呋喃基、吡咯烷基、 吗啉基、硫代吗啉基；含有5个碳原子和1至2个选自氮、氧、硫的杂原子的烷 基，优选的具体基团如哌啶基、高哌嗪基；含有7个碳原子和1至2个选自氮、 氧、硫的杂原子的烷基，优选的具体基团如八氢苯并恶唑基。
如本发明所提及的“C6-10芳基-C1-3烷基”或“C6-10芳基”中的“C6-10芳基”， 是指碳原子数为6、7、8、9、10的芳基，优选的具体基团如苯基、萘基等，进 一步优选苯基。
如本发明所提及的，术语“芳基”在本文中单独或在组合中定义为单环或双环 芳族基团。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基等。类似地，术语“芳氧基-”是 指一个芳基，其通过氧与化合物的其它部分连接。
如本发明所提及的，“含有1-9个碳原子和1-4个选自氮、氧、硫的杂原子 的杂芳基”，是指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基， 杂原子包括氧、硫和氮。包括含有1个碳原子和4个选自氮、氧、硫的杂原子的 芳基，优选的具体基团例如四氮唑基；含有2个碳原子和3个选自氮、氧、硫的 杂原子的芳基，优选的具体基团例如1,2,3-三氮唑基、1,2,4-三氮唑基、噁二唑基、 噻二唑基；含有3个碳原子和2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体 基团例如咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基；含有4个碳 原子和1-2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如吡咯基、呋 喃基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基；含有5个碳原子和1个选自氮、氧、 硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如吡啶基，优选吡啶基；含有6个碳原子 和3个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如苯并三唑基；含有 7个碳原子和2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如苯并咪 唑基、苯并吡唑基；含有8个碳原子和1-2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基， 优选的具体基团例如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶 基、苯并哒嗪基；含有9个碳原子和1个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选 的具体基团例如喹啉基、异喹啉基。
如本发明所提及的“C3-7杂芳基-C1-3烷基”或“C3-7杂芳基”中的“C3-7杂 芳基”，是指具有1至4个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原 子包括氧、硫和氮。包括含有3个碳原子和2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基， 优选的具体基团例如咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基； 含有4个碳原子和1-2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如 吡咯基、呋喃基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基；含有5个碳原子和1个选 自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如吡啶基；含有6个碳原子和 3个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如苯并三唑基；含有7 个碳原子和2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如苯并咪唑 基、苯并吡唑基。
如本发明所提及的“C4-9杂芳基氧基”、“C4-9杂芳基甲酰基”、“C4-9杂芳基 氧甲酰基”或“C4-9杂芳基”中的“C4-9杂芳基”，是指具有1至4个杂原子作为 环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。包括含有4个碳原 子和1-2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如吡咯基、呋喃 基、噻吩基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基；含有5个碳原子和1个选自氮、氧、硫 的杂原子的芳基，优选的具体基团例如吡啶基；含有6个碳原子和3个选自氮、 氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如苯并三唑基；含有7个碳原子和2 个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如苯并咪唑基、苯并吡唑 基；含有8个碳原子和1-2个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团 例如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡嗪基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基； 含有9个碳原子和1个选自氮、氧、硫的杂原子的芳基，优选的具体基团例如喹 啉基、异喹啉基。
如本发明所提及的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本 发明所述疾病或病症的剂量。
如本发明所提及的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于 在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本发明所提及的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合 物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳 动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
如本发明所提及的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态， 该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症 既可以指一种身体状态，例如呈较高血糖的身体状态，也可以指一种疾病状态， 例如表现为高血糖症、糖尿病等疾病状态。在本文中对于身体状态和疾病状态不 作区分，或者二者可以相互指代，例如“高血糖”与“高血糖症”可以互换使用。
如本发明所提及的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在 描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百 分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液 体的情形)。
如本发明所提及的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时， 表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合 成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的 盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物 组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学 上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂 型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为 肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、 肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂 (包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射 剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型 可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解 片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、 栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶 剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制 剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包 括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊 精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷 酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、 糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤 维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、 聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙 基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢 钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂 可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片， 或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶 剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先 与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制 备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用 于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的 混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调 节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节 剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘 露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄 糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或 其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知 的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严 重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般 来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为 0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上 述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以 及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使 用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它 的剂量。
有益技术效果
本发明中所有化合物均具有新颖的化学结构，且本发明中大部分取代黄嘌呤 类化合物体外DPP-IV抑制活性达到50％以上，其中17个化合物的体外DPP-IV抑 制活性IC50达到微摩尔水平，尤其是5个化合物的IC50值达到10-7mol/L水平，12个 化合物的IC50值达到10-8mol/L水平，显示出良好的DPP-IV抑制活性；并且，受试 的10个化合物没有明显的DPP8/9抑制活性，显示出较好的DPP-IV选择性，其高 选择性可降低因抑制DPP8/9带来的毒性反应风险，如血小板减少及脾肿大等。 本研究内容提供了一类结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂，可用于2型糖 尿病及其相关病症的预防和治疗。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并 不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围 的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料 以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许 多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。 除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振谱 (NMR)和/或质谱(MS)来确定的。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。
制备实施例部分
化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1HNMR)或质谱(MS)来确定的。核磁 共振氢谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振谱用Mercury-300 或Mercury-400型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜 (DMSO-d6)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)或3-(三甲基硅基)氘代丙酸钠(TSM) 为内标。
熔点采用日本YanacoM.P-500D型熔点测定仪测定，温度未校正。
电子天平采用日本YanacoLY-300型电子天平。
旋光仪采用Perkin-Elmer241MC型旋光仪于钠灯下(20℃)下测定。
柱层析一般使用200～300目或300～400目硅胶为载体。
无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
其中，
DMF为N,N-dimethylformamide，即N,N-二甲基甲酰胺。
DIPEA为N,N-diisomromylethylamine，即N,N-二异丙基乙胺。
TFA为trifluoroaceticacid，即三氟乙酸。
CDI为N,N-Carbonyldiimidazole，即N,N-羰基二咪唑。
HOBt为N-Hydroxybenzotriazole,即N-羟基苯并三氮唑。
EDCI为1-Ethyl-3-(3-dimethyllaminopropyl)carbodiimidehydrochloride，即
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
MsCl为Methanesulfonylchloride，即甲磺酰氯。
Boc为-Butyloxycarbonyl，即叔丁氧羰基。
OMs为Methanesulfonate，即甲磺酰酯基。
OTf为Trifluoromethanesulfonate，即三氟甲磺酸酯基。
OTs为p-toluenesulfonate，即对甲苯磺酰酯基。
制备例
路线1中间体3a-1的合成路线
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1H-嘌呤-2,6-二酮2a的制备
将8-溴-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮1a(2.08g,7.00 mmol)、(R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶(1.75g,8.75mmol)和碳酸钾(1.94g,14.00 mmol)置于50mL单口瓶中，加入DMF(15mL)，氩气保护下于75℃下反应7h， TLC检测反应完全，蒸除DMF，得棕褐色固体，加入50mL水打浆，过滤，红 外灯下干燥得2a，棕褐色固体2.60g，收率89.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:7.84(brs,1H),5.60(brs,1H),4.85(m,2H),3.86(m,1H),3.54(m,1H),3.53(s, 3H),3.36(m,2H),3.28(m,1H),1.89(m,2H),1.82(s,3H),1.73(m,2H),1.45(s, 9H).
第二步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-(3-溴丙基)-1H-嘌呤-2,6-二酮3a-1的制备
将碳酸钾(1.72g,12.50mmol)加入到8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶基 -1-]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮2a(2.60g,6.30mmol)和 1,3-二溴丙烷(1.15mL,14.00mmol)的DMF(20mL)溶液中，室温搅拌12h， TLC检测原料反应完全，蒸除DMF，得灰白色固体，加入80mL水打浆，过滤， 红外灯下干燥得3a-1，类白色固体3.03g，收率89.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3) δ:5.61(brs,1H),4.88(m,2H),4.14(t,J＝7.2Hz,2H),3.86(m,1H),3.53(s,3H), 3.50(m,1H),3.44(t,J＝7.2Hz,2H),3.35(m,2H),3.26(m,1H),2.25(m,2H),1.86 (m,2H),1.82(s,3H),1.60(m,2H),1.45(s,9H).
路线2中间体3a-2的合成路线
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-(3-羟基丙基)-1H-嘌呤-2,6-二酮2a-1的制备
将碳酸钾(0.10g,0.72mmol)加入到8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶基 -1-]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮2a(0.15g,0.36mmol)和3- 溴丙醇(0.07mL,0.72mmol)的DMF(2mL)溶液中，70℃反应搅拌4h，TLC 检测原料反应完全，蒸除DMF，得类白色固体，加入10mL水搅拌，过滤，红 外灯下干燥得2a-1，类白色固体0.15g，收率88.8％。
第二步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-(3-甲磺酸酯基丙基)-1H-嘌呤-2,6-二酮3a-2的制备
将2a-1(0.15g,0.32mmol)溶于3mL无水二氯甲烷中，然后加入三乙胺 (0.07mL)并搅拌5min，然后于冰浴条件下滴加进入MsCl(0.03mL),滴加完成后 室温反应3h，TLC检测原料反应完全。反应液先后用10％柠檬酸洗，饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到3a-2，类白色固体0.16g，收率91.4％。 1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.60(brs,1H),4.86(m,2H),4.29(t,J＝6.8Hz,2H), 4.15(t,J＝6.8Hz,2H),3.85(m,1H),3.54(m,1H),3.52(s,3H),3.36(m,2H),3.27 (m,1H),3.06(s,3H),2.15(m,2H),1.86(m,2H),1.82(s,3H),1.72(m,2H),1.45(s, 9H).
路线3中间体1b的合成路线
第一步(Z)-N-羟基苯甲脒4a的制备
将50％羟胺水溶液(1.18mL,20.00mmol)加入到苯甲腈(2.00mL,19.60 mmol)的乙醇(25mL)溶液中，加热回流反应10h，反应完全后，蒸除溶剂， 然后加入20mL甲苯，浓缩得类白色固体4a，直接进行下一步反应。
第二步3-苯基-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑5a的制备
将三氯乙酸酐(4.30mL,23.50mmol)滴加进入4a的甲苯(20mL)溶液中， 加热回流反应10h，TLC检测反应完全后，蒸除溶剂，加入80mL乙酸乙酯，依 次用水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。 所得粗品经硅胶(300-400目)柱色谱分离，石油醚-二氯甲烷(V:V＝100:1) 混合液为洗脱剂。得中间体5a，无色油状物4.39g，两步收率84.6％。1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ8.13(m,2H),7.53(m,3H).
第三步1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪1b的制备
将5a(4.39g,16.66mmol)溶解于DMF(15mL)，缓缓滴入无水哌嗪的DMF 溶液(20mL)中，室温搅拌6h，减压浓缩，向残余物中加入150mL去离子水， 用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，干燥，过滤，所得粗品经硅胶(300-400目)柱色 谱分离，二氯甲烷-甲醇(V:V＝100:1)混合液为洗脱剂。得中间体1b，白色 泡沫状固体2.35g，收率61.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(m,2H),7.44(m, 3H),3.73(m,4H),3.04(m,4H),2.16(brs,1H).
路线4中间体2b的合成路线
第一步(Z)-N-羟基-4-吡啶甲脒6a的制备
以4-氰基吡啶(1.00g，9.61mmol)为原料,采用制备1b中第一步相似操作 步骤，得到中间体6a，白色固体1.30g，收率98.5％。
第二步3-(4-吡啶基)-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑7a的制备
以(Z)-N-羟基-4-吡啶甲脒6a(1.30g，9.48mmol)为原料，采用制备1b中第二 步相似操作步骤，得到中间体7a，棕黄色固体1.30g，收率52.0％。
第三步1-[3-(4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪2b的制备
以7a(0.90g,3.38mmol)为原料，采用制备1b中第三步相似操作步骤，得到 中间体2b，黄色固体0.45g，收率57.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.72(m,2H), 7.84(m,2H),3.68(m,4H),2.99(m,4H),1.69(brs,1H).
路线5中间体3b的合成路线
第一步(Z)-N-羟基乙脒8a的制备
以乙腈(1.00mL，19.24mmol)为原料,采用制备1b中第一步相似操作步骤， 得到中间体8a，白色固体1.01g，收率76.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ 8.66(brs,1H),5.34(brs,2H),1.62(s,3H).
第二步3-甲基-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑9a的制备
将三氯乙酸酐(1.36mL,7.43mmol)滴加进入8a(0.50g,6.75mmol)的甲苯 (15mL)溶液中，加热回流反应10h，蒸除溶剂，加入40mL乙酸乙酯，依次用 水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得 浅棕色油状物9a，直接用于下步反应。
第三步1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪3b的制备
以9a为原料，采用制备1b中第三步相似操作步骤，得到中间体3b，棕黄色 油状物0.38g，两步收率33.5％。
路线6中间体4b的合成路线
第一步(Z)-N-羟基异丁脒10a的制备
以异丁腈(1.30mL，14.47mmol)为原料,采用制备1b中第一步相似操作步 骤，得到中间体10a，白色固体1.15g，收率78.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3): δ8.86(brs,1H),4.52(brs,2H),2.43(m,1H),1.16(s,3H),1.14(s,3H).
第二步3-异丙基-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑11a的制备
将三氯乙酸酐(1.5mL,8.22mmol)滴加进入10a(0.80g，7.83mmol)的甲苯 (15mL)溶液中，加热回流反应12h，蒸除溶剂，加入40mL乙酸乙酯，依次用 水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得 浅棕色油状物11a，直接用于下步反应。
第三步1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪4b的制备
以11a为原料，采用制备1b中第三步相似操作步骤，得到中间体4b，棕黄色 油状物0.42g，两步收率27.3％。
路线7中间体5b的合成路线
第一步(Z)-N-羟基-1-环丙基甲脒12a的制备
以环丙基甲腈(1.10mL，14.91mmol)为原料,采用制备1b中第一步相似操 作步骤，得到中间体12a，无色油状物1.45g，收率97.1％。
第二步3-环丙基-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑13a的制备
以12a(0.60g，5.99mmol)为原料，采用制备1b中第二步相似操作步骤，得 到中间体13a，无色油状物1.04g，收率76.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.14 (m,1H),1.15(m,4H).
第三步1-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪5b的制备
以13a(1.02g，4.46mmol)为原料，采用制备1b中第三步相似操作步骤，得 到中间体5b，棕黄色油状物0.33g，收率38.1％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ3.56 (m,4H),2.94(m,4H),2.17(brs,1H),1.87(m,1H),0.94(m,4H).
路线8中间体6b的合成路线
第一步(Z)-N-羟基-1-环戊基甲脒14a的制备
以环戊基甲腈(1.10mL，10.51mmol)为原料,采用制备1b中第一步相似操 作步骤，得到中间体14a，无色油状物0.70g，收率52.8％。1HNMR(400MHz, CDCl3):δ7.83(brs,1H),4.54(brs,2H),2.58(m,1H),1.88(m,2H),1.64(m,6H).
第二步3-环戊基-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑15a的制备
以14a(0.65g，5.07mmol)为原料，采用制备1b中第二步相似操作步骤，得 到中间体15a，无色油状物1.16g，收率89.6％。
第三步1-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪6b的制备
以15a(1.16g，4.57mmol)为原料，采用制备1b中第三步相似操作步骤，得 到中间体6b，棕黄色油状物0.40g，收率39.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ3.57 (m,4H),2.94(m,4H),2.17(brs,1H),1.98-1.62(m,9H).
路线9中间体7b的合成路线
第一步(Z)-N-羟基-1-(4-甲基)苯基甲脒16a的制备
以对甲基苯甲腈(1.00g，8.54mmol)为原料,采用制备1b中第一步相似操 作步骤，得到中间体16a，白色固体1.26g，收率98.6％。1HNMR(400MHz, CDCl3):δ7.52(m,2H),7.20(m,2H),4.88(brs,2H),2.38(s,3H).
第二步3-(4-甲基)苯基-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑17a的制备
以16a(0.60g，4.00mmol)为原料，采用制备1b中第二步相似操作步骤，得 到中间体17a，无色油状物1.00g，收率90.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.01 (m,2H),7.31(m,2H),2.44(s,3H).
第三步1-[3-(4-甲基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪7b的制备
以17a(1.00g，3.60mmol)为原料，采用制备1b中第三步相似操作步骤，得 到中间体7b，浅黄色固体0.33g，收率37.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.87 (d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),3.67(m,4H),2.98(m,4H),2.39(s,3H), 1.93(brs,1H).
路线10中间体8b的合成路线
第一步(Z)-N-羟基-1-(4-三氟甲基)苯基甲脒18a的制备
以对三氟甲基苯甲腈(1.00g，5.84mmol)为原料,采用制备1b中第一步相 似操作步骤，得到中间体18a，白色固体1.26g，收率99.0％。1HNMR(400MHz, CDCl3):δ7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),4.92(brs,2H).
第二步3-(4-三氟甲基)苯基-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑19a的制备
以18a(0.60g，2.94mmol)为原料，采用制备1b中第二步相似操作步骤， 得到中间体19a，无色油状物0.92g，收率93.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ 8.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H).
第三步1-[3-(4-三氟甲基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪8b的制备
以19a(0.92g，2.76mmol)为原料，采用制备1b中第三步相似操作步骤，得 到中间体8b，浅黄色固体0.30g，收率36.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.11 (d,J＝8.4Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),3.70(m,4H),3.01(m,4H),2.00(brs, 1H).
路线11中间体9b的合成路线
第一步(Z)-N-羟基-1-(4-氟)苯基甲脒20a的制备
以对氟苯甲腈(1.00g，8.26mmol)为原料,采用制备1b中第一步相似操作 步骤，得到中间体20a，白色固体1.24g，收率97.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3): δ8.41(brs,1H),7.61(m,2H),7.08(m,2H),4.90(brs,2H).
第二步3-(4-氟)苯基-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑21a的制备
以20a(0.60g，3.89mmol)为原料，采用制备1b中第二步相似操作步骤，得 到中间体21a，无色油状物1.04g，收率95.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.13 (m,2H),7.21(m,2H).
第三步1-[3-(4-氟)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪9b的制备
以21a(0.69g,2.43mmol)为原料，采用制备1b中第三步相似操作步骤，得 到中间体9b，浅黄色固体0.35g，收率58.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.98 (m,2H),7.10(m,2H),3.66(m,4H),2.98(m,4H),1.77(brs,1H).
路线12中间体10b的合成路线
第一步(Z)-N-羟基-1-(4-甲氧基)苯基甲脒22a的制备
以对甲氧基苯甲腈(1.00g，7.51mmol)为原料,采用制备1b中第一步相似 操作步骤，得到中间体22a，白色固体1.22g，收率97.8％。1HNMR(400MHz, CDCl3):δ7.56(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),4.84(brs,2H),3.83(s, 3H).
第二步3-(4-甲氧基)苯基-5-三氯甲基-1,2,4-噁二唑23a的制备
以22a(0.60g，3.61mmol)为原料，采用制备1b中第二步相似操作步骤， 得到中间体23a，白色固体0.76g，收率71.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.05 (d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),3.88(s,3H).
第三步1-[3-(4-甲氧基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪10b的制备
以23a(0.74g，2.50mmol)为原料，采用制备1b中第三步相似操作步骤，得 到中间体10b，浅黄色固体0.37g，收率56.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.91 (m,2H),6.93(m,2H),3.84(s,3H),3.65(m,4H),2.97(m,4H),1.89(brs,1H).
路线13中间体11b的合成路线
第一步3-苯基-5-氯-1,2,4-噻二唑24a的制备
将苄脒盐酸盐(0.50g，3.19mmol)和全氯甲硫醇溶于10mL二氯甲烷中，冰 浴条件下，将氢氧化钠(0.64g，15.96mmol)的1mL水溶液滴加进入上述反应 液中，搅拌1h，然后移至室温脚本2h，TLC检测原料反应完全。加入10ml 去离子水，二氯甲烷萃取(3x15mL)，干燥，浓缩，得粗品24a，浅黄色油状物， 直接进行下步反应。
第二步[4-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)]哌嗪-1-甲酸叔丁酯25a的制备
将24a和N-Boc-哌嗪(0.60g，3.19mmol)溶于4mLDMF中，然后加入 三乙胺(1.8mL,12.77mmol)，室温搅拌过夜。蒸除反应溶剂，然后加入20mL 去离子水，乙酸乙酯萃取(3x20mL)，饱和氯化钠洗一次，干燥，所得粗品经 硅胶(300-400目)柱色谱分离，石油醚–乙酸乙酯(V:V＝10:1)混合液为洗 脱剂。得中间体25a，淡黄色固体0.62g，两步收率55.6％。1HNMR(400MHz, CDCl3):δ8.19(m,2H),7.42(m,3H),3.60(m,8H),1.49(s,9H).
第三步1-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪11b的制备
将25a(0.61g，1.76mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室 温搅拌2h。TLC检测原料反应完全，向反应液中加入15mL乙醚和15mL去离子 水，弃去有机层，水层用碳酸钾粉末调节pH至碱性，然后用二氯甲烷萃取(4x20 mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到11b，类白色固体0.34g，收率79.2％。1HNMR (400MHz,CDCl3):δ8.19(m,2H),7.42(m,3H),3.60(m,4H),3.03(m,4H),2.08 (brs,1H).
路线14中间体12b的合成路线
第一步[4-(苯甲酰基硫代氨基甲酰基)]哌嗪-1-甲酸叔丁酯26a的制备
冰浴条件下，将苯甲酰基异硫氰酸酯(0.38mL,2.68mmol)的无水二氯甲烷 溶液(5mL)滴加进入N-Boc-哌嗪(0.50g，2.68mmol)的无水二氯甲烷中，滴 加完成后，室温反应2h。TLC检测原料反应完全，蒸除溶剂，所得固体用乙醚- 正己烷＝1:2洗涤，过滤，干燥，得到中间体26a，类白色固体0.85g，收率90.6％。
第二步3-苯基-5-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-4H-1,2,4-三氮唑27a的制备
将26a(0.30g，0.86mmol)和水合肼(0.17mL,4.29mmol)溶于8ml氯仿中， 回流反应4h。TLC检测原料反应完全，蒸除溶剂，加入15mL去离子水，乙酸乙 酯萃取(3x15mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品经硅胶(300-400目)柱色 谱分离，石油醚–乙酸乙酯(V:V＝2:1)混合液为洗脱剂。得中间体27a，类 白色固体0.15g，收率53.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.81(brs,1H),7.89(m, 2H),7.41(m,3H),3.52(m,4H),3.45(m,4H),1.48(s,9H).
第三步1-(3-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-5-基)哌嗪12b的制备
将27a(0.46g，1.40mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸，室温 搅拌2h。TLC检测原料反应完全，向反应液中加入15mL乙醚和15mL去离子水， 弃去有机层，水层用碳酸钾粉末调节pH至碱性，然后用二氯甲烷萃取(4x30 mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩得到12b，类白色固体0.26g，收率81.3％。1HNMR (400MHz,CDCl3):δ7.91(m,2H),7.39(m,3H),5.14(brs,1H),3.42(m,4H),2.96 (m,4H).
路线15中间体13b的合成路线
第一步[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)]哌嗪-1-甲酸叔丁酯28a的制备
将3-氧代二硫代丁酸甲酯(0.95g，6.40mmol)和N-Boc-哌嗪(1.43g，7.68 mmol)溶于无水乙醇(30mL)，加热回流3h，加入苯肼(0.75mL，7.68mmol)、 醋酸(5滴)和4A分子筛(1.28g)加热回流12h。减压蒸除乙醇，溶于二氯甲烷 (90mL)，依次用1N盐酸(6mL)、水(10mL)、饱和NaHCO3溶液(10mL)和饱 和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶 (300-400目)柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯(V:V＝9:1)混合液为洗脱剂。得 中间体28a，白色固体1.77g，收率80.7％。
第二步1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪13b的制备
将28a(3.1g，9.06mmol)溶于二氯甲烷(33mL)，冰水浴下滴加TFA(11mL)， 搅拌1.5h，加水(90mL)，分得水相，并用二氯甲烷(20mL×2)洗。水相用碳 酸钾调节pH至8-9，体系乳白色浑浊。用乙酸乙酯(40mL×3)提取，合并有机 相，用盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得中间体13b， 类白色固体2.16g，收率98.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.76(d,J＝8.0 Hz,2H),7.45(t,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),5.77(s,1H),2.72(brs,4H), 2.70(brs,4H),2.50(s,3H).
路线16中间体14b的合成路线
第一步4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-硫代甲酰胺29a的制备
将26a(0.33g，0.93mmol)溶于1.5mL水合肼中，室温搅拌4h。TLC检测原 料反应完全，向反应液中加入15mL二氯甲烷，依次用10％柠檬酸(2x15mL)， 饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得固体用少量乙醚洗，得中间体29a， 类白色固体0.19g，收率81.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ5.82(brs,2H),3.84 (m,4H),3.55(m,4H),1.47(s,9H).
第二步[4-(4-苯基噻唑-2-基)]哌嗪-1-甲酸叔丁酯30a的制备
将α-溴代苯乙酮(0.19g,0.94mmol)滴加进入29a(0.22g,0.89mmol)和碳 酸氢钠(0.15g,1.79mmol)的乙醇(3mL)溶液中，然后回流反应4h。TLC检测 原料反应完全，浓缩反应液，所得粗品经硅胶(300-400目)柱色谱分离，石油醚 -二氯甲烷(V:V＝1:1)混合液为洗脱剂。得中间体30a，淡黄色油状物0.25g， 收率80.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(m,2H),7.39(m,2H),7.30(m,1H), 6.78(s,1H),3.59(m,8H),1.49(s,9H).
第三步1-(4-苯基噻唑-2-基)哌嗪14b的制备
将30a(0.38g，1.10mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰水浴下滴加TFA(1mL)， 搅拌2h，加水(10mL)和乙醚(10mL)，分得水相，水相用碳酸钾调节pH至8-9， 体系乳白色浑浊。用二氯甲烷(3×15mL)提取，合并有机相，用盐水(15mL)洗， 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得中间体14b，类白色固体0.24g，收率87.4％。 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(m,2H),7.37(m,2H),7.28(m,1H),6.80(s,1H), 3.64(m,4H),3.11(m,4H).
路线17中间体15b的合成路线
第一步N-叔丁氧羰基-4-苯基氨基甲酰基哌啶31a的制备
将N-叔丁氧羰基哌啶-4-甲酸(1.00g,4.37mmol)、HOBt(0.59g,4.37mmol)、 三乙胺(0.68mL,4.81mmol)和苯胺(0.44g，4.37mmol)置于50mL单口瓶中， 加入10mL乙腈，随后加入EDCI(0.843g,4.4mmol)，室温搅拌5h。加入二氯 甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，分取二氯甲烷层，用饱和盐水洗， 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品经硅胶(300-400目)柱色谱分离， 石油醚-乙酸乙酯(V:V＝7:3)混合液为洗脱剂。得中间体31a，类白色固体0.83 g，收率62.5％。
第二步4-(1-苯基-1H-四氮唑-5-基)哌啶二盐酸盐15b的制备
将31a(400mg,1.316mmol)溶解于10mL无水四氢呋喃，加入三苯基膦 (800mg,2.63mmol)和三甲基硅基叠氮甲烷(0.35mL,2.63mmol)，冰浴下滴加 DIAD(0.52mL,2.63mmol)室温搅拌6天，加热回流1h，冷却后向体系中加 入7N氯化氢乙酸乙酯溶液，室温搅拌1h。加入乙酸乙酯，弃去上清，反复2 次，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得中间体15b，白色固体300mg，收率 86.0％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.29(brs,1H),9.16(brs,1H),8.35(brs, 1H),7.68(s,5H),3.29(m,3H),2.96(m,2H),2.02(m,4H).
路线18中间体16b的合成路线
第一步N-叔丁氧羰基-4-(4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)哌啶32a的制备
将N-叔丁氧羰基-4-叠氮基哌啶(0.23g,1.0mmol)、二异丙基乙基胺(0.65g, 5mmol)、碘化亚铜(0.057g，0.03mmol)置于25mL单口瓶中，加入10mL甲醇， 随后加入苯乙炔(0.107g,1.05mmol)，室温搅拌2h。减压浓缩，加入乙酸乙酯(50 mL)和水(10mL)，分取乙酸乙酯层，用10％柠檬酸洗，饱和盐水洗，无水硫酸 钠干燥，过滤，蒸除溶剂。得中间体32a，淡黄色固体0.285g，收率80.3％。1HNMR (400MHz,CDCl3):δ7.82(m,2H),7.77(s,1H),7.43(m,2H),7.34(m,1H),4.66(m, 1H),4.30(m,2H),2.96(m,2H),2.24(m,2H),2.01(m,2H),1.49(s,9H).
第二步4-(4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)哌啶16b的制备
将32a(0.28g，0.84mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，冰水浴下滴加TFA(0.7 mL)，室温搅拌2h。TLC检测原料反应完全，加入20mL去离子水和20mL乙醚， 弃去有机层，分出水层，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8-9。用二氯甲烷(20mL ×5)提取，合并有机相，用盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓 缩。得中间体16b，类白色固体170mg，收率89.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3): δ7.83(m,2H),7.78(s,1H),7.43(m,2H),7.32(m,1H),4.62(m,1H),3.28(m,2H), 2.82(m,2H),2.24(m,2H),1.99(m,2H),1.57(brs,1H).
路线19中间体17b的合成路线
第一步[4-(4-苯基噻唑-2-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯33a的制备
将α-溴代苯乙酮(0.26g,1.29mmol)滴加进入1-叔丁氧羰基哌啶-4-硫代甲 酰胺(0.30g,1.23mmol)和碳酸氢钠(0.21g,2.46mmol)的乙醇(5mL)溶液 中，然后回流反应3h。TLC检测原料反应完全，浓缩反应液，所得粗品经硅胶 (300-400目)柱色谱分离，二氯甲烷-乙酸乙酯(V:V＝40:1)混合液为洗脱剂。 得中间体33a，淡粉色油状物0.40g，收率93.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.90 (m,2H),7.42(m,2H),7.38(s,1H),7.34(m,1H),4.21(m,2H),3.33(m,1H),2.93 (m,2H),2.17(m,2H),1.77(m,2H),1.48(s,9H).
第二步4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶17b的制备
将33a(0.39g，1.15mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰水浴下滴加TFA(1mL)， 搅拌2h，加水(15mL)和乙醚(10mL)，分得水相，水相用碳酸钾调节pH至8-9。 用二氯甲烷(3×15mL)提取，合并有机相，用盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩，得中间体17b，类白色固体0.24g，收率85.7％。1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ7.88(m,2H),7.41(m,2H),7.35(s,1H),7.30(m,1H),3.20(m,3H), 2.80(m,2H),2.17(m,2H),1.73-1.84(m,3H).
路线20中间体18b的合成路线
第一步4-[(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基]哌啶-1-甲酸苄酯34a的制备
将N-苄氧羰基-4-哌啶甲酸(2.00g,7.60mmol)溶于无水二氯甲烷中，冰浴 条件下，加入CDI(1.42g,8.74mmol)，氩气保护下室温搅拌4h，然后依次加入α- 氨基苯乙酮盐酸盐(1.37g,7.98mmol)，DIPEA(1.39mL,7.98mmol)，室温反应 15h。TLC检测原料反应完全，浓缩反应液，所得粗品经硅胶(300-400目)柱色 谱分离，二氯甲烷-乙酸乙酯(V:V＝40:1)混合液为洗脱剂。得中间体34a， 淡粉色油状物1.50g，收率51.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(m,2H),7.63 (m,1H),7.51(m,2H),7.34(m,5H),6.60(brs,1H),5.14(s,2H),4.76(d,J＝4.0Hz, 2H),4.24(m,2H),2.88(m,2H),2.42(m,1H),1.88(m,2H),1.73(m,2H).
第二步[4-(5-苯基噁唑-2-基)]哌啶-1-甲酸苄酯35a的制备
将34a(0.80g,2.10mmol)溶于5mL吡啶中，然后加入三氯氧磷(1mL， 10.5mmol)，室温搅拌2h。TLC检测原料反应完全，将反应液缓慢倒入20mL冰 的碳酸氢钠饱和溶液中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，干燥，浓 缩，所得粗品经硅胶(300-400目)柱色谱分离，石油醚-乙酸乙酯(V:V＝1:1) 混合液为洗脱剂。得中间体35a，淡黄色油状物0.66g，收率86.8％。1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ7.60(m,2H),7.37(m,8H),7.24(s,1H),5.15(s,2H),4.20(m,2H), 3.07(m,2H),2.11(m,2H),1.05(m,3H).
第三步4-(5-苯基噁唑-2-基)哌啶18b的制备
将35a(0.70g，1.93mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰水浴下滴加三甲基碘 硅烷(0.66mL,4.64mmol)，室温搅拌4h。TLC检测原料反应完全，加入1mL甲 醇，搅拌10min，然后加入2N盐酸(15mL)和乙醚(10mL)，分得水相，水相用 碳酸钾调节pH至8-9。用二氯甲烷(3×15mL)提取，合并有机相，用盐水(15mL) 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得中间体18b，类白色固体0.43g，收率 96.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(m,2H),7.40(m,2H),7.30(m,1H),7.22 (s,1H),3.19(m,2H),3.00(m,1H),2.77(m,2H),2.10(m,2H),1.96(brs,1H),1.84 (m,2H).
路线21中间体19b的合成路线
第一步[4-(4-苯基咪唑-2-基)]哌啶-1-甲酸苄酯36a的制备
将34a(0.73g,1.92mmol)溶于5mL冰醋酸中，然后加入乙酸铵(2.07g，26.86 mmol)，回流反应5h。TLC检测原料反应完全，加入20ml去离子水，用二氯甲 烷萃取(20mL×3)，合并有机相，干燥，浓缩，所得粗品经硅胶(300-400目)柱 色谱分离，石油醚-乙酸乙酯(V:V＝1:1)混合液为洗脱剂。得中间体36a， 淡黄色油状物0.66g，收率83.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.67(m,2H),7.38 (m,7H),7.23(m,2H),5.13(s,2H),4.28(m,2H),3.04(m,1H),2.93(m,2H),2.05 (m,2H),1.73(m,2H).
第二步4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶19b的制备
将36a(0.63g，1.73mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰水浴下滴加三甲基碘 硅烷(0.60mL,4.15mmol)，室温搅拌4h。TLC检测原料反应完全，加入1mL甲 醇，搅拌10min，然后加入2N盐酸(15mL)和乙醚(10mL)，分得水相，水相用 碳酸钾调节pH至8-9。用二氯甲烷(3×15mL)提取，合并有机相，用盐水(15mL) 洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得中间体19b，类白色固体0.44g，收率 99.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(m,2H),7.35(m,2H),7.21(m,2H),3.18 (m,2H),2.94(m,1H),2.72(m,2H),2.02(m,2H),1.76(m,2H).
路线22中间体20b的合成路线
第一步[4-(5-苯基噻唑-3-基)]哌啶-1-甲酸叔丁酯37a的制备
将4-(肟基)甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.13g,9.33mmol)，苯乙炔(2.56mL, 23.32mmol)和氯化钾(0.70g,9.33mmol)溶于20mL水中，冰浴条件下加入过硫 酸氢钾复合盐(8.57g,13.95mmol)，然后室温搅拌过夜。TLC检测原料反应完全， 用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，干燥，浓缩，浓缩反应液，所得粗 品经硅胶(300-400目)柱色谱分离，二氯甲烷-乙酸乙酯(V:V＝40:1)混合 液为洗脱剂。得中间体37a，无色油状物1.16g，收率37.9％。1HNMR(400MHz, CDCl3):δ7.76(m,2H),7.46(m,3H),6.38(s,1H),4.18(m,2H),2.94(m,3H),1.98 (m,2H),1.72(m,2H),1.48(s,9H).
第二步4-(5-苯基噻唑-3-基)哌啶20b的制备
将37a(1.10g，3.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冰水浴下滴加TFA(3mL)， 搅拌2h，加水(20mL)和乙醚(20mL)，分得水相，水相用碳酸钾调节pH至8-9。 用二氯甲烷(3×30mL)提取，合并有机相，用盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干 燥，过滤，减压浓缩，得中间体20b，类白色固体0.65g，收率85.0％。1HNMR(400 MHz,CDCl3):δ7.82(m,2H),7.50(m,3H),6.98(s,1H),3.83(brs,1H),3.05(m, 2H),2.86(m,1H),2.66(m,2H),1.87(m,2H),1.59(m,2H).
路线23中间体21b的合成路线
第一步[4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)]哌啶-1-甲酸苄酯38a的制备
将N-Cbz-4-哌啶甲酸(1.50g,5.70mmol)和0.03mLDMF溶于5mL无水二氯 甲烷中，然后滴加进入0.45mL草酰氯，室温反应3h，TLC检测原料反应完全， 浓缩蒸除溶剂，残余物用4mL甲苯溶解，于冰浴条件下滴加进入4a(0.29g,1.9 mmol)的甲苯溶液，回流反应4h，浓缩反应液，所得粗品经硅胶(300-400目)柱 色谱分离，石油醚-乙酸乙酯(V:V＝9:1)混合液为洗脱剂。得中间体38a， 淡黄色油状物0.89g，收率77.4％。
第二步4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶21b的制备
将38a(0.89g，2.45mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，冰水浴下滴加三甲基碘硅 烷(0.84mL,5.88mmol)，室温搅拌4h。TLC检测原料反应完全，加入1mL甲醇， 搅拌10min，然后加入2N盐酸(15mL)和乙醚(10mL)，分得水相，水相用碳酸 钾调节pH至8-9。用二氯甲烷(3×15mL)提取，合并有机相，用盐水(15mL)洗， 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得中间体21b，浅黄色固体0.49g，收率87.2％。 1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(m,2H),7.49(m,3H),3.23(m,2H),3.15(m, 1H),2.82(m,2H),2.54(brs,1H),2.15(m,2H),1.92(m,2H).
实施例
实施例1
化合物18-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
方法一:
方法二:
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢 -3-甲基-1-{3-[4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮1c 的制备
方法一:
将8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶基-1-]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-(3- 溴丙基)-1H-嘌呤-2,6-二酮3a-1(0.42g,0.77mmol)与1-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基) 哌嗪1b(0.18g,0.78mmol)溶于3mL无水DMF中，然后加入DIPEA(0.40mL, 2.32mmol)，氩气保护下于75℃下反应8h。TLC检测原料反应完全，蒸除溶剂， 加入20mL去离子水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗 一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶(300-400目)柱色谱分 离，石油醚–乙酸乙酯(V:V＝2:3)混合液为洗脱剂。得中间体1c，浅棕色 固体0.35g，收率65.7％。
方法二:
将8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶基-1-]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-(3- 甲磺酰酯基丙基)-1H-嘌呤-2,6-二酮3a-2(0.15g,0.28mmol)与1-(3-苯基-1,2,4-噁 二唑-5-基)哌嗪1b(0.067g,0.29mmol)溶于2mL无水DMF中，然后加入DIPEA (0.15mL,0.84mmol)，氩气保护下于75℃下反应8h。TLC检测原料反应完全，蒸 除溶剂，加入20mL去离子水，乙酸乙酯萃取(3×20mL)，合并有机相，用饱和 食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经硅胶(300-400目)柱 色谱分离，石油醚–乙酸乙酯(V:V＝2:3)混合液为洗脱剂。得中间体1c， 浅棕色固体0.080g，收率41.7％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(3-苯 基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮1的制备
将1c(0.34g,0.50mmol)溶于3mL二氯甲烷中，然后加入1mLTFA，室温搅拌2h。TLC检测原料反应完全，加入30mL去离子水和20mL乙醚，弃去有机层，分出水层，水层用碳酸钾粉末调节pH至8-9。用二氯甲烷(30mL×5)提取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到化合物1，类白色固体0.27g，收率90.1％。m.p.83-85℃，(c1.08,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.98(m,2H),7.43(m,3H),4.87(m,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H),3.65(m,4H),3.62(m,1H),3.54(m,1H),3.51(s,3H),3.09(m,2H),2.90(m,1H),2.53(m,6H),1.70-1.99(m,10H),1.37(m,1H).HR-MS(ESI):C30H39N10O3计算值587.32011,实测值[M+H]+587.31818.
实施例2
化合物28-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮2c 的制备
以3a-1(0.20g,0.37mmol)和1-[3-(4-吡啶基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪2b (0.09g,0.39mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体 2c，白色固体0.14g，收率54.7％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-(吡啶-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮2的 制备
以2c(0.13g,0.19mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得 到化合物2，白色固体0.10g，收率90.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.71(m, 2H),7.84(m,2H),4.87(m,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H),3.67(m,4H),3.62(m,1H), 3.55(m,1H),3.51(s,3H),3.09(m,2H),2.91(m,1H),2.54(m,6H),1.70-2.00(m, 10H),1.39(m,1H).HR-MS(ESI):C29H38N11O3计算值588.31536,实测值 [M+H]+588.31335.
实施例3
化合物38-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮3c的制 备
以3a-1(0.11g,0.21mmol)和1-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪3b(0.045g, 0.27mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体3c，无 色油状物0.060g，收率46.9％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(3- 甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮3的制备
以3c(0.11g,0.17mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物3，类白色固体0.060g，收率65.2％。m.p.75-77℃，(c1.05,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.85(m,2H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(m,1H),3.55(m,5H),3.50(s,3H),3.07(m,2H),2.88(m,1H),2.48(m,6H),2.20(s,3H),1.98(m,1H),1.81-1.89(m,9H),1.35(m,1H).HR-MS(ESI):C25H37N10O3计算值525.30446,实测值[M+H]+525.30420.
实施例4
化合物48-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮4c的制 备
以3a-1(0.15g,0.28mmol)和1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪4b(0.056 g,0.29mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体4c， 类白色固体0.11g，收率57.7％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶基-1-]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(3-异 丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮4的制备
以4c(0.090g,0.14mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物4，无色油状物0.070g，收率92.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.85 (m,2H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.63(m,1H),3.44-3.56(m,8H),3.04(m,2H),2.90 (m,2H),2.48(m,6H),1.98(m,1H),1.86(m,3H),1.82(s,3H),1.72(m,1H),1.63 (brs,2H),1.35(m,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,6H).HR-MS(ESI):C27H41N10O3计算 值553.33576,实测值[M+H]+553.33466.
实施例5
化合物58-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮5c的 制备
以3a-1(0.16g,0.30mmol)和1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪5b(0.060 g,0.30mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体5c， 浅黄色固体0.14g，收率72.2％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(3- 环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮5的制备
以5c(0.14g,0.21mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得 到化合物5，类白色固体0.11g，收率92.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.87 (m,2H),4.05(t,J＝7.6Hz,2H),3.62(m,1H),3.51(m,8H),3.06(m,2H),2.87(m, 1H),2.47(m,6H),1.98(m,1H),1.77(m,10H),1.35(m,1H),0.91(m,4H).HR-MS (ESI):C27H39N10O3计算值551.32011,实测值[M+H]+551.31921.
实施例6
化合物68-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮6c的 制备
以3a-1(0.20g,0.37mmol)和1-(3-环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪6b(0.085 g,0.38mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体6c， 类白色固体0.14g，收率57.5％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(3- 环戊基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮6的制备
以6c(0.13g,0.19mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得 到化合物6，浅黄色透明油状物0.095g，收率85.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3): δ4.87(m,2H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(m,1H),3.55(m,4H),3.45-3.53(m, 4H),3.11(m,2H),2.97(m,2H),2.48(m,6H),1.61-2.03(m,18H),1.44(m,1H). HR-MS(ESI):C29H43N10O3计算值579.35141,实测值[M+H]+579.34967.
实施例7
化合物78-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮 7c的制备
以3a-1(0.11g,0.20mmol)和1-[3-(4-甲基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪7b (0.051g,0.21mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间 体7c，浅褐色固体0.10g，收率69.4％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-(4-甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮7 的制备
以7c(0.15g,0.21mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得 到化合物7，类白色固体0.11g，收率85.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86 (m,2H),7.23(m,2H),4.89(m,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H),3.64(m,4H),3.60(m, 1H),3.51(s,3H),3.47(m,1H),3.19(m,2H),3.02(m,1H),2.53(m,6H),2.39(s, 3H),2.00(m,1H),1.88(m,3H),1.83(s,3H),1.74(m,1H),1.52(m,1H).HR-MS (ESI):C31H41N10O3计算值601.33576,实测值[M+H]+601.33380.
实施例8
化合物88-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二 酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6- 二酮8c的制备
以3a-1(0.11g,0.20mmol)和1-[3-(4-三氟甲基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪 8b(0.062g,0.21mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中 间体8c，浅褐色固体0.095g，收率61.3％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-(4-三氟甲基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二 酮8的制备
以8c(0.090g,0.12mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物8，类白色固体0.055g，收率69.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.11 (d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.2Hz,2H),4.98(m,2H),4.08(m,2H),3.68(m, 5H),3.56(m,1H),3.51(s,3H),3.36(m,3H),2.54(m,6H),1.94(m,5H),1.84(s, 3H),1.75(m,1H).HR-MS(ESI):C31H38N10O3F3计算值655.30750,实测值 [M+H]+655.30487.
实施例9
化合物98-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3- 甲基-1-{3-[4-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮 9c的制备
以3a-1(0.16g,0.29mmol)和1-[3-(4-氟)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪9b (0.075g,0.30mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间 体9c，类白色固体0.13g，收率61.9％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-(4-氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮9的 制备
以9c(0.12g,0.18mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得 到化合物9，类白色固体0.095g，收率91.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.97 (m,2H),7.11(m,2H),4.87(m,2H),4.01(m,2H),3.70(m,5H),3.50(m,4H),3.11 (m,2H),2.93(m,1H),2.53(m,6H),1.70-1.99(m,8H),1.37(m,1H).HR-MS(ESI): C30H38N10O3F计算值605.31069,实测值[M+H]+605.30817.
实施例10
化合物108-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二 酮10c的制备
以3a-1(0.16g,0.29mmol)和1-[3-(4-甲氧基)苯基-1,2,4-噁二唑-5-基]哌嗪 10b(0.078g,0.30mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到 中间体10c，浅黄色固体0.12g，收率55.1％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮 10的制备
以10c(0.11g,0.16mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物10，白色固体0.085g，收率89.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.90 (d,J＝7.6Hz,2H),6.92(d,J＝7.6Hz,2H),4.86(m,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H), 3.84(s,3H),3.63(m,5H),3.50(s,3H),3.46(m,1H),3.06(m,2H),2.87(m,1H), 2.50(m,6H),1.98(m,1H),1.87(m,2H),1.82(s,3H),1.69(m,2H),1.35(m,1H). HR-MS(ESI):C31H41N10O4计算值617.33068,实测值[M+H]+617.32843.
实施例11
化合物118-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮11c的制 备
以3a-1(0.15g,0.28mmol)和1-(3-苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪11b(0.072g, 0.29mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体11c，土 黄色固体0.16g，收率83.7％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(3- 苯基-1,2,4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮11的制备
以11c(0.15g,0.21mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得 到化合物11，类白色固体0.12g，收率90.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17 (m,2H),7.41(m,3H),4.89(m,2H),4.09(t,J＝7.2Hz,2H),3.56(m,9H),3.15(m, 2H),2.99(m,1H),2.56(m,6H),1.99(m,1H),1.89(m,3H),1.83(s,3H),1.72(m, 1H),1.52(m,1H).HR-MS(ESI):C30H39N10O2S计算值603029727,实测值 [M+H]+603.29468.
实施例12
化合物128-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮12c 的制备
以3a-1(0.20g,0.37mmol)和1-(3-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-5-基)哌嗪12b (0.090g,0.39mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间 体12c，类白色固体0.25g，收率98.0％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(5- 苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮12的制备
以12c(0.24g,0.35mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物12，类白色固体0.17g，收率83.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92 (m,2H),7.38(m,3H),4.91(m,2H),4.15(m,2H),3.49(m,1H),3.46(s,3H),3.28 (m,3H),3.17(m,4H),3.00(m,1H),2.51(m,6H),1.99(m,4H),1.80(s,3H),1.67 (m,2H).HR-MS(ESI):C30H40N11O2计算值586.33610,实测值[M+H]+586.33362.
实施例13
化合物138-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-甲基-1-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(3-甲基-1-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮13c 的制备
以3a-1(0.080g,0.15mmol)和1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪13b (0.038g,0.16mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间 体13c，类白色固体0.075g，收率72.1％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(3- 甲基-1-苯基-1-H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮13的制备
以13c(0.16g,0.23mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物13，类白色固体0.11g，收率82.7％。m.p.119-121℃，(c1.08,CHCl3)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(m,2H),7.38(m,2H),7.22(m，1H),5.64(s,1H),4.93(m,2H),4.04(t,J＝7.2Hz,2H),3.59(m,1H),3.48(s,3H),3.35(m,4H),2.83(m,4H),2.49(m,6H),2.26(s,3H),1.68-2.00(m,9H).HR-MS(ESI):C32H43N10O2计算值599.35650,实测值[M+H]+599.35406.
实施例14
化合物148-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(4-苯基噻唑-2-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(4-苯基噻唑-2-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮14c的制备
以3a-1(0.16g,0.39mmol)和1-(4-苯基噻唑-2-基)哌嗪14b(0.074g,0.30 mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体14c，白色固 体0.15g，收率71.8％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(4- 苯基噻唑-2-基)哌嗪-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮14的制备
以14c(0.14g,0.20mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物14，类白色固体0.10g，收率83.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82 (m,2H),7.36(m,2H),7.28(m,1H),6.75(s,1H),4.90(m,2H),4.09(t,J＝7.2Hz, 2H),3.60(m,1H),3.43-3.51(m,8H),3.19(m,2H),3.01(m,1H),2.55(m,6H), 1.83-1.99(m,8H),1.73(m,2H),1.53(m,1H).HR-MS(ESI):C31H41N9O2S计算值 602.30017,实测值[M+H]+602.30202.
实施例15
化合物158-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(1-苯基-1H-四氮唑-5-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(1-苯基-1H-四氮唑-5-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮15c的制 备
将3a-1(0.16g,0.30mmol)和4-(1-苯基-1H-四氮唑-5-基)哌啶二盐酸盐15b (0.10g,0.30mmol)溶于3mLDMF中，加入0.26mL三乙胺，氩气保护下于 75℃反应12h,。浓缩反应液，所得粗品经硅胶(300-400目)柱色谱分离，石油 醚–乙酸乙酯(V:V＝2:3)混合液为洗脱剂，得到中间体15c，土黄色固体 0.14g，收率68.6％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(1- 苯基-1H-四氮唑-5-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮15的制备
以15c(0.13g,0.19mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物15，土黄色固体0.060g，收率53.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ: 7.59(m,3H),7.39(m,2H),4.87(m,2H),4.04(m,2H),3.64(m,1H),3.48(s,3H), 3.44(m,1H),3.00-3.28(m,5H),2.83(m,1H),2.50(m,2H),2.02(m,4H), 1.61-1.85(m,12H),1.30(m,1H).HR-MS(ESI):C30H40N11O2计算值586.33610, 实测值[M+H]+586.33356.
实施例16
化合物168-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮16c 的制备
以3a-1(0.15g,0.27mmol)和4-(4-苯基-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)哌啶16b (0.065g,0.28mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间 体16c，类白色固体0.16g，收率83.8％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(4- 苯基-1H-1,2,3-三氮唑-1-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮16的制备
以16c(0.16g,0.23mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物16，白色固体0.10g，收率76.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82 (m,2H),7.75(s,1H),7.43(m,2H),7.33(m,1H),4.86(m,2H),4.49(m,1H),4.11(t, J＝7.2Hz,2H),3.59(m,1H),3.53(s,3H),3.48(m,1H),3.06(m,4H),2.86(m,1H), 2.53(m,2H),2.14(m,4H),1.90(m,5H),1.81(s,3H),1.69(m,1H),1.65(brs,2H), 1.31(m,1H).HR-MS(ESI):C31H41N10O2计算值585.34085,实测值[M+H]+ 585.33856.
实施例17
化合物178-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮17c的制备
以3a-1(0.16g,0.29mmol)和4-(4-苯基噻唑-2-基)哌啶17b(0.074g,0.30 mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体17c，类白色 固体0.16g，收率76.6％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(4- 苯基噻唑-2-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮17的制备
以17c(0.15g,0.22mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物17，类白色固体0.11g，收率86.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.87 (m,2H),7.40(m,2H),7.31(m,2H),4.85(m,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),3.61(m, 1H),3.54(m,1H),3.51(s,3H),3.05(m,5H),2.84(m,1H),2.52(m,2H),2.15(m, 4H),1.69-2.16(m,12H),1.32(m,1H).HR-MS(ESI):C32H41N8O2S计算值 601.30677,实测值[M+H]+601.30469.
实施例18
化合物188-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(5-苯基噁唑-2-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(5-苯基噁唑-2-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮18c的制备
以3a-1(0.14g,0.26mmol)和4-(5-苯基噁唑-2-基)哌啶18b(0.062g,0.27 mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体18c，白色固 体0.14g，收率79.1％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(5- 苯基噁唑-2-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮18的制备
以18c(0.13g,0.19mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物18，白色固体0.10g，收率86.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59 (m,2H),7.39(m,2H),7.29(m,1H),7.20(s,1H),4.85(m,2H),4.06(t,J＝6.8Hz, 2H),3.61(m,1H),3.54(m,1H),3.50(s,3H),3.04(m,4H),2.86(m,2H),2.52(m, 2H),1.69-2.16(m,14H),1.34(m,1H).HR-MS(ESI):C32H41N8O3计算值 585.32961,实测值[M+H]+585.32739.
实施例19
化合物198-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮19c的制备
以3a-1(0.18g,0.34mmol)和4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶19b(0.080g,0.36 mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体19c，白色固 体0.17g，收率74.2％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(4- 苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮19的制备
以19c(0.17g,0.25mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物19，白色固体0.13g，收率89.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67 (m,2H),7.33(m,2H),7.19(m,2H),4.83(m,2H),4.06(t,J＝7.2Hz,2H),3.60(m, 1H),3.52(m,1H),3.50(s,3H),3.03(m,4H),2.83(m,2H),2.48(m,2H),1.65-2.06 (m,14H),1.32(m,1H).HR-MS(ESI):C32H42N9O2计算值584.36560,实测值 [M+H]+584.34393.
实施例20
化合物208-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(5-苯基异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮20c的制备
以3a-1(0.18g,0.34mmol)和4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶20b(0.078g,0.35 mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体20c，浅褐色 固体0.18g，收率80.8％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(5- 苯基异噁唑-3-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮20的制备
以20c(0.18g,0.26mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物20，土黄色固体0.13g，收率87.6％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75 (m,2H),7.44(m,3H),6.39(s,1H),4.85(m,2H),4.08(m,2H),3.61(m,1H),3.52(s, 3H),3.51(m,1H),3.04(m,4H),2.82(m,2H),2.52(m,2H),2.09(m,2H),1.65-1.96 (m,14),1.30(m,1H).HR-MS(ESI):C32H41N8O3计算值585.32961,实测值 [M+H]+585.32764.
实施例21
化合物218-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基 -1-{3-[4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮
第一步8-[(3R)-3-(叔丁氧羰基)氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲 基-1-{3-[4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮21c的制 备
以3a-1(0.18g,0.34mmol)和4-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶21b(0.081 g,0.35mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体21c， 棕黄色固体0.18g，收率78.3％。
第二步8-[(3R)-3-氨基哌啶-1-基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-{3-[4-(3- 苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基]丙基}-1H-嘌呤-2,6-二酮21的制备
以21c(0.18g,0.26mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤， 得到化合物21，浅棕色固体0.12g，收率81.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.06 (m,2H),7.48(m,3H),4.86(m,2H),4.07(t,J＝7.2Hz,2H),3.62(m,1H),3.49(s, 3H),3.47(m,1H),3.05(m,5H),2.87(m,1H),2.55(m,2H),2.15(m,4H),1.69-2.08 (m,12H),1.36(m,1H).HR-MS(ESI):C31H40N9O3计算值586.32486,实测值 [M+H]+586.32300.
试验例部分
试验例1、DPP-IV抑制剂体外筛选方法
试剂：
1.反应底物：Gly-Pro-m-nitroanilidehydrochloride(Sigma，G0513)，用ddH2O溶 解成0.026M储存液，-20℃避光保存。
2.DPP-IV酶：重组人源DPP-IV蛋白(Sigma，D4943)，-20℃保存。
3.待测样品：DMSO溶解为10-2M，4℃保存。
4.阳性对照药：Linagliptin用DMSO溶解为10-2M，4℃保存。
5.2×Hepesbuffer：1.6gNaCl，0.074gKCl，0.027gNa2HPO4·2H2O，0.2gGlucose， 1gHepes溶于90mlddH2O中，用NaOH调pH值至7.05，定容至100ml， 0.22μm过滤，4℃保存。
6.Tis-HClbuffer：6.06gTris至1L蒸馏水中，用HCl调pH值至8.0。
检测方法
样品和阳性药Linagliptin用ddH2O稀释成浓度为10-4M的溶液，DPP-IV用 Tis/HClbuffer(pH＝8.0)配制，浓度为2mU/ml。底物Gly-Pro-m-nitroanilide工 作液用Hepesbuffer(pH＝7.05)稀释，浓度为0.26mM。实验设立阴性对照组， 阳性对照组和样品组。反应总体积为100μl，其中阴性对照组加ddH2O10μl， DPP-IV酶工作液50μl和底物工作液40μl；阳性对照组加Linagliptin溶液10μl， DPP-IV酶工作液50μl和底物工作液40μl；样品组加样品溶液10μl，DPP-IV 工作液50μl和底物工作液40μl。通过监测反应在37℃，60min内405nm下 吸光度变化，来评价样品对DPP-IV的抑制作用。
样品对DPP-IV的抑制率计算方法如下：
抑制率(％)＝(ΔOD60-0阴性对照组-ΔOD60-0样品组)/ΔOD60-0阴性对照组×100％
一般认为阳性对照Linagliptin在10-5M时抑制率为90-100％可认为本次实验 反应可靠，样品抑制率大于40％认为有效。
化合物IC 50 的计算：
1.对于初次筛选(待测化合物的浓度为10-5M)有活性的化合物(即抑制 活性大于50％)，设置不同的浓度梯度即10-8，10-7，10-6和10-5M进行DPP-IV 抑制实验。
2.将化合物的反应浓度及抑制率绘制浓度-反应曲线，统计学处理得到的拟 合公式，Y为抑制率，X为化合物浓度，当Y为50％，即达到50％抑制率活性 时对应的化合物浓度即为该化合物的半数有效抑制浓度(IC50)，试验结果见表1。
表1本发明实施例化合物的酶水平活性测定结果
*：测试浓度为10-5M；
结论：
受试的17个化合物体外DPP-IV抑制活性均达到50％以上，其中12个化合 物IC50达到10-8mol/L水平。
试验例2、DPP-IV抑制剂选择性评价方法(DPP8/9抑制活性体外评价方法)
1.反应底物：同DPP-IV抑制剂体外筛选方法。
2.DPP8/9酶：重组人源DPP8/9蛋白，经纯化冻干后，-20℃保存。
3.样品：同DPP-IV抑制剂体外筛选方法。
4.阳性对照药：化合物(S)-4-(2-氨基-(R)-3-甲基戊酰基)异二氢吲哚盐酸盐用 DMSO溶解为10-2M，4℃保存。
5.2×Hepesbuffer：同DPP-IV抑制剂体外筛选方法。
6.Tis/HClbuffer：同DPP-IV抑制剂体外筛选方法。
评价方法
样品和阳性药用ddH2O稀释成浓度为10-4M的溶液，DPP8酶用Tis/HCl buffer(pH＝8.0)配制，浓度为60ng/ml，DPP9酶配制浓度为40ng/ml。底物 Gly-Pro-m-nitroanilide工作液用Hepesbuffer(pH＝7.05)稀释，浓度为0.52mM。 实验设立阴性对照组，阳性对照组和样品组。反应总体积为100μl，其中阴性对 照组加ddH2O10μl，DPP8/9酶工作液50μl和底物工作液40μl；阳性对照组加 阳性对照药溶液10μl，DPP8/9酶工作液50μl和底物工作液40μl；样品组加样 品溶液10μl，DPP8/9酶工作液50μl和底物工作液40μl。通过监测反应在37℃， 60min内405nm下吸光度变化，来评价DPP-IV抑制剂的选择性，即DPP8/9抑 制性。
DPP-IV抑制剂的选择性(DPP8/9抑制性)计算方法如下：
抑制率(％)＝(ΔOD60-0阴性对照组-ΔOD60-0样品组)/ΔOD60-0阴性对照组×100％
试验结果见表2
表2本发明实施例化合物抑制DPP8/9活性的测定结果
*：测试浓度为10-5M；
阳性药物UAMC00132相同浓度下的抑制率为96.7％。
阳性药物Linagliptin相同浓度下的抑制率为17.9％
结论：
受试的10个具有DPP-IV抑制活性化合物，对DPP8/9并无明显抑制活性， 表明此10个化合物对DPP-IV具有高度选择性。