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1、(10)申请公布号 CN 103739470 A (43)申请公布日 2014.04.23 CN 103739470 A (21)申请号 201410021641.5 (22)申请日 2014.01.17 C07C 49/203(2006.01) C07C 45/60(2006.01) C07C 45/82(2006.01) C07C 45/78(2006.01) (71)申请人 河北医科大学制药厂 地址 050000 河北省石家庄市体育北大街 9 号 (72)发明人 张丽芳 房桂珍 秦旭荣 (74)专利代理机构 石家庄国域专利商标事务所 有限公司 13112 代理人 苏艳肃 (54) 发明名。
2、称 一种替普瑞酮的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种替普瑞酮的制备方法， 它 包括以下步骤 ：（a） 将香叶基芳樟醇、 乙酰麦尔酮 酸和异丙醇铝按摩尔比为 1:1.2-1.5:0.02-0.1 混合溶于对二甲苯溶剂中， 升温至 50 160， 回流 6 10h， 冷却， 除溶剂， 得替普瑞酮混合物 ； （b） 将替普瑞酮混合物洗涤、 萃取， 合并有机层， 干 燥， 得替普瑞酮粗品 ；（c） 将替普瑞酮粗品进行分 子蒸馏， 除杂， 进行减压精馏， 除杂， 得替普瑞酮产 品。 本方法简单、 易于控制、 产品的转化率高， 其制 备的产品纯度高、 质量稳定、 安全性高， 便于在临 床及工业生产。
3、中推广应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103739470 A CN 103739470 A 1/1 页 2 1. 一种替普瑞酮的制备方法， 其特征在于它包括以下步骤 ： （a） 将香叶基芳樟醇、 乙酰麦尔酮酸和异丙醇铝按摩尔比为 1 : 1.2-1.5 : 0.02-0.1 混合溶于对二甲苯溶剂中， 升温至 150-160， 回流 6-10 h， 冷却， 除溶剂， 得替普瑞酮混合 物 ； （b） 将替普瑞酮混合物洗涤， 萃。
4、取， 合并有机层， 干燥， 得替普瑞酮粗品 ； （c） 将替普瑞酮粗品进行分子蒸馏， 除杂， 再进行减压精馏， 除杂， 得替普瑞酮产品。 2. 根据权利要求 1 所述的替普瑞酮的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （a） 中对二甲苯 的体积为香叶基芳樟醇体积的 2-6 倍。 3. 根据权利要求 1 所述的替普瑞酮的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （b） 中洗涤的洗 涤剂采用质量浓度比为 5% 的碳酸氢钠溶液。 4. 根据权利要求 1 所述的替普瑞酮的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （b） 中萃取的萃 取液采用 CH2Cl2。 5. 根据权利要求 1 所述的替普瑞酮的制备方法， 其特征在。
5、于， 所述步骤 （c） 中分子蒸 馏的工艺条件为进料速度 2mL/min， 进料口温度不超过 70， 加热温度 140-170， 真空度 2.5-10Pa。 6. 根据权利要求 1 所述的替普瑞酮的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 （c） 中减压精 馏采用填料塔， 其条件为 ： 油泵真空度 1.0-10Pa， 玻璃填料， 精馏回流比从 20:1 逐步提高至 2:1 控制分离， 釜底温度不超过 190。 权 利 要 求 书 CN 103739470 A 2 1/4 页 3 一种替普瑞酮的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物的合成工艺， 具体地说是一种替普瑞酮的制备方法。 背景技术 。
6、0002 替普瑞酮 （化学名称为 6,10,14,18- 四甲基 -5， 9， 13， 17- 十九烷四烯 -2- 酮） 是一 种萜烯类化合物， 具有广谱抗溃疡药物， 是直接增加粘液分泌和促进细胞再生的新型胃粘 膜保护剂， 具有独特的理化特性和良好的抗溃疡机制， 本药可促进胃粘膜、 胃粘液中主要的 再生防御因子、 高分子糖蛋白、 磷脂的合成与分泌， 提高胃粘液中的重碳酸盐， 改善胃粘膜 血流， 对急性胃炎、 慢性胃炎和胃溃疡均具有良好的疗效。 替普瑞酮作为商品药销售一般是 顺反异构体的混合物 （5E/5Z=3 2） ， 其在临床应用中具有副作用小、 安全性高、 药效稳定 的优势。 0003 目。
7、前， 行业内常用的替普瑞酮是通过 carroll 反应制备， 但是该制备方法存在 反应温度较高， 生成的副产物较多， 后处理过程烦琐、 易乳化等诸多缺陷。Kathlia A De Castro 等人采用香叶基芳樟醇和乙酰基麦尔酮酸在异丙醇铝的催化下制备了替普瑞酮 （Bull.Korean Chen.Soc.2009,Vol.30,No.9） ； 但是该方法制备的替普瑞酮为全反式， 与市 场上在售的替普瑞酮药品构型不一致， 因而无法确定其是否能用于临床， 也就无法直接用 于实际生产 ； 而且该方法转化率较低， 其粗产品的纯化采用柱层析， 也限制了其在实际生产 上的推广应用。 发明内容 0004 。
8、本发明的目的就是提供一种替普瑞酮的制备方法， 以确保产品在顺反异构体混合 比例符合市售要求的同时， 减少了反应的副产物， 提高了产品的收率。 0005 一种替普瑞酮的制备方法， 它包括以下步骤 ： （a） 将香叶基芳樟醇、 乙酰麦尔酮酸和异丙醇铝按摩尔比为 1 : 1.2-1.5 : 0.02-0.1 混合溶于对二甲苯溶剂中， 升温至 150-160， 回流 6-10 h， 冷却， 除溶剂， 得替普瑞酮混合 物 ； （b） 将替普瑞酮混合物洗涤、 萃取， 合并有机层， 干燥， 得替普瑞酮粗品 ； （c） 将替普瑞酮粗品进行分子蒸馏， 除杂， 进行减压精馏， 除杂， 得替普瑞酮产品。 0006 。
9、本发明的化学反应式如下 ： 本发明所述步骤 （a） 中对二甲苯的体积为香叶基芳樟醇体积的 2-6 倍。 0007 本发明所述步骤 （b） 中洗涤的洗涤剂采用质量浓度比为 5% 的碳酸氢钠溶液。 0008 本发明所述步骤 （b） 中萃取的萃取液采用 CH2Cl2。 0009 本发明所述步骤 （c） 中分子蒸馏的工艺条件为进料速度 2mL/min， 进料口温度不 说 明 书 CN 103739470 A 3 2/4 页 4 超过 70， 加热温度 140-170， 真空度 2.5-10Pa。 0010 本发明所述步骤 （c） 中减压精馏采用填料塔， 其条件为 ： 油泵真空度 1.0-10Pa， 玻。
10、 璃填料， 精馏回流比从 20:1 逐步提高至 2:1 控制分离， 釜底温度不超过 190。 0011 本发明通过改变现有制备方法中反应物的比例， 使得制备的替普瑞酮产物构型 符合上市药品标准， 即 ： 单顺式 （5Z， 9E， 13E） 和全反式 （5E， 9E， 13E） 异构体的比值控制在 0.61-0.68 之间， 而且有效控制了副反应的发生， 提高了粗产品的转化率 ； 降低了反应过程 中杂质的生成， 使反应所得粗产品中替普瑞酮的纯度达到 99% 以上 ； 同时， 本发明将分子蒸 馏和减压蒸馏有效结合， 在保证高收率的前提下， 进一步提高了产品的纯度， 最终使替普瑞 酮的精制产品收率在。
11、原有技术的基础上提高了约 10%， 单个杂质均不超过 0.1%， 杂质总量 不超过 1.0%。 0012 本方法简单、 易于控制、 产品的转化率高， 其制备的产品纯度高、 质量稳定、 安全性 高， 便于在临床及工业生产中推广应用。 附图说明 0013 图 1 是实施例 1 替普瑞酮产品的核磁共振氢谱图。 0014 图 2 是实施例 1 替普瑞酮产品的气相色谱图谱图。 具体实施方式 0015 下面实施例用于进一步详细说明本发明， 但不以任何形式限制本发明。 0016 本发明的实施例采用核磁共振法和气相法对精制产品进行了定性和定量检测， 其 使用的设备和检测的具体工艺参数为 ： 核磁共振仪器 ： 。
12、仪器型号 ： Bruker AVANCE 500MHz， 检测溶剂 ： CDCl， 测定温度 ： 25 ； 气 相 色 谱 仪 器 ：仪 器 型 号 ： Agilent 7820A，检 测 柱 型 号 ： DB-FFAP （30mm*0.32mm*0.25mm） ， 检测器温度 ： 280， 柱温 ： 210， 进样口温度 ： 250， 流速 ： 0.85mL/min。 0017 实施例 1 在烧瓶中加入 100 mL 香叶基芳樟醇 (0.3 mol)、 68 g 乙酰基麦尔酮酸 (0.36 mol) 和 6.2 g 异丙醇铝 (0.03mol)， 溶解于 600mL 的对二甲苯中。烧瓶浸没于。
13、预热至 150的油浴 中， 搅拌 8 小时。将反应混合物降至室温， 用旋转蒸发器浓缩， 用 50 mL 质量百分比浓度为 5% 的NaHCO3溶液洗涤， 用300mL的CH2Cl2萃取三次， 合并有机层， 将有机相用无水MgSO4干 燥。过滤， 浓缩， 将浓缩液进行分子蒸馏， 其进料速度 2mL/min， 进料口温度为 70， 加热温 度 140， 真空度 2.5Pa， 将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏， 其油泵真空 度 10Pa， 玻璃填料， 精馏回流比从 20:1 逐步提高至 2:1 控制分离， 釜底温度不超过 190。 得到 78.6 g 淡黄色油状替普瑞酮。计算其转化率为 。
14、79.3%， 替普瑞酮的含量 ： 99.63%， 单顺 式 （5Z， 9E， 13E） : 全反式 （5E， 9E， 13E） =0.63。鉴定和检测的图谱如图 1 和图 2。 0018 实施例 2 在烧瓶中加入 100 mL 香叶基芳樟 (0.3mol)、 85 g 乙酰基麦尔酮酸 (0.45 mol) 和 6.2 g 异丙醇铝 (0.03mol)， 溶解于 200mL 的对二甲苯中。烧瓶浸没于预热至 160的油浴中， 搅拌 6 小时。将反应混合物降至室温， 用旋转蒸发器浓缩， 用 50 mL 质量百分比浓度为 5% 说 明 书 CN 103739470 A 4 3/4 页 5 的 NaHC。
15、O3溶液洗涤， 用 600mL 的 CH2Cl2萃取三次， 合并有机层， 将有机相用无水 MgSO4干 燥。过滤， 浓缩， 将浓缩液进行分子蒸馏， 其进料速度 2mL/min， 进料口温度为 60， 加热温 度 160， 真空度 10Pa， 将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏， 其油泵真空度 5Pa， 玻璃填料， 精馏回流比从 20:1 逐步提高至 2:1 控制分离， 釜底温度不超过 190。得 到 76.2 g 淡黄色油状替普瑞酮。计算其转化率为 75.5%， 替普瑞酮的含量 ： 99.61%， 单顺式 （5Z， 9E， 13E） : 全反式 （5E， 9E， 13E） =0.65。
16、。 0019 实施例 3 在烧瓶中加入100 mL香叶基芳樟醇(0.3mol)、 85 g乙酰基麦尔酮酸(0.45mol)和3.1 g 异丙醇铝 (0.015mol) ， 溶解于 400mL 的对二甲苯中。烧瓶浸没于预热至 160的油浴 中， 搅拌 10 小时。将反应混合物降至室温， 用旋转蒸发器浓缩， 用 50 mL 质量百分比浓度为 5% 的 NaHCO3溶液洗涤， 用 300mL 的 CH2Cl2萃取三次， 合并有机层， 有机相用无水 MgSO4 干 燥。过滤， 浓缩， 将浓缩液进行分子蒸馏， 其进料速度 2mL/min， 进料口温度为 60， 加热温 度 140， 真空度 2.5Pa，。
17、 将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏， 其油泵真空 度8Pa， 玻璃填料， 精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离， 釜底温度不超过190。 得 到 74.3 g 淡黄色油状替普瑞酮。计算其转化率为 74.9%， 替普瑞酮的含量 ： 99.59%， 单顺式 （5Z， 9E， 13E） : 全反式 （5E， 9E， 13E） =0.64。 0020 实施例 4 在烧瓶中加入 100 mL 香叶基芳樟醇 (0.3mol)、 79.3 g 乙酰基麦尔酮酸 (0.42mol) 和 1.24 g 异丙醇铝 (0.006mol) ， 溶解于 600mL 的对二甲苯中。烧瓶浸没于预热至 15。
18、5的 油浴中， 搅拌 10 小时。将反应混合物降至室温， 用旋转蒸发器浓缩， 用 50 mL 质量百分比浓 度为5% 的NaHCO3溶液洗涤， 用300mL的CH2Cl2萃取三次， 合并有机层， 有机相用无水MgSO4 干燥。过滤， 浓缩， 将浓缩液进行分子蒸馏， 其进料速度 2mL/min， 进料口温度为 60， 加热 温度 170， 真空度 6Pa， 将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏， 其油泵真空 度8Pa， 玻璃填料， 精馏回流比从20:1逐步提高至2:1控制分离， 釜底温度不超过190。 得 到 74.1g 淡黄色油状替普瑞酮。计算其转化率为 74.7%， 替普瑞酮的含量 。
19、： 99.59%， 单顺式 （5Z， 9E， 13E） : 全反式 （5E， 9E， 13E） =0.64。 0021 实施例 5 在烧瓶中加入 100 mL 香叶基芳樟醇 (0.3mol)、 73.7g 乙酰基麦尔酮酸 (0.39mol) 和 3.72g 异丙醇铝 (0.018mol) ， 溶解于 400mL 的对二甲苯中。烧瓶浸没于预热至 155的 油浴中， 搅拌 8 小时。将反应混合物降至室温， 用旋转蒸发器浓缩， 用 50 mL 质量百分比 浓度为 5% 的 NaHCO3溶液洗涤， 用 300mL 的 CH2Cl2萃取三次， 合并有机层， 有机相用无水 MgSO4 干燥。过滤， 浓缩，。
20、 将浓缩液进行分子蒸馏， 其进料速度 2mL/min， 进料口温度不超过 70， 加热温度 170， 真空度 10Pa， 将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏， 其油泵真空度 10Pa， 玻璃填料， 精馏回流比从 20:1 逐步提高至 2:1 控制分离， 釜底温度不 超过 190。得到 75.2 g 淡黄色油状替普瑞酮。计算其转化率为 75.8%， 替普瑞酮的含量 ： 99.62%， 单顺式 （5Z， 9E， 13E） : 全反式 （5E， 9E， 13E） =0.64。 0022 实施例 6 在烧瓶中加入 100 mL 香叶基芳樟醇 (0.3mol)， 85 g 乙酰基麦尔酮酸 (0。
21、.45mol) 和 6.2 g 异丙醇铝 (0.03mol)， 溶解于 600mL 的对二甲苯中。烧瓶浸没于预热至 130的油浴 说 明 书 CN 103739470 A 5 4/4 页 6 中， 搅拌 8 小时。将反应混合物降至室温， 用旋转蒸发器浓缩， 用 50 mL 质量百分比浓度为 5% 的NaHCO3溶液洗涤， 用300mL的CH2Cl2萃取三次， 合并有机层， 将有机相用无水MgSO4干 燥。过滤， 浓缩， 将浓缩液进行分子蒸馏， 其进料速度 2mL/min， 进料口温度为 70， 加热温 度 140， 真空度 2.5Pa， 将分子精馏后的有机相采用填料塔进一步减压蒸馏， 其油泵真空 度 10Pa， 玻璃填料， 精馏回流比从 20:1 逐步提高至 2:1 控制分离， 釜底温度不超过 190， 得到 64.8 g 淡黄色油状物。计算其转化率为 65.4%， 替普瑞酮的含量 ： 99.57%， 顺反比例 ： 0.63。 说 明 书 CN 103739470 A 6 1/1 页 7 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103739470 A 7 。