本发明涉及普伐他汀钠盐的晶体形式，其化学名为 1，2，6，7，8，8a-六氢-β，δ，6-三羟基-2-甲基-8-(2-甲基-1- 氧丁氧基)-1-萘庚酸单钠盐，它作为药物有用。本发明进一步涉及 其制备和分离方法，并涉及含有晶体形式的普伐他汀钠盐和药学可 接受的载体的药物配方，并涉及药物治疗方法。
洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、atorvastatin、 氟伐他汀、cervastatin及其衍生物和类似物已知是HMG-CoA还 原酶抑制剂并被用作抗高胆固醇血药。它们中的大部分是通过用属 于曲霉属、红曲属、诺卡菌属、拟无枝酸菌属、毛霉菌属或青霉属 的不同物种微生物发酵生产的，它们中的一些通过用化学合成的方 法处理发酵产物而得到(辛伐他汀)，或者它们是全化学合成的产物 (氟伐他汀、atrorvastatin和cervastatin)。
已有技术中已知的固体形式的普伐他汀钠盐的制备方法包括， 例如，冷冻干燥步骤。冷冻干燥后，只有溶剂被去除，而杂质与普 伐他汀钠盐一起留下。除以上所述外，冷冻干燥在大规模生产操作 中不太经济。由于方法的非选择性，在沉淀期间杂质与期望物质一 起沉淀。与上述两种固体形式的药物的制备方法相比，结晶是唯一 的选择性方法，其中期望物质的分子被选择性地引入晶体矩阵。晶 体中含有杂质的可能性很小，因为只有小体积的分子才能进入晶体 内的分子间空隙(通常在期望物质体积范围内的相关杂质很难进入这 种空隙)，对于其它分子的进入晶体矩阵，在热力学方面是不利的。
与无定形结构相比，晶体结构的优点在于其理化参数更为确 定，而且它们更加稳定。对于天然状态下不稳定、对不同的周围环 境影响敏感的物质而言，后一特性尤为重要，周围环境影响如光、 pH、大气和温度的影响。普伐他汀钠对这些负面影响极其敏感。
已知迄今普伐他汀钠盐只能以无定形形式存在。Merck Index 1996中描述普伐他汀钠盐为无定形物质。
普伐他汀钠盐的制备方法在许多专利中均有描述，例如美国专 利44,537,859、美国专利4,448,979、美国专利4,410,629 和美国专利4,346,227，这些方法仅实现了无定形形式的制备方 法。在所公开的方法中，用色谱柱分离后，将所得的含有普伐他汀 钠盐的部分进行冷冻干燥，得到固体-无定形形式的钠盐。
WO-A-98/45410公开了用反向色谱法纯化普伐他汀钠盐后， 通过在乙醇/乙酸乙酯混合物中沉淀可以得到所谓的晶体；但是，我 们已经进行的试验表明，此溶剂组合只实现制备无定形形式的普伐 他汀，而不是晶体形式的普伐他汀。
本发明的目的是提供普伐他汀钠盐，与上述已有技术中描述的 盐相比，其纯度和稳定性改善。
本发明的另一目的是提供这种普伐他汀钠盐的制备方法。
这些和其它目的由本发明实现。
在第一方面，本发明提供晶体形式的普伐他汀钠盐。另外，本 发明还提供特定晶体形式的普伐他汀钠盐，其中所述晶体在X射线 衍射测定中产生与图2中所示的衍射图中显示的信号类似的信号。
在第二方面，本发明提供晶体形式的普伐他汀钠盐的制备方 法，所述方法包括以下步骤：(a)在低级脂肪醇中溶解普伐他汀钠 盐；(b)向普伐他汀钠盐醇溶液中加入乙酸乙酯；(c)冷却所述醇/ 乙酸乙酯混合物；(d)结晶。
根据本发明的第三方面，本发明进一步提供含有上述晶体形式 的普伐他汀钠盐的药物配方。
根据本发明的晶体普伐他汀钠盐尤其适合于制备用于治疗高胆 固醇血症和高脂血症的药物产品。
以下将简要描述附图。
图1：商品化的常规无定形普伐他汀钠盐的衍射图，用X射线 粉末衍射仪扫描，2θ范围(range)为2-42°，2θ步长(step)为 0.025°，积分时间为1秒/步。
图2：根据本发明实施例2制备的普伐他汀钠盐晶体的衍射图， 用X射线衍射仪扫描，2θ范围为2-48°，2θ步长为0.035°， 积分时间为1秒/步。
图3：用于图1中X射线衍射测定的无定形普伐他汀钠盐的图 象，其系在显微镜下放大400倍所得。
图4：根据本发明实施例2制备的普伐他汀钠盐晶体的图象， 其系在显微镜下放大400倍所得。
用X射线粉末衍射仪(Phillips PW 1710)进行X射线衍射 测定，使用Cu-Kα(20mA，40kV，λ＝1.5406)光源。为了 进行显微观察，使用OLYMPUS BX 50F显微镜，其具有CCD Sonny DXC-950-P照相机，放大率为400倍。
下面将通过优选实施方案的描述对本发明作更详细的描述。
在我们的研究工作中，我们惊奇地发现，通过选择合适的溶剂 和正确的溶剂使用顺序，能够制备出某种形式的普伐他汀钠盐，相 对于常规固体形式，本发明的形式具有改善的结晶度。因此，与 WO-A-98/45410中所描述的普伐他汀钠盐的白色外观相比，根据 本发明，可能得到呈现无色或浅黄色外观的晶体，这清楚地表明改 善的结晶度，这就是本发明提供的透明的晶体形式的普伐他汀钠盐。
本发明的普伐他汀钠的晶体的其它物理性质进一步显示所得的 改善的结晶度。首先，本发明的晶体可以优选地以针状形式，有时 以放射簇的形式得到。这种晶体形状在显微镜下可以清除地观察到， 例如放大400倍观察(见图4)。相比而言，常规无定形普伐他汀钠 呈颗粒状形状(见图3)。
其次，本发明的普伐他汀钠盐晶体的熔点优选在170-174℃ 之间，更优选在172-174℃之间。对于如此复杂的化学结构，本发 明实现的熔点范围非常窄，证实所得的普伐他汀钠晶体的高结晶度。
第三，本发明的晶体普伐他汀钠的另一特性为，在X射线衍射 测定(Cu-Kα，29)中得到的信号具有尖锐分离的峰。特别地，本发 明的普伐他汀钠的X射线衍射峰的形状由小“半值宽度”定义，这 证实了其高的结晶度。术语“半值宽度”指某一峰的一半峰高度时 的2θ范围值。所以，用这些测定得到的信号包括分离的峰(2θ)，它 们的半值宽度优选在2°以下，更优选为1°以下，最优选为0.5° 以下。
根据本发明制备的示例的普伐他汀钠晶体在X射线衍射测定中 产生的衍射图示于图2。由于其结晶度、纯度和稳定性大大改善， 在X射线衍射测定(Cu-Kα)中产生与图2所示的衍射图中显示的信 号类似的信号的普伐他汀钠晶体构成本发明的优选的实施方案。因 为其角度＞20°2θ时的大小和高背景，这种晶体的晶胞无法确定。 记录的衍射图与来自PDF和CSD数据库(PDF-“由 ″International Center for Diffraction Data″，12 Campus Boulevard，Newtown Square，PA 19073-3273 USA 发行的Power Diffraction File”；CSD-“由″Cambridge Crystallographic Data Centre″，12 Union Road， Cambridge CB2 1EZ，the United Kingdom发行的Cambridge Crystallographic Data Centre”)的文献的比较显示，本发 明的普伐他汀钠盐晶体的确是一种新的并且是唯一已知的普伐他汀 钠盐的晶体形式。作为对照，商品化的无定形普伐他汀钠的衍射图 示于图1。
上述本发明的晶体制备方法包括以下步骤：
(a)提供含有普伐他汀和钠阳离子的低级脂肪醇溶液。这通过 将固体和/或无定形普伐他汀钠盐溶解在优选具有1-4个碳原子的 低级脂肪醇中而适当地进行。更优选地，用来溶解普伐他汀钠的醇 为乙醇或甲醇。当制备普伐他汀钠的甲醇溶液时，得到最好的结晶 结果。
(b)向醇溶液中加入乙酸乙酯，优选同时连续搅拌步骤(a)所 得的醇溶液。向普伐他汀钠乙醇溶液中加入乙酸乙酯优选缓慢地进 行，可以连续或者分批加入。
(c)冷却所得的醇/乙酸乙酯混合物。
(d)结晶。
在步骤(d)中，普伐他汀钠盐晶体从冷却的混合物中形成，其 优选呈现无色或浅黄色外观，且为针状或放射簇的形式。
另外，优选将用此方法所得的晶体过滤、用乙酸乙酯洗涤并干 燥之。
如果符合以下条件，将有利于结晶，即普伐他汀钠盐在用于溶 解的低级脂肪醇中的初始浓度优选在0.03-0.3g/ml之间，更 优选为0.05-0.2g/ml，特别是约0.1g/ml，以及步骤(b)中 所加入的乙酸乙酯体积优选不超过初始普伐他汀钠盐低级脂肪醇溶 液体积的15倍，更优选不超过其10倍。
另外，为了实现更高的结晶率，优选的结晶温度为低于15℃， 更优选低于10℃，特别是约8℃。
为强迫进一步结晶，根据本发明，优选实施本发明时采取以下 附加步骤：
(e)向步骤(d)的混合物中进一步加入乙酸乙酯。这在发生结 晶的第一结晶阶段的适当时间后进行。
(f)然后，在冷却的同时继续普伐他汀钠的结晶。
经过这种附加结晶阶段后，晶体普伐他汀钠的收率可以增加， 通常增加5-10％。
以步骤(b)中加入的乙酸乙酯的体积计，在步骤(e)中向冷却 的混合物中进一步加入的乙酸乙酯的体积范围优选是25-75％(体 积)，更优选为40-60％(体积)。
另外，晶体形成的总结晶时间优选在3-20小时之间。更优选 地，总结晶时间为4-12小时，尤其是约4小时。
本发明还涉及含有晶体形式的普伐他汀钠盐的药物配方。药物 配方可分别以用于口服和非胃肠给药的形式存在，其用于治疗高胆 固醇血症和高脂血症。本发明的药物配方可以为片剂、胶囊剂、颗 粒剂和栓剂以及悬浮液剂。
本发明的药物配方除了含普伐他汀钠盐外，还可以包含一种或 多种填料，如微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、 山梨糖醇和其它多元醇、糊精、葡聚糖和麦芽糖糊精、碳酸钙、磷 酸钙和/或磷酸氢盐、硫酸盐，一种或多种粘合剂，如乳糖、淀粉、 改性淀粉、糊精、葡聚糖和麦芽糖糊精、微晶纤维素、蔗糖、聚乙 二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤 维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、聚 乙烯吡咯烷酮、硅酸镁铝，一种或多种崩解剂，如croscarmellose 钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基淀粉、淀粉和微晶纤维素、 硅酸镁铝、聚丙烯酸钾，一种或多种不同的助流剂，如硬脂酸镁、 硬脂酸钙、硬脂酸锌、山萮酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、三硅 酸镁、硬脂酸、棕榈酸、巴西棕榈腊、二氧化硅，一种或多种缓冲 剂，如枸橼酸钠或钾、磷酸钠、磷酸氢二钠、碳酸钙、磷酸氢盐、 磷酸盐、硫酸盐、碳酸钠或镁、ascorbinate钠、苯甲酸盐、碳 酸氢钠或钾、硫酸月桂酯或这些缓冲剂的混合物。
如果需要，配方中还可以包含表面活性剂和其它用于固体药物 配方的常规成份，如着色剂、色淀、芳香剂和吸附剂。可使用下列 表面活性剂：离子表面活性剂，如十二烷基硫酸钠，或非离子表面 活性剂，如不同的泊咯沙姆(聚氧化乙烯和聚氧化丙烯共聚物)、天 然或合成的卵磷脂、脱水山梨糖醇酯和脂肪酸(如Span，Atlas Chemie生产)、聚氧乙烯失水山梨糖醇和脂肪酸(如TweenAtlas Chemie生产)、聚氧乙基氢化蓖麻油(如Cremophor，BASF生 产)、硬脂酸聚氧乙烯酯(如Brij，Atlas Chemie生产)、二甲 基聚硅氧烷或上述表面活性剂的组合。
如果固体药物配方为包衣片剂，包衣可由至少一种成膜剂制 备，成膜剂如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素，至少有一种增塑 剂，如聚乙二醇、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯和其它用于薄膜包 衣的常规药物辅助物质，如色素、填料及其它。
药物配方可以由本领域技术人员已知的常规配方方法制备。
本发明通过以下实施例来解释，但并不局限于此。
实施例1
将普伐他汀钠盐(1克)溶于甲醇(10毫升)，在搅拌下加入乙 酸乙酯。将所得透明的黄色溶液冷却至8℃，放置过夜。将形成的 细长针状晶体的放射簇过滤，用乙酸乙酯(20毫升)洗涤并干燥。收 率：0.87克浅黄色晶体，熔点为172-174℃。
实施例2
将普伐他汀钠盐(2克)溶于甲醇(20毫升)，在搅拌下加入乙 酸乙酯(80毫升)。将透明的浅黄色溶液冷却至8℃，放置4小时。 将形成的细长针状晶体的放射簇过滤，用乙酸乙酯(20毫升)洗涤并 干燥。收率：1.53克无色晶体，熔点为172-174℃。
实施例3
将普伐他汀钠盐(2克)溶于甲醇(20毫升)，在搅拌下加入乙 酸乙酯(150毫升)。将所得的透明的浅黄色溶液冷却至8℃，放置 4小时。将形成的细长针状晶体的放射簇过滤，用乙酸乙酯(20毫 升)洗涤并干燥。收率：1.66克无色晶体，熔点为172-174℃。
实施例4
将普伐他汀钠盐(2克)溶于甲醇(20毫升)，在搅拌下加入乙 酸乙酯(170毫升)。将所得的透明的浅黄色溶液冷却至8℃，放置 4小时。将形成的细长针状晶体的放射簇过滤，用乙酸乙酯(20毫 升)洗涤并干燥。收率：1.75克无色晶体，熔点为172-174℃。
实施例5
将普伐他汀钠盐(2克)溶于甲醇(12毫升)，在搅拌下加入乙 酸乙酯(100毫升)。将所得的透明的浅黄色溶液冷却至8℃，放置 1小时。进一步再加入乙酸乙酯(60毫升)后，迫使仍溶解在溶液中 的普伐他汀结晶。置于8℃ 2小时后，将形成的细长针状晶体的放 射簇过滤，用乙酸乙酯(20毫升)洗涤并干燥。收率：1.85克无色 晶体，熔点为172-174℃。