本发明涉及制备2-羟基-4-甲基硫代丁酸的新方法。它更具体地涉及2- 羟基-4-甲基硫代丁腈水解的方法。
2-羟基-4-甲基硫代丁酸已知可用作蛋氨酸相似物，用于饲养动物，主要 是家禽。该产品的商品名为AT 88TM或AlimetTM。
已知可用各种方法水解2-羟基-4-甲基硫代丁腈来制备2-羟基-4-甲基硫 代丁酸。用诸如盐酸或硫酸的无机酸来进行水解，或通过酶水解来进行。
根据GB915，193，在无机酸存在下将2-羟基-4-甲基硫代丁腈水解成2- 羟基-4-甲基硫代丁酸。该专利揭示了用稀硫酸持续水解2-羟基-4-甲基硫代 丁腈，通过用醚萃取来回收有机酸。由于水解在搅拌的反应器里连续进行， 该专利里揭示的方法使起始腈水解不完全，结果有不需要的衍生物存在，这 些衍生物喂动物时会有危险。
美国专利4,524,077揭示了用硫酸使2-羟基-4-甲基硫代丁腈的相同起始 腈在两个步骤里水解，然后用与水不相溶混的溶剂萃取水解介质。两个步骤 方法包括，第一步中硫酸的浓度为50-70％重量，温度为25-65℃。在30-60 分钟里引入2-羟基-4-甲基硫代丁腈，在30-90分钟里使腈水解成相应的酰胺。 然后在70-120℃温度范围里使2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺接着水解成2-羟基- 4-甲基硫代丁酸。最后的水解步骤用30-50％重量含量的酸进行。实践中，通 过加水得到该含量。在这些条件下，在60-180分钟里转化成2-羟基-4-甲基 硫代丁酸。为了将腈转化为酸，硫酸与腈的摩尔比为1∶1。
美国专利4,912,257揭示了一种方法，其中用硫酸以相同的方式使相同 的腈，即2-羟基-4-甲基硫代丁腈水解，硫酸与2-羟基-4-甲基硫代丁腈的摩 尔比为0.5-2，以形成含20-50％重量硫酸的反应混合物。使混合物在最高50 ℃的搅拌反应器里保持30-60分钟。第二反应步骤在温度加热到60-140℃的 第二反应器里进行约5到6小时。
专利申请公开号WO 96/40630揭示了相同的两个步骤的水解反应。在开 始反应时，硫酸和2-羟基-4-甲基硫代丁腈的优选比总是1.15-1.25，然后， 当反应在固定相里时，其比比例为0.9-1.2，更优选的是0.95-1.05。已提供 了改变这些比例的许多实施例。所有实施例中的比例低于0.88，这显示2-羟 基-4-甲基硫代丁腈的转化率低于95％，这明显不能满足于工业开发。在该申 请文件里，提出应当使用硫酸∶腈的比为1.0-1.2。
对于每摩尔2-羟基-4-甲基硫代丁腈，使用1.0-1.2摩尔量的硫酸的不足 之处在于，在反应末期，发现硫酸铵的量与引入的硫酸量成正比。大量的硫 酸盐会产生工业上排放的严重问题，它日趋难以解决。此外，当介质热时， 高度酸性的介质会变得腐蚀性很强，故需要使用异乎寻常的材料。从反应角 度来看，比例为0.5似应足够了，但迄今为止已证明在所用的条件下，其在 化学上是无效的。因此，似乎不可能再使其比例下降至硫酸与腈的摩尔比低 于0.88，这是极限，这在上述的专利申请里似乎是有效的。
令人惊奇的是可以得率很高地使2-羟基-4-甲基硫代丁腈水解成2-羟基- 4-甲基硫代丁酸，其中硫酸与2-羟基-4-甲基硫代丁腈的摩尔比为0.6-0.88。 优选的摩尔比是0.7-0.85。
优选的是，使2-羟基-4-甲基硫代丁腈水解成2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺 的第一步骤在足量水存在下，在高浓度硫酸介质里进行。该反应的速率与水 的用量成反比。这样，水的用量必须是对每摩尔2-羟基-4-甲基硫代丁腈为一 摩尔水，优选的水的摩尔量为1-3.0。更优选的是，水与2-羟基-4-甲基硫代 丁腈的摩尔比为1-2.5。
在第一步中，低浓度的水极大地限制了2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺接着水 解成2-羟基-4-甲基硫代丁酸。优选的是，在第一步中，不产生多于5％，优 选的是低于2％重量的2-羟基-4-甲基硫代丁酸，在第一步中，优选的是得到 大于95％重量，更好的是大于98％重量的2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺。第一步 中使用的操作条件在不引起形成2-羟基-4-甲基硫代丁酸的限制下进行选择； 因此优选的是，操作温度低于60℃，特别是在0℃到50℃。反应优选地在反 应器连续系统里进行，保留时间是15分钟到2小时。反应压力优选的是0.01-3 巴。
反应的第二步是2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺被水解成2-羟基-4-甲基硫代 丁酸；它在第一步没有消耗掉的剩余量的硫酸存在下，和避免使反应介质里 的各相分离的附加量的水存在下进行。优选的是在至少28％重量水存在下进行 该步骤。对于反应条件，温度优选的是90-130℃。优选的是，在0.5-5巴的 压力下进行该步骤。低于大气压的压力使除去痕量臭味道的如二甲基硫醚、 二甲基二硫醚和甲基硫醇等低沸点气体成为可能。稍过量酸和硫酸氢铵的存 在大大限制了该温度下介质的腐蚀能力。
根据实施本发明的较好方式，在第一步中引入2-羟基-4-甲基硫代丁腈的 浓溶液或蒸发2-羟基-4-甲基硫代丁腈的水溶液。如上进行该过程时，即蒸发 2-羟基-4-甲基硫代丁腈水溶液时，第一步骤里蒸发的水有利地被循环到第二 步骤。
更好地实施本发明的有工业化意义的方案，即以2-羟基-4-甲基硫代丁腈 的浓缩溶液或稀溶液作为起始物，根据下列步骤进行。
根据实施的第一方法，使用含低于20％重量水的浓缩的2-羟基-4-甲基硫 代丁腈和浓H2SO4溶液。
向进行水化反应的2-羟基-4-甲基硫代丁腈的装置里加入约80％重量的浓 缩的2-羟基-4-甲基硫代丁腈和约90％重量浓硫酸。这样得到含2-羟基-4-甲 基硫代丁酰胺的溶液。向溶液中加入水，以避免在2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺 水解时硫酸氢铵沉淀出来。水解后得到的溶液含2-羟基-4-甲基硫代丁酸。从 溶液中除去2-羟基-4-甲基硫代丁酸。
例如，可以连续、半连续或分批地进行上述方法。当连续进行该方法时， 用于2-羟基-4-甲基硫代丁腈水化的装置包括带有用来除去反应释放热量的外 部再循环回路的第一搅拌反应器，2-羟基-4-甲基硫代丁腈的水化可在一个或 多个带有搅拌或活塞式的反应器里完成。这样得到含2-羟基-4-甲基硫代丁酰 胺的溶液。
向该溶液里加水以避免2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺水解期间发生硫酸氢铵 沉淀。用于水解2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺的装置可特别包括第一搅拌的反应 器。根据一种工业的实施方案，可在与第一水解反应器串联的一个或多个带 搅拌或活塞式的反应器的系列里完成2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺的水解。
根据用稀的(如50％)2-羟基-4-甲基硫代丁腈和H2SO4作为起始物实施的第 二方法，该方法根据下列步骤进行：
将约50％重量的浓缩的2-羟基-4-甲基硫代丁腈和硫酸加到装置里，除去 试剂提供的一些水以回到第一实施方法的条件，使2-羟基-4-甲基硫代丁腈水 化。这样得到含2-羟基-4-甲基硫代丁酰胺的溶液。在水解2-羟基-4-甲基硫 代丁酰胺前向该溶液里加水，特别是前面除去的水。水解后得到的溶液含有2- 羟基-4-甲基硫代丁酸。从该溶液里除去2-羟基-4-甲基硫代丁酸。
可以，例如连续地、半连续地或分批地进行该方法。当连续进行该方法 时，用于水化2-羟基-4-甲基硫代丁腈的装置可包括在减压下操作的第一搅拌 的反应器。反应释放的热量可用来蒸发相对于从2-羟基-4-甲基硫代丁腈中实 施本发明的第一方法条件下过量的水。可如上所述完成该方法。
根据实施本发明的第三方法，第二步末加压。温度上升时2-羟基-4-甲基 硫代丁酰胺的水解会加速。为了超过介质的沸点，需在加压下实施该步骤。
所得的混合物然后如美国专利4,524,077或美国专利4,912,257所述进 行处理。这样，美国专利4,912,257揭示了水解步骤后为中和步骤，然后是 两相分离步骤和接着干燥每相的步骤，其中一个相由过滤步骤得到，另一个 由结晶步骤得到。通过加水来调节最后的滴定度。
美国专利4,524,077包括用与水不相溶混的溶剂直接萃取水解介质，然 后在能减少所得产物褐色外观的一定量水的存在下蒸发所述的溶剂。溶剂特 别选自甲乙酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、二异丙醚和碳酸二乙酯。
美国专利4,912,257揭示的方法包括进行两相分离。向水解步骤得到的 介质中加入氢氧化铵类型的中和剂。介质分离成含所需酸和剩余盐的有机相 (1)。构成其它相的水相(2)主要含有无机盐，特别是硫酸铵和痕量有机酸。 蒸发两相除去水以得到含少量硫酸铵的2-羟基-4-甲基硫代丁酸的有机溶液， 硫酸铵会结晶，通过过滤分离，并通过加水将2-羟基-4-甲基硫代丁酸调节到 所需的市售滴定度(88％重量)。另一个措施包括通过加入与水微溶混的有机溶 剂，如甲乙酮、甲基异丁基酮或碳酸二乙酯来消除存在于2-羟基-4-甲基硫代 丁酸溶液里的无机盐。然后观察到有水性盐相的出现，通过蒸发使有机相不 带溶剂，最后通过加水而将2-羟基-4-甲基硫代丁酸的最终溶液调节到商用滴 定度。
蒸发水相(2)来沉淀无机盐，特别是可供出售的硫酸铵，但它含有臭味道 的有机衍生物。也可处理水相以便将2-羟基-4-甲基硫代丁酸除尽。其法为， 通过加入与水微溶混的选自甲乙酮、甲基异丁基酮和碳酸二乙酯的溶剂进行 上述去除。干燥不带有机衍生物的水相以分离出无臭的无机盐，它可直接上 市出售。用于除臭的有机相被再循环，如与2-羟基-4-甲基硫代丁酸相再循环， 以回收从盐水相里萃取得到的酸。
本发明现借助于下列实施例作更完整详细的阐述，这些实施例并非用来 限制本发明。
对比实施例1：在封闭反应器里试验，H2SO4/羟腈比＝1.2
向装有一个通过油的循环来调节温度的外套，一个搅拌器，一个冷凝器， 一个热电偶的250毫升玻璃反应器里加入89克78重量％在水中的羟腈和45 克水。这样得到了52重量％在水中的羟腈。
慢慢加入65.5克95％的硫酸(硫酸/羟腈摩尔比等于1.2，水/羟腈摩尔比 等于7.11)，同时使反应混合物的温度保持在低于60℃下。分析介质显示， 只有55％羟腈被转化。相对于HMTBM和相对于HMTBA的选择性分别是91％和9％。
混合物被加热到沸点112℃以完成反应。在这些条件下90分钟后，分析 介质显示：
-所有的羟腈被转化，
-相对于HMTBM和相对于HMTBA的选择性分别是0.4％和99.6％。产生的硫 酸铵与HMTBA的重量比是1.05。
对比实施例2：在封闭反应器里试验，H2SO4/羟腈比＝0.81
向装有一个通过油的循环来调节温度的外套，一个搅拌器，一个冷凝器， 一个热电偶的玻璃反应器里加入60克78重量％在水中的羟腈和60克水。
慢慢加入30克95％的硫酸(硫酸/羟腈摩尔比等于0.81，水/羟腈摩尔比 等于44.27)，同时使反应混合物的温度保持在低于60℃下。
反应介质是多相的，加入210克水以得到均匀的混合物。
将介质在60℃下保持30分钟。
分析介质显示：
-15％羟腈被转化。
-相对于HMTBM和相对于HMTBA的选择性分别是64％和36％。
混合物被加热到沸点104℃。在这些条件下保持160分钟后，分析介质显 示：
-只有29％的羟腈被转化，
-相对于HMTBM和相对于HMTBA的选择性分别是2％和98％。产生的硫酸铵 与HMTBA的重量比是0.72。
实施例1：在封闭反应器里试验，H2SO4/羟腈比＝0.8(JPZ 262)
向装有一个通过油的循环来调节温度的外套，一个搅拌器，一个冷凝器， 一个热电偶的250毫升玻璃反应器里加入60克78重量％的羟腈。
慢慢加入30克95％的硫酸(硫酸/羟腈摩尔比等于0.8，水/羟腈摩尔比等 于2.29)，同时使反应混合物的温度保持在低于40℃下。分析介质显示：
-所有的羟腈被转化。
-相对于HMTBM和相对于HMTBA的选择性分别是99％和1％。
加入40克水，使混合物加热到沸点110℃。
在这些条件下保持120分钟后，分析介质显示：
-所有的羟腈被转化，
-相对于HMTBM和相对于HMTBA的选择性分别是0.3％和99.7％。产生的硫 酸铵与HMTBA的重量比是0.72。
实施例2：在封闭反应器里试验，H2SO4/羟腈比＝0.7
向装有一个通过油的循环来调节温度的外套，一个搅拌器，一个冷凝器， 一个热电偶的150毫升玻璃反应器里加入75.5克78重量％在水中的羟腈。
慢慢加入32.2克95％的硫酸(硫酸/羟腈摩尔比等于0.69，水/羟腈摩尔 比等于2.25)，同时使反应混合物的温度保持在低于40℃下。
使温度在40℃下保持15分钟。分析介质显示，所有的羟腈被转化。相对 于HMTBM和相对于HMTBA的选择性分别是98％和2％。
加入55.5克水，让混合物加热到沸点，即107℃，使HMTBM水解成HMTBA。
在这些条件下保持2小时后，分析介质显示相对于HMTBM和相对于HMTBA 的选择性分别是2％和98％。产生的硫酸铵与HMTBA的重量比是0.61。
实施例3：在封闭反应器里试验，H2SO4/羟腈比＝0.8(加压下结束反应)
向装有一个通过油的循环来调节温度的外套，一个搅拌器，一个冷凝器， 一个热电偶的250毫升玻璃反应器里加入102.3克78重量％在水中的羟腈。
慢慢加入50克95％的硫酸(硫酸/羟腈摩尔比等于0.8，水/羟腈摩尔比等 于2.28)，同时使反应混合物的温度保持在低于40℃下。让温度在40℃下保 持15分钟。分析介质显示，所有的羟腈被转化。主要得到HMTBM。
加入50.2克水，使混合物加热到90℃。这些条件下保持30分钟后，观 察到有沉淀物生成。通过加入10.9克水使该沉淀物再溶解。
在90℃下保持1小时后，分析介质显示相对于HMTBM和相对于HMTBA的 选择性分别是6％和94％。
将反应器加热到125℃，加压到2.5巴(bar)。
在125℃下保持30分钟后，分析显示相对于HMTBM和相对于HMTBA的选 择性是0.3％和99.7％。产生的硫酸铵与HMTBA的重量比是0.70。
实施例4：在封闭反应器里试验，H2SO4/羟腈比＝0.8(全部转化HMTBN和 HMTBM)
向装有一个通过油的循环来调节温度的外套，一个搅拌器，一个冷凝器， 一个热电偶的5升玻璃反应器里加入768克77重量％在水中的羟腈。
慢慢加入380克95％的硫酸(硫酸/羟腈摩尔比等于0.8，水/羟腈摩尔比 等于2.41)，同时使反应混合物的温度保持在低于20℃下。使混合物加热到40 ℃，在该温度下保持20分钟。分析介质显示所有的羟腈被转化。
加入501克水，让混合物加热到沸点，110℃，达一小时。
分析介质显示相对于HMTBM和相对于HMTBA的选择性分别是0.4％和 99.6％。产生的硫酸铵与HMTBA的重量比是0.70。
实施例5：在真空下(12托(torr))下的连续反应器里试验，H2SO4/羟腈比 ＝0.78
加入由163克/小时(g/h)的羟腈和62克/小时构成的混合物(相当于225 克/小时的58重量％HMTBN)和80克/小时的95％硫酸。
因此硫酸/羟腈的摩尔比等于0.78。
使反应器温度保持在50℃下。压力设置为12托。
在这些条件下，稳定的状态下观察到：
-蒸发了65克/小时的水，水/羟腈摩尔比等于1.88，
-羟腈的转化为90％。相对于HMTBM和HMTBA的选择性为98％和2％。
然后停止供给试剂，停止真空状态，保持50℃的温度，让反应介质按下 列流程进行。
监测羟腈的转化：
-停止2分钟后，羟腈的转化率为99％，
-停止13分钟后，羟腈的转化率为100％。相对于HMTBM和HMTBA的选择 性为95％和5％。产生的硫酸铵与HMTBA的重量比是0.69。
然后加入试验第一部分期间蒸发的65克水再加上另外的39克水，使介 质加热到沸点，110℃达1小时。分析介质显示，相对于HMTBM和HMTBA的选 择性分别是0.4％99.6％。
实施例6：在真空下(12托torr)下的连续反应器里试验，H2SO4/羟腈比＝ 0.6
加入由165克/小时(g/h)的80％羟腈和57克/小时的水构成的混合物，和 62克/小时的95％的硫酸。
因此硫酸/羟腈的摩尔比等于0.6
使反应器温度保持在50℃，压力设定在12托。
在这些条件下，稳定的状态观察到：
-蒸发了62克/小时的水，水/羟腈摩尔比等于1.71，
-羟腈的转化为80％。相对于HMTBM和HMTBA的选择性为98％和2％。
然后停止供给试剂，停止真空状态，保持50℃的温度，让反应介质按下 列流程进行。
监测羟腈的转化：
-停止5分钟后，羟腈的转化率为98％。
-停止20分钟后，羟腈的转化率为99.5％。相对于HMTBM和HMTBA的选择 性为95％和5％。产生的硫酸铵与HMTBA的重量比是0.52。
然后按前述实施例加水(例如该步骤中蒸发掉的水)，使混合物加热到沸 点，而使HMTBM水解，这样形成HMTBA。