本发明涉及式I化合物： 及其二硫化物及其盐以及其制备方法以及它用于制备具有杀微生物 和植物免疫作用的式III化合物的应用： 在式I和III化合物中： X是卤素， n是0、1、2或3； Z是CN、CO-A或CS-A， A是氢、OR1、SR2和N(R3)R4；
R1至R4是氢、含不超过8个碳原子的取代或非取代开链饱和 或不饱和烃基、含不超过10个碳原子的取代或非取代环状饱和或不 饱和烃基、取代或非取代苄基或苯乙基、含不超过8个碳原子的取代 或非取代烷酰基、取代或非取代苯甲酰基或取代或非取代杂环基；或 R3与R4连同与它们键连的氮原子一起是5-或6-员的具有1-3 个杂原子O、S和/或N的取代或非取代杂环基。
该式I的化合物具有至少一个碱性基团，因而可以形成酸加成 盐。如与诸如硫酸、磷酸或氢卤酸等无机酸、与诸如乙酸或草酸、丙 二酸、马来酸、富马酸或邻苯二甲酸等有机羧酸、与诸如抗坏血酸、乳 酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸等羟基羧酸或与诸如甲磺酸或对-甲苯 磺酸等有机磺酸而形成这些酸加成盐。
基于取代基Z中的SH基或酸基，式I化合物还可与碱形成盐。 适宜的碱盐是诸如金属盐如碱金属或碱土金属盐，如钠、钾或镁盐， 或与氨或有机胺的盐，如吗啉、哌啶、吡咯烷、一、二或三羟基低级烷 基胺如一、二或三乙醇胺的盐。如果合适，还可形成相应的内盐。
除非另外定义，下面给出本文中使用的一般术语的含义：烃基可 以是饱和或不饱和的、开链或环状的、或是开链与环状的混合体如环 丙基甲基或苄基。 烷基是直链或支化的，取决于它们的碳原子数，例如是甲基、乙基、正 丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、仲戊基、叔戊基、1- 己基或3-己基。 不饱和烃基是链烯基、炔基或链烯基炔基，有至少3种多重键，如丁 间二烯基、己三烯基、2-戊烯-4-炔。 链烯基可理解为表示直链或支化链烯基，如烯丙基、甲基烯丙基、1- 甲基乙烯基或丁-2-烯-1-基。优选带有链长为3～4个碳原子 的链烯基。 炔基同样可以是直链或支化的，取决于其碳原子数，如炔丙基、丁- 1-炔-1-基和丁-1-炔-3-基。优选是炔丙基。 不饱和环烃基可以是芳族如苯基和萘基，或非-芳族，如环戊烯基、 环庚烯基和环辛二烯基，或部分芳族，如四氢萘基和茚满基。 卤素或卤代和Hal为氟、氯、溴或碘，优选是氟、氯或溴。 卤代烷基可含有相同或不同的卤原子，如氟甲基、二氟甲基、二氟氯 甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、2- 氟乙基、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基和3，3，3-三氟丙基。 烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧 基、仲丁氧基和叔氧基；优选甲氧基和乙氧基。 卤代烷氧基是例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1， 1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基和2，2-二氟乙氧基。 环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。 烷酰基为直链或支化的。实例有甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、特 戊酰基或辛酰基。 杂环基可理解为表示含N、O和/或S的杂原子的5-或6-员芳族 和非芳族环。取代或非取代的苯并基还可与与该分子其余部分相键 合了的这样的杂环基团相稠合。杂环基的例子有吡啶基、嘧啶基、咪 唑基、噻唑基、1，3，4-噻二唑基(1，3，4-thiadiazolyl)、三唑基、噻吩 基、呋喃基、吡咯基、吗啉基、恶唑基和相应的部分或全部氢化环。 带有稠合上苯并基的杂环基团的例子有喹啉基、异喹啉基、苯并恶 唑基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基和吲哚满基。
具有杀微生物和植物免疫作用的式III化合物及其制造方法是已 知的，如见EP-A-313，512。其中所述方法不适合于工业制备，因 为这得有很多反应步骤，其中一些很复杂，并最终造成产量不足。
因此要求合成这些化合物的新的工业上更先进的方法。
而本发明通式I的化合物使得一种新的获得式III化合物的途径 成为可能，该途径见表达式1。该合成方法甚至在不分离中间产物 的情况下，都具有前体易操作、只使用常规反应剂和产率高的特点。
本发明也涉及该合成方法。 在表达式1的各式中， X、n和Z定义如式I的定义， T是氢、C1-C12烷基，尤其是C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔 基、C3-C6环烷基或取代或非取代苯基、苄基或苯乙基。
式V的前体是工业可获得的化合物或可按已知方法如还原相应 的氮化合物的方法制备的化合物。
表达式1 更详细说，该反应步骤可进行如下： (1)SCN-T，如异硫氰酸甲酯/惰性溶剂，如需要可有酸或碱存在； 或SCN盐。 (2)氧化剂，如SO2Cl2或Br2或H2SO4/溴化物或Cl2。 (3)强碱水溶液，如氢氧化钾溶液，优选在惰性气氛下。
在此所述反应(1)、(2)和(3)可见于例如： Org.Synthesis，Coll.VolumeIII，page 76； J.Het.Chem.Volume 17，page 1325，(1980)； US-5,374,737； Ukrain.Khim.Zhur.Volume 22,363,1956；摘自化学文摘22， 4358b，(1957)。 (3a)重氮化/H3PO2(Synth.Comm.Volume 10，page 167 1980) (4)重氮化与环化，如与亚硝酸(＝HONO)或与一种无机或有机亚硝 酸盐，如亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯(如EP-A-313，512)。 (4a)如肼/乙醇或碱的水解方法，或如4)(Synth.Comm.Volume 10，page 167 1980)。 (4b)如Zn/酸或Fe/酸(“杂环化合物”，Volume 7，page 541 et seq.)； 或H2/催化剂。 (5)COOH基团向Z基团的转化方法可按已知方法进行，如表达式2 所示，其中Z定义如式I。
优选的式I化合物是： (1)各基团如下的化合物： X是氰； n是0、1、2或3； Z是CN、CO-A或CS-A， A是OR1、SR2或N(R3)R4；以及其中 R1、R2和R3是氢、C1-C8烷基，是非取代或被1-5个卤原子、C3- C6环烷基、C1-C4烷氧基、苯氧基、苄氧基C1-C4酰氧基、苯甲酰氧 基、羟基、硝基、氰基、C1-C4烷酰基、苯甲酰基、羧基、C1-C4烷氧基 羰基、苄氧基羰基、氨基、C1-C4烷氨基、C1-C4二烷基氨基或杂环 基取代的、C3-C6链烯基，是非取代或被1-5个卤原子取代的、 C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C1-C4烷酰基、苯基、苄基或苯乙基， 各苯环是非取代或一至三次被卤素、羟基、C1-C4烷基、卤代-C1- C2烷基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基或硝基取代的、或萘 基、苯甲酰基或杂环基，该杂环基是非取代的或一次至三次以相同或 不同的方法被卤素、C1-C2烷基、卤代甲基或硝基取代的，或 R4是氢、C1-C6烷基、苯基或苄基；或 R3和R4与同它们键连在一起的氮原子一起是带有1-2个杂原子 O、S和/或N的5-或6-员环，该环是非取代的或一次或二次以相 同或不同的方法被卤素、C1-C3烷基或C1-C2烷氧基羰基取代的。 (2)其各基团如下的化合物： X是氟； n是0或1； Z是CN或CO-A， A是OR1、SR2或N(R3)R4；和其中R1-R4定义如上述(1)。 (3)各基团如下的化合物： X是氟； n是0或1； Z是CN或CO-A， A是OR1，或SR2；和 R1和R2是氢、C1-C6烷基，是非取代或被1-3个卤原子、C3-C6环烷基或C1-C2烷氧基取代的、C3-C4链烯基，是非取代或被1-3 个卤原子取代的、C3-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基、苄基或苯乙 基，各苯环是非取代的或一次或二次被卤素、羟基、C1-C4烷基、卤 代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基或硝基取代 的。 (4)式Ial的化合物或其二硫化物或其盐 根据另一方法，式I的化合物可根据表达式2通过相应的苯并二噻 唑鎓盐VI或羟基苯并二噻唑VII制备(Houben-Weyl，E8d，Het- eroarene〔Heteroarenes〕III， Part4；page 2 et seq.和page 59 et seq.)。
表达式2 (a)硫卤化物，如S2Cl2或SCl2(苯胺衍生物V首选被转变为对应的 盐酸盐)在0-120℃下惰性溶剂，如乙酸中。(J.Org.Chem.30， 2763，J.Het.Chem，3，518，ibid 5，1149) (b1)H2O或H2O/NaOAc(0-50℃)(Khim.Get.Soed.(9)，1205 (1979)；Synth.Comm.23，263) (b2)H2O/20-100℃加有或未加碱，如碳酸氢钠，碳酸钠或稀释碱金 属或碱土金属氢氧化物或氧化物(J.Am.Chem.Soc.68，1594 (1946))。 (c)二卤化硫(如SCl2)、亚硫酰卤化物(SOCl2)-20-100℃(J.Het. Chem.3，518)， (d)S(O)L2，其中L是离去基团，如卤素、咪唑-1′-基或1，2，4-三 唑-1-基，如亚硫酰二咪唑或SOCl2，-30-100℃，惰性溶剂(J. Org.Chem.30，2763(1965))。 苯并二噻唑鎓盐VI和VII也可在适合的条件下不用分离，进一步原位 反应(J.Chem.Soc，1970，2250，Houben Weyl E8d，Heteroarene〔Het- eroarenes〕III，Part 4，page 59 et seq.(specifically page 93 et seq.))，以 得到苯并噻二唑III或IIIa。
表达式3：Z基团的转化方法 (a)氯化剂，如SOCl2或COCl2； (b)M-A(III)，其中M是氢、Li+、Na+、K+、1/2Mg2+或季铵离子， A定义如式I； (c)硫代硫酸化剂，如五硫化二磷或4-甲氧基苯基硫膦酸环二硫代 酸酐(“Lawesson’s试剂”)； (d)NH3； (e)脱水剂，如SOCl2或COCl2； (f)还原，如用氢/催化剂，或用配合氢化物，如 LiAlH2(OCH2CH2OCH3)2。
按本身已知方法，如有没有或一般是在加有合适溶剂或稀释剂 或它们的混合物的情况下进行这些反应，根据需要，可在冷却、室温 或加热条件下，如在约-80℃至反应介质的沸点范围内，优选为约- 20℃至约+170℃温度下进行反应，如果需要，可在一密闭容器中在 压力下于惰性气氛中和/或在无水条件下进行反应。
重氮化反应，即伯胺与亚硝酸或与一无机或有机亚硝酸盐的反 应以在-20℃至+30℃进行为宜。
离去基团例如是氟、氯、溴、碘、C1-C8烷硫基，如甲硫基、乙硫 基或丙硫基、C1-C8烷酰氧基，如乙酰氧基、(卤代)-C1-C8烷基磺 酰氧基、如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基、或取代或非 取代苯基磺酰氧基，如苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基，咪唑基、三唑 基、羟基或水，优选氯、溴、碘和对甲苯磺酰氧基。
适用的碱例如有碱金属或碱土金属氢氧化物、氢化物、酰胺、链 烷醇盐、碳酸盐、二烷基酰胺或烷基甲硅烷酰胺、烷基胺、亚烷基二 胺、非烷基化或N-烷基化饱和或不饱和环烷胺、碱性杂环化合物、 氢氧化铵和碳环胺。其实例有钠的氢氧化物、氢化物、酰胺、甲醇钠 和碳酸钠，叔丁醇钾和碳酸钾、二异丙酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基) 酰胺钾、氢化钙、三乙胺、三亚乙基二胺、环己胺、N-环己基-N， N-二甲胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、 N-甲基吗啉、苄基三甲基氢氧化铵和1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕- 十一碳-5-烯(DBU)。
该反应剂可直接相互反应，即无需加入溶剂或稀释剂，而是例如 以熔体形式。但加入惰性溶剂或稀释剂或它们的混合物一般是有利 的。这些溶剂或稀释剂的实例是芳烃、脂族烃和脂环烃及卤化烃，如 苯、甲苯、二甲苯、氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、 二氯乙烷或三氯乙烷；醚类如乙醚、叔丁基甲醚、四氢呋喃或二恶 烷；酮类，如丙酮或甲乙酮；醇类如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇或 丙三醇，酯类如乙酸乙酯或乙酸丁酯；酰胺，如N，N-二甲基甲酰 胺，N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺； 腈类，如乙腈；如亚砜，如二甲基亚砜。所用过量的碱类如三乙胺、吡 啶、N-甲基吗啉或N，N-二乙基苯胺也可用作溶剂或稀释剂。该 反应也可按相转移催化法在有机溶剂如二氯甲烷或甲苯中在碱性水 溶液如氢氧化钠和相转移催化剂如硫酸氢四丁基铵存在下进行。
典型的反应条件见实施例。
本发明还涉及下列制备方法，其中在(1)至(6)项中所述通式中， 取代基定义如表达式I的有关定义： (1)通式I化合物或其盐的制备方法， 该法包括使式II化合物与一强碱含水液反应，得到式Ia的化合物 或其盐，进一步与该产物反应得到式I化合物。 (2)通式Ia化合物或其盐的制备方法， 该法包括使式II化合物与一强碱含水液反应，尤其是与氢氧化钾或 氢氧化钠溶液在120-150℃温度和1-5巴压力下反应。 (3)制备式III化合物的方法 该法包括： (a)使式II化合物与强碱含水液反应，得到一种式Ia化合物或其盐 以及如果需要，或是 (b1)与亚硝酸或有机或无机亚硝酸盐进行重氮化反应并根据需要将 产物转变为式III化合物；或是 (b2)将该产物转变为式I化合物和通过与亚硝酸或一有机或无机亚 硝酸盐进行重氮化反应将其转变为式III化合物。 (4)式IIIa化合物的制备方法： 该方法包括使式II化合物与一强碱含水液反应得到式Ia化合物或 其盐和无需分离，通过与亚硝酸或一有机或无机亚硝酸盐进行重氮 化反应直接将其转变为式IIIa的化合物；其中尤其是第一步反应在 120-170℃和1-5巴压力下于氢氧化钾溶液中进行，以及其中与亚 硝酸钠进行重氮化反应。 (5)式I化合物的制备方法， 该法包括在中性或碱性条件下水解式VI化合物。 (6)式II化合物或其盐的制备方法： 该法包括在一种溶剂中使式V化合物与SCN-T或与SCN盐如果 合适在酸或碱存在下进行反应，以及将所获得的式IV化合物与氧化 剂如SO2Cl2或Br2或H2SO4/溴化物或Cl2反应得到式II化合物。
优选在第一步反应中使用C1-C6烷基异硫氰酸酯，尤其是异硫 氰酸甲酯；适合的溶剂是无水羧酸，如甲酸和乙酸；醇如乙醇和异丙 醇，酮类，醚类和卤化烃。
特别优选在相同溶剂如在乙酸中进行这两步反应并且不需要分 离式IV化合物。
本发明还涉及下式II、IV和VI的新型中间体或它们的盐： 式中： X是卤素， n是0，1，2或3； T是氢、C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基或 取代或非取代的苯基、苄基或苯乙基；Z是CN、CO-A或CS-A， A是氢、卤素、OR1、SR2和N(R3)R4； R1至R4是氢、含有不超过8个碳原子的取代或非取代开链饱和或 不饱和烃基、含有不超过10碳原子取代或非取代环状饱和或不饱和 烃基、取代或非取代苄基或苯乙基、含不超过8个碳原子的取代或非 取代的烷酰基、取代或非取代苯甲酰基或取代或非取代杂环基；或 R3和R4连同与它们键连的氮原子一起是5-或6-员具有1-3个 杂原子O、S和/或N的取代或非取代杂环基；和
Hal是卤素、ClO4或BF4；
但不包括化合物II和IV，式中Z是COOC2H5，n是0和T是氢 (在Ukrain.Khim.Zhur.Volume 22，363，1956中已知；摘自Chem. Abstr.22，4358b，1957)， 以及化合物VI，其中Z是COOCH3和n是0(在J.Chem.Soc.1970， 2250中已知，但未予分离和表征)。
优选其中各基团定义如下的式II、IV和VI化合物：
X是氟； n是0或1； T是氢或C1-C6烷基； Z是CN或CO-A， A是OR1，SR2或N(R3)R4；及其中 R1至R4同样定义； 这些之中，尤其是定义如下的那些化合物： A是OR1或SR2；及 R1和R2是氢、C1-C6烷基，该烷基是非取代或被1-3个卤原子取 代的，C3-C6环烷基，或C1-C2烷氧基、C3-C4链烯基，为非取代或 被1-3个卤原子取代的、C3-C4炔基、C3-C6环烷基或苯基、苄基 或苯乙基，其苯环是非取代的或一次或两次被卤素、羟基、C1-C4烷 基、卤代-C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤代-C1-C2烷氧基或硝 基取代的；这些之中，特别优选定义如下的基团那些化合物，其中n 是0 T是氢或甲基； Z是CO-A， A是OR1；和 R1是氢、C1-C6烷基，该烷基是非取代的或被1-3个卤原子取代 的，或C1-C2烷氧基、C3-C6环烷基、或苯基、苄基或苯乙基，其苯 环是非取代的，或一次或两次被卤素、羟基、C1-C4烷基、卤素- C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、卤素-C1-C2烷氧基或硝基取代的。
在式VI化合物中Hal优选为氯。 制备实施例： 实施例1：3-氨基-2-巯基-苯甲酸(Ia1) 在氮气氛下在搅拌和用冰冷却使内温不超过25℃的同时在20 分钟内向3.5克2-氨基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯在38毫升二恶 烷的溶液中滴加溶于38毫升水中的28.9克氢氧化钾(85％)。其后 在浴温140℃下回流该混合物，直到该反应结束，内温增加至170℃ 并用下行式冷凝器蒸馏出二恶烷，然后将该混合物冷却至0℃，和在 氮气氛下过滤，并用30毫升冰水漂洗残余物。通过酸化至pH5.5 加以强冷却和在最高为0℃下搅拌，并用乙酸乙酯/四氢呋喃(8∶2) 萃取和用浓氯化钠洗涤，从滤液中可分离出标题化合物。由于有形 成二硫化物的危险，该滤液中的钾盐(3-氨基-2-巯基-苯甲酸 钾)最好进而直接发生反应。 实施例2：苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸
在最高温度为0℃于氮气氛中向由17.6毫摩尔2-氨基苯并噻 唑-7-羧酸甲酯的上述水解得到的3-氨基-2-巯基苯甲酸的钾 盐的过滤水溶液加以31.6毫升浓硫酸酸化，并在充分搅拌和强冷却 下，在最高温度为10℃和低于液面以下滴加1.28克(18.6毫摩尔) 亚硝酸钠在3.4毫升水中的溶液，然后搅拌该混合物4小时，使温度 升至约25℃。滤去形成的沉淀物并用冰水洗涤和在四氢呋喃中处 理，用活性碳处理后，在少量硅胶上过滤该混合物。蒸发该滤液后获 得2.64克(88％在二步反应后)熔点为232-233℃的粗标题化合 物。HPLC(高压液相色谱)分析表明至少83％的标题化合物的含量 和约8-17％异构体苯并-1，2，3-噻二唑-5-羧酸。在二恶烷中 重结晶得到熔点为239-240℃的纯标题化合物。 实施例3：苯并-1，2，3-噻二唑-7-羰基氯
将290克苯并-1，2，3-噻二唑-7-羧酸悬浮在1.6升甲苯 中，加入3.5毫升二甲基甲酰胺和129毫升亚硫酰氯，并在80- 90℃下搅拌该混合物，随着释放气体的进行，该悬浮液转变为溶液。 当反应结束时，溶液被冷却和在少量Hyflo上过滤，用甲苯洗涤残余 物及蒸发滤液，得到297克(93％)可进一步直接反应的粗酰氯。 实施例4：苯并-1，2，3-噻二唑-7-硫代羧酸-S-甲酯
在0℃下向60.7克(1.26摩尔)甲基硫醇在1450毫升二氯甲烷 的溶液中加入210毫升三乙胺和2.1克4-二甲氨基吡啶。在0至 5℃下冷却，同时滴加250.1克(1.26摩尔)上述酰氯溶于1.2升二 氯甲烷中的溶液，和随后在室温下搅拌3小时。然后加入冰水，用二 氯甲烷萃取水相，用水洗涤合并的有机萃取液，用硫酸钠干燥，在少 量硅胶上干燥并蒸发。保留下236克(89％)熔点为132-134℃的 苯并-1，2，3-噻二唑-7-硫代羧酸-S-甲酯。 实施例5：3-氨基苯甲酸甲酯：
在搅拌的同时向已冷却到-5℃的500毫升甲醇中滴加130毫 升(1.78摩尔)亚硫酰氯，并在0℃下充分搅拌该混合物15分钟。然 后在同样温度下加入70克(0.5摩尔)固体3-氨基苯甲酸，搅拌该 混合物15分钟并加热，在70℃下使形成的溶液保温过夜。然后蒸 发，向残余物中加入乙酸乙酯和冰水以及加入碳酸氢钠饱和溶液使 pH值为7.5。用乙酸乙酯萃取该产物并用水洗涤萃取物，用硫酸钠 干燥并蒸发。得到静止时结晶的油状69.8克(92.2％)纯甲基酯，熔 点37-38℃。 实施例6：3-硫脲基苯甲酸甲酯：
先将11.3克3-氨基苯甲酸甲酯加入反应容器中作为溶于75 毫升氯苯中的溶液，在-5-0℃下于15分钟内滴加2.07毫升浓硫 酸(96％)，持续搅拌5分钟，然后在最高为0℃下分批加入6.8克硫 氰酸钠并再搅拌该混合物15分钟。然后加入0.2毫升15-冠-5， 在浴温为100℃下搅拌该混合物10小时，进行冷却并滤去形成的 沉淀物和用水洗涤3次。得到13.5克(85.9％)熔点为171-172℃ 的标题化合物。 实施例7：2-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯：
将8.4克3-硫脲基苯甲酸甲酯悬浮于120毫升氯苯中，在0℃ 下于1小时内加入溶于30毫升氯苯中的2.2毫升溴，同时尽可能充 分地进行搅拌，然后直至室温下搅拌。再在70℃下保温4小时，随 后冷却，加入少量乙醚和滤出沉淀物，与70毫升碳酸氢钠水溶液充 分混合，再次过滤和用水洗涤。得到7.7克(88％)熔点为231- 232℃的粗产物。HPLC分析表明含83％以上纯标题化合物以及 8-18％异构2-氨基苯并噻唑-5-羧酸甲酯。用乙酸乙酯使其悬 浮和在70℃下短暂加热，冷却至30℃并过滤得到纯标题化合物，熔 点＞250℃。
如果是在乙酸，而不是在氯苯中进行该反应，不希望的异构体 2-氨基-苯并噻唑-5-羧酸甲酯含量仅为约5％。 实施例8：以2-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯直接制备苯并-1，2， 3-噻二唑-7-羧酸的方法
1.3千克2-氨基苯并噻唑-7-羧酸甲酯于120℃/1-2巴下 在3.5千克KOH50％中保持4小时，然后在0-5℃下用盐酸水溶液 中和该混合物。在0至10℃下向该溶液中计量加入40％亚硝酸钠 水溶液并滤出已沉淀的产物，洗涤和干燥：1.03千克苯并-1，2，3- 噻二唑-7-羧酸，熔点230-233℃(两步反应的理论值的91％)。 实施例9：以2-甲基氨基苯并噻唑-7-羧酸直接制备苯并-1，2， 3-噻二唑-7-羧酸的方法
在一高压釜中将150克2-甲基氨基苯并噻唑-7-羧酸的悬 浮液(92.7％)和596克47％KOH保持在155℃1.7-1.8巴条件下 12小时，然后在20-25℃下过滤分离。向635克37％盐酸中滴加 该滤液并加入50毫升甲醇。在-10℃至-5℃下向该悬浮液中滴加 200克30％亚硝酸钠水溶液并在-5至0℃下使该混合物充分反应 2小时。吸滤和水洗得到112克熔点为260-262℃的粗苯并-1，2， 3-噻二唑-7-羧酸。HPLC分析表明含量为90-93％的纯标题 化合物。 实施例10：3-氨基-2-巯基苯甲酸的制备
于氮气氛下在搅拌的同时向3.4克50％氢氧化钾溶液中加入 1.3克2-氨基-7-甲氧基羰基苯甲酸甲酯，并在120℃下于一弹 管中使该混合物保持12小时。然后冷却、在惰性气氛下再加入1.3 克50％氢氧化钾溶液，并在150℃下将该混合物再保持4小时。然 后冷却和在0℃下于惰性气氛中向其中滴加少量硫酸而使pH值为 5.5。滤出形成的沉淀物，并用冰水洗涤。在高真空下干燥后得到熔 点为255-258℃的标题化合物，含有痕量对应的二硫化物(基于质 谱测定)。 实施例11：3-(N′-甲基硫脲基)苯甲酸的制备
将279.6克3-氨基苯甲酸、164.1克异硫氰酸甲酯和1000克 100％乙酸的混合物加热至80-85℃。在20分钟内温度升至95- 100℃而不需进一步加热，并有产物从中缓慢结晶出来的清液形成。 在90-100℃下保持悬浮液2小时，随后冷却至15-20℃，吸滤和用 乙酸洗涤吸滤器上的物质。得到404克标题化合物，纯度99.5％， 熔点：190-191℃，分解。产率：为理论值的95.7％。 实施例12：2-甲基氨基苯并噻唑-7-羧酸的制备
于45-50℃下在2小时内将163克溴与50克100％乙酸的溶 液滴加到212克3-(N′-甲基硫脲基)苯甲酸与500克100％乙酸 的悬浮液中。然后在2.5小时内将该混合物加热到90-100℃并继 续反应2小时直至气体释放结束为止。于减压下和80-85℃蒸出乙 酸150克后，加水200克，并滴加30％氢氧化钠溶液，使该混合物的 pH值为2。在70-80℃下吸滤和水洗得到179.2克标题化合物，熔 点＞330℃。HPLC分析表明含该标题化合物94.6％，其余为3- 4％异构2-甲基氨基-苯并噻唑-5-羧酸。 产率：为理论值的81.5％。 实施例13：2-甲基氨基-苯并噻唑-7-羧酸不用分离中间产物的 制备(一釜式反应)
于75-80℃下在50分钟内向70克3-氨基苯甲酸和250克 100％乙酸的悬浮液中滴加39.2克异硫氰酸甲酯与50克100％乙 酸的溶液。暂时形成一种从中3-(N′-甲基硫脲基)苯甲酸缓慢以 结晶形式沉淀的溶液。使该混合物充分反应2小时后，冷却至 50℃，并在45-50℃下于2小时内滴加81.5克溴和50克100％乙 酸的溶液。然后在2小时内将该混合物加热至90-100℃，并使其 充分反应2小时，直至气体释放结束。于75-80℃减压下蒸出160 克乙酸后，向残余物中加入200克水，滴加67克30％氢氧化钠溶 液，在75-80℃下吸滤该混合物，并用水洗涤残余物，得到73克熔 点＞330℃的产物。HPLC分析表明含标题化合物97％，及0.7％异 构2-甲基氨基苯并噻唑-5-羧酸。产率：为理论值的68％。 实施例14：3-氨基-2-巯基苯甲酸甲酯
在0.5克钯炭(5％)上于160℃初压150巴条件下氢化1克苯并 -1，2，3-噻二唑-7-羧酸甲酯在40毫升二恶烷中的溶液。在起 始物料完全反应后，滤出催化剂，用二恶烷洗涤，蒸发滤液，避免接 触空气，并在硅胶上提纯残余物(己烷/乙酸乙酯(6∶4))。按此工艺 得到熔点为174-175℃的标题化合物。
可按这些实施例中所述的相似方法制备下面表中列举的化合 物。
表1：下式化合物 化合物 (X)n Z 物理数据/熔点 1.1 4-F COOCH3 1.2 5-F COOCH3 1.3 6-F COOCH3 125-127℃(二硫化物) 1.4 4，6-二-F COOCH3 1.5 4，5-二-F COOCH3 1.6 5，6-二-F COOCH3 1.7 4，5，6-三-F COOCH3 1.8 H COOCH3 174-175℃ 1.9 H COOC2H5 1.10 H COOC3H7-n 1.11 H COOC3H7-i 1.12 H COOC6H13-n 1.13 4-F COOC2H5 1.14 6-F COOC2H5 1.15 5-F COOC2H5 1.16 H COSCH3 1.17 H CN 1.18 H COOH 255-258℃ 1.19 4-F COOH 1.20 5-F COOH 1.21 6-F COOH 1.22 4，6-二-F COOH 1.23 4，5，6-三-F COOH 1.24 5-F CN 1.25 H COO-K+表2：下式化合物 化合物 (X)n Z T 物理数据 2.1 4-F COOCH3 H 熔点263-264℃ 2.2 5-F COOCH3 H 2.3 6-F COOCH3 H 2.4 4，6-二-F COOCH3 H 2.5 4，5-二-F COOCH3 H 2.6 5，6-二-F COOCH3 H 2.7 4，5，6-三-F COOCH3 H 2.8 H COOCH3 H 熔点＞250℃ 2.9 H COOC2H5 CH32.10 H COOC3H7-n 叔丁基 2.11 H COOC3H7-i H 2.12 H COOC6H13-n H 2.13 4-F COOC2H5 H 2.14 6-F COOC2H5 H 2.15 5-F COOC2H5 H 2.16 H COSCH3 H 2.17 4-F COSCH3 H 2.18 H COOH CH3 熔点＞330℃ 2.19 H COOH C2H52.20 H COOH 异丙基 2.21 6-F COOH CH32.22 H COOH 苄基 2.23 4，5，6-三-F COOH H 2.24 5-F CN H 2.25 H CN H 表3：下式化合物 化合物 (X)n Z 物理数据 3.1 4-F COOCH3 熔点133-134℃ 3.2 5-F COOCH33.3 6-F COOCH3 熔点122-125℃ 3.4 4，6-二-F COOCH33.5 4，5-二-F COOCH33.6 5，6-二-F COOCH33.7 4，5，6-三-F COOCH33.8 H COOCH33.9 H COOC2H53.10 H COOC3H7--n3.11 H COOC3H7-i3.12 H COOC6H13-n3.13 4-F COOC2H53.14 6-F COOC2H53.15 5-F COOC2H53.16 H COSCH3 熔点131-132℃ 3.17 4-F COSCH3 熔点138-140℃ 3.18 H COOH 熔点232-233℃ 3.19 4-F COOH 熔点224-226℃ 3.20 5-F COOH 熔点232-235℃ 3.21 6-F COOH 熔点222-223℃ 3.22 4，6-二-F COOH 3.23 4，5，6-三-F COOH 3.24 5-F CN 3.25 4-F CO-Cl 熔点75-78℃ 表4：下式化合物 化合物 (X)n Z T 物理数据 4.1 4-F COOCH3 H 熔点163-165℃ 4.2 5-F COOCH3 H 4.3 6-F COOCH3 H 4.4 4，6-二-F COOCH3 H 4.5 4，5-二-F COOCH3 H 4.6 5，6-二-F COOCH3 H 4.7 4，5，6-三-F COOCH3 H 4.8 H COOCH3 H 熔点171-172℃ 4.9 H COOC2H5 H 4.10 H COOC3H7-n CH34.11 H COOC3H7-i 叔丁基 4.12 H COOC6H13--n H 4.13 4-F COOC2H5 H 4.14 6-F COOC2H5 H 4.15 5-F COOC2H5 H 4.16 H COSCH3 H 4.17 4-F COSCH3 H 4.18 H COOH CH3 熔点190-191℃ 4.19 4-F COOH CH34.20 5-F COOH C2H54.21 6-F COOH 异丙基 4.22 4，6-二-F COOH CH34.23 4，5，6-三-F COOH 苄基 4.24 5-F CN H 4.25 H CHO H 表5：式VI化合物 化合物 X Z Hal 物理数据 5.1 H COOH Cl ＞250℃ 5.2 H COOCH3 Cl 5.3 H COOC2H5 Cl 5.4 H COCl Cl 5.5 H CHO Cl 5.6 H COOH F 5.7 6-F COOH F 5.8 6-F COCl Cl 5.9 H COOC3H7-n Cl 5.10 6-Br COOH Br 5.11 H COSCH3 Cl 5.12 H COSC2H5 Cl 5.13 H CN Cl 5.14 6-Cl COOH Cl 5.15 6-F CN F 5.16 4-F COOH Cl 5.17 5-F COOCH3 Cl 5.18 4，6-二-F COOCH3 Cl 5.19 4，5，6-三-F COOH Cl 5.20 6-Br COOCH3 Cl 5.21 H COOCH3 ClO45.22 H COOH ClO45.23 H COOH BF4表6：式VII化合物 化合物 X Z 物理数据 6.1 H COOH ＞290℃ 6.2 H COOCH36.3 H COOC2H56.4 H COCl 6.5 H CHO 6.6 H COOH 6.7 6-F COOH 6.8 6-F COCl 6.9 H COOC3H7-n6.10 6-Br COOH 6.11 H COSCH36.12 H COSC2H56.13 H CN 6.14 6-Cl COOH 6.15 6-F CN 6.16 4-F COOH 6.17 5-F COOCH36.18 4，6-二-F COOCH36.19 4，5，6-三-F COOH 6.20 6-Br COOCH3