1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮(醛)化合物及其制法和用途 一、技术领域
本发明涉及(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮(醛)化合物，特别涉及S-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚和R-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚。二、背景技术
(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1，也称之为Batti Base)[见：Betti，M.Org.Synth.1941，Coll.Vol.I，381]，具有理想的1，3-氨基-羟基结构，它的镜影异构体(S)-1和(R)-1是一类非常重要的非天然手性源化合物。目前这些镜影异构体的N-取代和N，N-二取代化合物已经在金属离子催化的不对称有机反应中用作配体，并显示出优秀的手性诱导作用[见：Jun Lu，Xuenong Xu，Cunde Wang，Jiangang He，YuefeiHu and Hongwen Hu，Tetrahedron Lett.，2002，43，8367.及其文中引用的文献]。
(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)的手性拆分方法早在上世纪初就有所报道，但是拆分的化学产率和光学产率均不理想。最近，我们在研究中发现(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)在过去使用的质子型拆分溶剂中，如甲醇、乙醇或两者的混合物，可以自动发生逆向Michael加成反应。当氨气放出后，生成副产物苯甲醛(2)和2-萘酚(3)。然后苯甲醛(2)再与化合物(1)发生缩合反应，生成另一种副产物亚胺4。酒石酸的存在会加速逆向Michael加成反应的速度。所以，在使用上述溶剂和酒石酸对1进行的拆分过程中，有时检测到的副产物4的量可达到10％以上。为此我们开发了使用丙酮为溶剂的拆分方法，有效地避免了拆分过程中的分解现象，经此方法获得的拆分结果具有满意的化学产率和光学产率[见：胡跃飞，陆军，许学农，王存德，王少仲，胡宏纹，中国发明专利，申请号：01129170.1]。三、发明内容
在进一少的研究中，本发明人制得了一类新的化合物即(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚地缩酮或缩醛化合物，它们具有结构通式：
通式中-RH＝-H，-CH3，-CH2CH3；或者-R-R-＝-(CH2)4-，-(CH2)5-。
化合物(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)可以与对称的小分子酯肪酮或醛，例如丙酮、戊酮、环戊酮、环己酮或甲醛等，生成相应的缩酮或缩醛5。特别是当化合物1在丙酮中放置几分钟后就可以观察到有相应的缩酮5a生成。随着反应时间的延长，反应的平衡点不断地向生成缩酮5a的方向移动。在室温下搅拌一周后，可从混合物中分离出80-90％的缩酮5a。当有酒石酸存在时，化合物1转换成为缩酮5a的速度明显加快。分离后的化合物5a为白色固体，经乙酸乙酯重结晶后得到熔点为124-125℃的白色晶体。化合物5a结构与其相应的IR，1H NMR，MS和元素分析结果相符合，在固态或中性溶液中均稳定。5a -RH＝-Me5b -RH＝-H5c -RH＝-Et5d -R-R-＝-(CH2)4-5e -R-R-＝-(CH2)5-
因此，一种制备(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮或缩醛化合物的方法可以是：将(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚与过量的酮或甲醛水溶液在室温下反应即生成(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮或缩醛化合物。所说的酮可以是丙酮、戊酮、环戊酮或环己酮，它们的用量是1克(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚用酮3-10mL，或甲醛40％水溶液3.5～12mL。
上述的制备方法加入催化量的催化剂酸，可以大大地加速反应，所述的催化剂酸可以是硫酸、盐酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对-甲苯磺酸、甲基磺酸或者酒石酸。
由于生成的(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮在酮溶液中有较大的溶解度，因此为了提高缩酮的得率，可以在反应完成后，加入Na2CO3溶液中和催化剂酸。蒸去过量的酮后，残留物用CH2Cl2溶解提取，分出有机层，用水洗涤，干燥后蒸去溶剂，得到(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的缩酮。上述方法中Na2CO3溶液可以由K2CO3、NaHCO3或KHCO3溶液替代。
上述方法中的CH2Cl2可用CHCl3替代。
事实上，正是由于(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)在丙酮溶液中很快地生成稳定的缩酮5a，才有效地阻止了逆Michael加成反应的发生。从而避免了副产物的生成，提高了手性拆分的化学产率和光学产率。
发明人还发现当使用1：1(mol/mol)的L-(+)-酒石酸和化合物1在丙酮溶液中进行拆分时，析出的复合物是(S)-1与酒石酸生成的复合物6。而母液中在完全蒸去丙酮后得到的是具有(R)-1与酒石酸生成的复合物7。
根据上述实验结果我们推测：拆分过程可能首先是在酒石酸的催化下，(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1)在丙酮溶液中很快地生成以缩酮5a为主的平衡混合物。然后L-(+)-酒石酸镜影选择性地识别和分解化合物(S)-5a成为(S)-1，并与之生成稳定的固体复合物6。将固体复合物6过滤后，母液中的丙酮在后处理中不断除去，因此最后得到的只能是(R)-1与酒石酸生成的复合物7。
为了证实上述过程，我们使用0.5∶1的L-(+)-酒石酸和化合物1在丙酮中进行了同样的拆分。结果发现分离去固体复合物6后的拆分母液中确实含有大量的缩酮化合物R-5a。这一现象说明L-(+)-酒石酸对化合物5a的生成具有明显的催化作用，同时对化合物5a的分解具有镜影异构体选择性，整个拆分过程是一个通过分子识别完成的动力学手性拆分过程。因此，化合物5可以用于制备S-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚或R-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚。四、具体实施方式实施例1缩酮5a的制备
在室温和搅拌下，将4滴98％的浓硫酸滴加到由(±)-1-(α-氨基苄基)-2-萘酚(1，5.0g)和丙酮(50mL)组成的溶液中。滴加时马上有大量白色沉淀生成，继续搅拌约30分钟后，将生成的混合物在室温下放置8小时。然后在混合物中加入饱和Na2CO3溶液(10mL)，并减压蒸去大部分丙酮，生成的残留物用CH2Cl2溶解、提取。分出的有机层用水洗涤和干燥后，蒸去溶剂得到白色颗粒状固体(5.5g，94％)。经乙酸乙酯重结晶，得到棱柱状无色晶体5a，mp 124-125℃。IR(KBr)：2986，1620，1512，1454，1281，1120，844，820，759，710cm-1.1H NMR(CDCl3)：7.64-7.67(m，2H)，7.01-7.23(m，9H)，5.53(s，1H)，2.11(br.s，1H)，1.47(s，6H)ppm.MS(EI)：m/z 289(M+，6.7)，232(42)，231(100)，202(20)，42(24).AnalCalcd.For C20H17NO：C，83.01％；H，6.62％；N，4.84％.Found：C，83.34％；H，6.64％；N.4.87％.
用盐酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸或者酒石酸代替硫酸作催化剂，得到同样的产物，产率有所变化。
用甲醛水溶液、戊酮、环戊酮、或环己酮代替丙酮相应得到化合物5b、5c、5d或5e。实施例2 使用0.5摩尔的L-(+)-酒石酸对化合物1进行拆分
在室温和搅拌下，将L-(+)-酒石酸(16.6g，110mmol)的丙酮(500mL)溶液滴加到由1(50g，201mmol)和丙酮(300mL)组成的溶液中。在滴加过程(约1小时)的后期有白色沉淀生成。该混合物在室温下继续搅拌4小时后，滤出生成的白色固体。滤饼用丙酮(2×50mL)洗涤后，得到复盐6的白色固体(39.3g，98％)。将该固体加入到由饱和碳酸钠溶液(200mL)、水(200mL)和CH2Cl2(400mL)组成的混合溶液中。搅拌约30分钟后，白色复盐固体完全溶解，两相溶液均变澄清。分出的有机层，用水(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤和无水硫酸钠干燥后，在室温下蒸去大部分溶剂。剩余的残留物经乙醚(100mL)稀释后，在0℃下继续放置2小时。滤出生成的晶体，并用少量乙醚洗涤后，得到20.0g(82％)无色针状晶体S-1。在溶剂化手性试剂R-(-)-3，5-二硝基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺的存在下，该化合物的1H NMR(CDCl3)图谱显示其光学纯度为99％ee。该异构体具有m.p.133-134℃，[α]25＝+58.2(C6H6，c＝1)；IR(KBr)ν：3360，3290，3010，2550，1620，1600，1462，1450，1416，1316，1260，1236，1140，1070，1020，1010，930，820，700cm-1；1H NMR(CDCl3)δ：2.39(br.s，2H)，6.16(s，1H)，7.19-7.38(m，6H)，7.48-7.50(m，2H)，7.73-7.78(m，3H)；MS m/z(％)：249(M+)，232(37)，231(100)，203(11)，202(33).Anal.Calcd.For：C17H15NO：C，81.90；H，6.06；N，5.62.Found：C，81.72；H，5.88；N，5.70.
复盐固体6滤出后得到的母液加饱和Na2CO3溶液(50mL)，减压蒸去大部分丙酮，生成的残留物用CH2Cl2溶解、提取。分出的有机层用水洗涤和干燥后，蒸去溶剂得到白色颗粒状固体(26.7g，92％)。经乙酸乙酯重结晶，得到棱柱状无色晶体R-5a。在溶剂化试剂R-(-)-3，5-二硝基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺的存在下，该化合物的1H NMR(CDCl3)图谱显示其光学纯度为99％ee。实施例3 使用缩酮5a进行的拆分
在室温和搅拌下，将L-(+)-酒石酸(2.25g，15mmol)的丙酮(50mL)溶液滴加到由5a(5.8g，20mmol)和丙酮(50mL)组成的溶液中。然后加入稀盐酸(0.2mL)，反应混合物中慢慢有白色沉淀生成。继续搅拌4小时后，滤出生成的白色固体。滤饼用丙酮(20mL)洗涤后，得到复盐6的白色固体(3.9g，98％)。将复盐6按实施例2相同的方法处理，得到无色针状晶体S-1。在溶剂化试剂R-(-)-3，5-二硝基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺的存在下，该化合物的1H NMR(CDCl3)图谱显示其光学纯度为99％ee。
将滤出固体复盐6后得到的母液加饱和Na2CO3溶液(10mL)，减压蒸去大部分丙酮，生成的残留物用CH2Cl2溶解、提取。分出的有机层用水洗涤和干燥后，蒸去溶剂得到白色颗粒状固体(2.7g，93％)。经乙酸乙酯重结晶，得到棱柱状无色晶体。在溶剂化试剂R-(-)-3，5-二硝基-N-(1-苯基乙基)苯甲酰胺的存在下，该化合物的1H NMR(CDCl3)图谱显示其光学纯度为98％ee。