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包含作为活性成分的吡啶酮羧酸的抗耐酸细菌药
    【技术领域】

    本发明涉及包含作为活性成分的吡啶酮羧酸衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物的抗耐酸细菌药，它们对结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)和非典型耐酸细菌显示优良的抗菌活性。

    【发明背景】

    甚至在近年来，结核分枝杆菌感染性疾病(在下文称作结核病)是世界上极其严重的疾病之一。结核病治疗的进展开始于链霉素(SM)的发现，之后，对氨基水杨酸(PAS)、异烟肼(INH)和利福平(RFP)的抗结核作用被发现。通过其联合使用，大多数结核病变得可以治疗了，因此，发达国家从上世纪50年代以来成功地迅速减少了结核病。然而，最近随着HIV感染流行，结核病在非洲和东南亚迅速增加，日本和USA已经报道了多抗病性结核病的传播。另外，由非典型耐酸细菌，尤其是鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)-胞内复合物(MAC)引起的感染性疾病的患者趋向于逐年增加。

    目前使用的用于结核病或非典型耐酸细菌疾病的化学治疗药包括RFP、INH、SM、PAS、乙胺丁醇(EB)、卡那霉素(KM)、乙硫异烟胺(ETH)、吡嗪酰胺(PZA)、恩维霉素(EVM)、卷曲霉素(CPRM)、环丝氨酸(CS)、丙硫异烟胺(PTH)、紫霉素(VM)等，这些药物通常在复方药剂中使用。

    然而，它们呈现出不能令人满意的有效性和安全性，例如，对多抗病性结核分枝杆菌不充分的抗菌活性和肝、肾毒性等。

    在这种情况下，使人感到焦虑的是这些传染性疾病的病理学变得复杂和难以处理，因此，强烈要求积极开发抗菌活性优良且不呈现交叉抗药性的有效治疗药物。

    本发明的一个目的是提供吡啶酮羧酸，它对结核分枝杆菌和非典型耐酸细菌显示优良的抗菌活性，并且呈现良好的药物动力学性质和安全性。

    涉及吡啶酮羧酸类合成抗菌药的先前专利申请均描述称为普通细菌例如革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的药物但它们描述对耐酸细菌无作用。

    发明公开

    为提供对抗耐酸细菌例如结核分枝杆菌和非典型耐酸细菌具有高抗菌活性并且安全性也是优良的化合物，本发明人进行了深入的研究。结果，他们已发现由以下通式(1)表示的吡啶酮羧酸对耐酸细菌具有良好的抗菌活性，因此完成了本发明。

    即本发明涉及包含作为活性成分的由以下通式(1)表示的化合物、其盐或其水合物的抗耐酸细菌药

    

    其中，R¹表示具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、可具有取代基的具有3-6个碳原子的环烷基、可具有取代基的具有6-10个碳原子的芳基、可具有取代基的杂芳基(该基团为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)、具有1-6个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷基氨基，R²表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷硫基，

    R¹和R²可结合以形成包括部分母核的环状结构，该环可包含作为组成环的原子的硫原子，另外，该环可具有作为取代基的具有1-6个碳原子的烷基；

    R³表示氢原子、氨基、硫羟基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基或具有1-6个碳原子的烷氧基，

    在它们当中，所述氨基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基和具有2-5个碳原子的酰基；

    A¹表示氮原子或由式(2)表示的部分结构

    

    其中，X²表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基或具有1-6个碳原子的烷氧基，

    在它们当中，所述氨基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基及具有2-5个碳原子的酰基；

    另外，X²和以上的R¹可结合以形成包括部分母核的环状结构，由此形成的环可包含作为组成环的原子的氧原子、氮原子或硫原子，此外，该环可具有作为取代基的具有1-6个碳原子的烷基或者具有1-6个碳原子的卤代烷基；

    A²和A³每个可表示氮原子或碳原子，且A¹、A²和A³与它们连接的碳原子一起形成部分结构

    

    或部分结构

    

    X¹表示卤原子、氢原子或氨基，

    Y表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-茚满基、phthalidinyl、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基或由具有1-6个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基，

    Z表示单环、双环或三环杂环取代基，且所述杂环取代基为饱和的、部分饱和的或不饱和的取代基，可包含一个或更多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，另外，可形成双环结构或螺环结构；另外，所述杂环取代基可由一个或更多个选自以下的基团取代，包括：卤原子、氨基、羟基、氨基甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的卤代烷基以及具有1-6个碳原子的氨基烷基，和所述烷基或所述烷基氨基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和氨基烷基的烷基部分可具有环状结构，

    另外，可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有6-10个碳原子的芳基及杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子；

    所述氨基、氨基烷基和烷基氨基的氨基部分可具有一个或两个具有1-6个碳原子的烷基(该烷基可具有环状结构，且可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、具有1-6个碳原子的烷硫基和具有1-6个碳原子的烷氧基)(当两个烷基存在时，它们可为相同或不同的)，且所述氨基部分可由保护基团保护；

    所有以上的芳基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有2-6个碳原子的烷氧基羰基、具有2-5个碳原子的酰基以及杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)；

    这些烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基和具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基。

    此外，本发明涉及如下内容。

    所述抗耐酸细菌药，其中所述由式(1)表示的化合物为由下式

    

    或下式表示的化合物

    

    其中，A¹、R¹、R²、R³、X¹、Y和Z与以上定义相同；

    所述抗耐酸细菌药，其中所述由式(1)表示的化合物为由下式表示的化合物

    

    其中，A¹、R¹、R²、R³、X¹、Y和Z与以上定义相同；

    所述抗耐酸细菌药，其中Y为氢原子；

    所述抗耐酸细菌药，其中R¹为具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、可具有取代基的具有3-6个碳原子的环烷基或可具有取代基的具有6-10个碳原子的芳基；

    所述抗耐酸细菌药，其中R¹和R²可结合以形成包括部分母核的环状结构(该环可包含作为组成环的原子的硫原子，另外可具有作为取代基的具有1-6个碳原子的烷基)；

    所述抗耐酸细菌药，其中R³为氢原子、氨基或具有1-6个碳原子的烷基；

    所述抗耐酸细菌药，其中A¹为氮原子或由式(2)表示的部分结构

    

    其中，X²表示氢原子、卤原子、卤代甲氧基、具有1-6个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的烷氧基，

    X²和以上的R¹可结合以形成包括部分母核的环状结构，由此形成的环可包含作为组成环的原子的氧原子，此外，该环可具有作为取代基的具有1-6个碳原子的烷基；

    所述抗耐酸细菌药，其中X¹为卤原子或氢；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为10-位具有Z的6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并嗪衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为10-位具有Z的8-氨基-6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并嗪衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮萘衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-8-氯-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-8-氯-6-氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-环丙基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6-氟-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6-氟-1-环丙基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中由式(1)表示的化合物为7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    所述抗耐酸细菌药，其中Z为由以下式(3)表示的杂环取代基

    

    其中，R⁴、R⁵和R⁶每个独立表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、氨基、氨基甲酰基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有1-6个碳原子的卤代烷基以及具有1-6个碳原子的氨基烷基，

    所述烷基或所述烷基氨基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和氨基烷基的烷基部分可具有环状结构，

    另外，可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的烷氧基；

    所述氨基、氨基烷基和烷基氨基的氨基部分可具有一个或两个具有1-6个碳原子的烷基(该烷基可具有环状结构，且可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、具有1-6个碳原子的烷硫基和具有1-6个碳原子的烷氧基)(当两个烷基存在时，它们可为相同或不同的)，且所述氨基部分可由保护基团保护；

    R^5’和R^6’每个独立表示作为取代基的氢原子、具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，

    所述芳基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有2-6个碳原子的烷氧基羰基、具有2-5个碳原子的酰基以及杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，

    在它们当中，所述烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基及具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基；

    R⁷和R⁸每个独立表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基；选自R⁴、R⁵、R^5’、R⁶、R^6’、R⁷和R⁸的任何两个基团可结合以形成包含双环结构或螺环结构的环状结构，且可包含一个或更多个任意选自作为组成环的原子的氧原子、氮原子或硫原子的杂原子；由此所形成的环可具有一个或更多个选自以下的基团，包括：氨基、卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基及具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基。

    所述抗耐酸细菌药，其中Z为由以下式(4)表示的杂环取代基

    

    其中，R¹¹和R^11’每个独立表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基可具有环状结构且可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、氨基、氨基甲酰基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有1-6个碳原子的卤代烷基以及具有1-6个碳原子的氨基烷基，

    R⁹、R¹⁰和R^10’每个独立表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、氨基甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的卤代烷基或具有1-6个碳原子的氨基烷基，

    所述烷基或所述烷基氨基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和氨基烷基的烷基部分可具有环状结构，

    另外，可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的烷氧基；

    所述氨基、氨基烷基和烷基氨基的氨基部分可具有一个或两个具有1-6个碳原子的烷基(该烷基可具有环状结构，且可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、具有1-6个碳原子的烷硫基和具有1-6个碳原子的烷氧基)(当两个烷基存在时，它们可为相同或不同的)，且所述氨基部分可由保护基团保护；

    所述芳基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有2-6个碳原子的烷氧基羰基、具有2-5个碳原子的酰基以及杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，

    在它们当中，所述烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基及具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基；

    R⁷、R^7’、R⁸和R^8’每个独立表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基；选自以上R⁷、R^7’、R⁸、R^8’、R⁹、R¹⁰和R^10’的任何两个基团可结合以形成包含双环结构或螺环结构的环状结构，且可包含一个或更多个任意选自作为组成环的原子的氧原子、氮原子或硫原子的杂原子；

    由此所形成的环可具有一个或更多个选自以下的基团，包括：氨基、卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基及具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基。

    所述抗耐酸细菌药，其中Z为由以下式(5)表示的杂环取代基

    

    其中，R¹¹和R^11’每个独立表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基可具有环状结构且可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、氨基、氨基甲酰基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有1-6个碳原子的卤代烷基以及具有1-6个碳原子的氨基烷基，

    R⁹、R¹⁰和R^10’每个独立表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、氨基甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的卤代烷基或具有1-6个碳原子的氨基烷基，

    所述烷基或所述烷基氨基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和氨基烷基的烷基部分可具有环状结构，

    另外，可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的烷氧基；

    所述氨基、氨基烷基和烷基氨基的氨基部分可具有一个或两个具有1-6个碳原子的烷基(该烷基可具有环状结构，且可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、具有1-6个碳原子的烷硫基和具有1-6个碳原子的烷氧基)(当两个烷基存在时，它们可为相同或不同的)，且所述氨基部分可由保护基团保护；

    R¹²和R^12’每个独立表示氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，

    所述芳基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有2-6个碳原子的烷氧基羰基、具有2-5个碳原子的酰基以及杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，

    在它们当中，所述烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基及具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基；

    R⁷、R^7’、R⁸和R^8’每个独立表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基；选自R⁷、R^7’、R⁸、R^8’、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹²和R^12’的任何两个基团可结合以形成包含双环结构或螺环结构的环状结构，且可包含一个或更多个任意选自作为组成环的原子的氧原子、氮原子或硫原子的杂原子；

    由此所形成的环可具有一个或更多个选自以下的基团，包括：氨基、卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基及具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基。

    所述抗耐酸细菌药，其中Z为由以下式(6)表示的杂环取代基

    

    其中，R¹³和R^13’每个独立表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基可具有环状结构且可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、氨基、氨基甲酰基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有1-6个碳原子的卤代烷基以及具有1-6个碳原子的氨基烷基，

    R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶和R^16’每个独立表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、氨基甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的卤代烷基或具有1-6个碳原子的氨基烷基，

    所述烷基或所述烷基氨基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和氨基烷基的烷基部分可具有环状结构，

    另外，可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的烷氧基；

    所述氨基、氨基烷基和烷基氨基的氨基部分可具有一个或两个具有1-6个碳原子的烷基(该烷基可具有环状结构，且可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、具有1-6个碳原子的烷硫基和具有1-6个碳原子的烷氧基)(当两个烷基存在时，它们可为相同或不同的)，且所述氨基部分可由保护基团保护；

    所述芳基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有2-6个碳原子的烷氧基羰基、具有2-5个碳原子的酰基以及杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，

    在它们当中，所述烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基及具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基；

    选自以上R¹⁴、R^14’、R¹⁵、R¹⁶和R^16’的任何两个基团可结合以形成包含双环结构或螺环结构的环状结构，且可包含一个或更多个任意选自作为组成环的原子的氧原子、氮原子或硫原子的杂原子；

    由此所形成的环可具有一个或更多个选自以下的基团，包括：氨基、卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氨基及具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基。

    所述抗耐酸细菌药，其中Z为由以下式(7)表示的杂环取代基

    

    其中，R¹³和R^13’每个独立表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，所述烷基可具有环状结构且可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、氨基、氨基甲酰基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有1-6个碳原子的卤代烷基以及具有1-6个碳原子的氨基烷基，

    R¹⁴、R¹⁵、R^15’、R¹⁶和R^16’每个独立表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、氨基甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷基氨基、具有6-10个碳原子的芳基、杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的卤代烷基或具有1-6个碳原子的氨基烷基，

    所述烷基或所述烷基氨基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基和氨基烷基的烷基部分可具有环状结构，

    另外，可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、具有1-6个碳原子的烷基和具有1-6个碳原子的烷氧基；

    所述氨基、氨基烷基和烷基氨基的氨基部分可具有一个或两个具有1-6个碳原子的烷基(该烷基可具有环状结构，且可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：羟基、卤原子、具有1-6个碳原子的烷硫基和具有1-6个碳原子的烷氧基)(当两个烷基存在时，它们可为相同或不同的)，且所述氨基部分可由保护基团保护；

    R¹⁷和R^17’每个独立表示氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、具有6-10个碳原子的芳基或杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，

    所述芳基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、硫羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、苯基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、具有1-6个碳原子的烷硫基、具有2-6个碳原子的烷氧基羰基、具有2-5个碳原子的酰基以及杂芳基(其为5-或6-元环且包含1-4个任意选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，

    在它们当中，所述烷基、烷氧基、烷硫基、烷氧基羰基、酰基、苯基和杂芳基可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷氧基及具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基；

    选自以上R¹⁴、R^14’、R¹⁵、R¹⁶、R^16’、R¹⁷和R^17’的任何两个基团可结合以形成包含双环结构或螺环结构的环状结构，且可包含一个或更多个任意选自作为组成环的原子的氧原子、氮原子或硫原子的杂原子；

    由此所形成的环可具有一个或更多个选自以下的基团，包括：氨基、卤原子、羟基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基及具有1-6个碳原子的烷硫基，另外，所述氨基可具有作为取代基的一个或两个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基和具有2-5个碳原子的烷氧基羰基。

    所述抗耐酸细菌药，其中在由式(1)表示的化合物中，Z为选自以下的杂环取代基

    

    

    

    所述抗耐酸细菌药，其中在由式(1)表示的化合物中，Z为选自以下的杂环取代基

    

     和

    等。

    在由式(1)表示的化合物中

    

    其中，A¹、A²、R¹、R²、R³、X¹、Y和Z与以上定义相同，优选的是由下式

    

    或下式表示的那些化合物

    

    取代基R¹为具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、可具有取代基的具有3-6个碳原子的环烷基、可具有取代基的具有6-10个碳原子的芳基、可具有取代基的杂芳基、具有1-6个碳原子的烷氧基或具有1-6个碳原子的烷基氨基。

    具有1-6个碳原子的烷基优选为乙基。具有2-6个碳原子的链烯基优选为乙烯基或1-异丙烯基。具有1-6个碳原子的卤代烷基优选为2-氟乙基。具有3-6个碳原子的环烷基优选为环丙基，环烷基的优选取代基为卤原子。卤原子优选为氟原子。

    可具有取代基的芳基由具有作为取代基的1-3个选自以下的基团的苯基说明，包括：卤原子例如氟原子、氯原子、溴原子等、羟基、氨基、硝基、具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基等。优选为苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-羟基苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲基氨基苯基。

    可具有取代基的杂芳基由吡啶基、嘧啶基等说明。环上的取代基优选为烷基、卤原子等。在它们当中，更优选的是6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基。

    具有1-6个碳原子的烷氧基优选为甲氧基。具有1-6个碳原子的烷基氨基优选为甲基氨基。

    取代基R¹优选为环烷基或卤代环烷基。在它们当中，优选的是环丙基或2-卤代环丙基。卤原子更优选为氟原子。

    取代基R²表示氢原子或具有1-6个碳原子的烷硫基，且R²优选为氢原子。R¹和R²也可优选结合以形成包括部分母核的环状结构(该环可包含作为组成环的原子的硫原子，另外，该环可具有作为取代基的具有1-6个碳原子的烷基)。

    取代基R³表示氢原子、氨基(其可具有作为取代基的一个或更多个选自以下的基团，包括：甲酰基、具有1-6个碳原子的烷基及具有2-5个碳原子的酰基)、硫羟基、卤代甲基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基或具有1-6个碳原子的烷氧基。在它们当中，优选的是氢原子、氨基或具有1-6个碳原子的烷基。

    A¹表示氮原子或由式(2)表示的部分结构

    

    其中，X²与以上定义相同。所有这些基团均显示本发明的优点，但是，在A¹为由式(2)表示的部分结构的情况下，X²优选为氢原子、卤原子、卤代甲氧基、具有1-6个碳原子的烷基或具有1-6个碳原子的烷氧基。另外，X²可与以上R¹结合以形成包括部分母核的环状结构，由此所形成的环优选包含作为组成环的原子的氧原子，另外，该环可具有的取代基优选为甲基或卤代甲基。而且，卤代甲基优选为一氟甲基。

    取代基X¹表示卤原子、氢原子或氨基。在它们当中，卤原子优选为氟原子。

    Y表示氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-茚满基、phthalidinyl、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酰氧基-2-氧代丁基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基或由具有1-6个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基。在它们当中，优选的是氢原子。

    取代基Z表示为单环、双环或三环的饱和的、部分饱和的或不饱和的杂环取代基，它可包含一个或更多个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，并且可形成双环结构或螺环结构。所述杂环取代基通过组成环的任何原子可与母核连接，优选的实例包括通过氮原子连接的以下情况。

    下式(3)

    

    其中，R⁴、R⁵、R^5’、R⁶、R^6’、R⁷和R⁸与以上定义相同或下式(4)

    

    其中，R⁷、R^7’、R⁸、R^8’、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹和R^11’与以上定义相同或下式(5)

    

    其中，R⁷、R^7’、R⁸、R^8’、R⁹、R¹⁰、R^10’、R¹¹、R^11’、R¹²和R^12’与以上定义相同

    或下式(6)

    

    其中，R¹³、R^13’、R¹⁴、R^14’、R¹⁵、R¹⁶和R^16’与以上定义相同或下式(7)

    

    其中，R¹³、R^13’、R¹⁴、R^14’、R¹⁵、R¹⁶、R^16’、R¹⁷和R^17’与以上定义相同。

    另外，优选的实例包括如下基团：

    

    

    

     和

    此外，更优选的实例包括如下基团：

    

    

     和

    另外，呈现本发明优点的优选化合物的具体实例包括以下化合物：

    一种10-位具有Z的6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并嗪衍生物；

    一种10-位具有Z的8-氨基-6-羧基-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1.4]苯并嗪衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮萘衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-8-氯-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-8-氯-6-氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的3-羧基-6-氟-1-环丙基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6-氟-1-环丙基-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6-氟-1-环丙基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物；

    一种7-位具有Z的5-氨基-3-羧基-6，8-二氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代喹啉衍生物(其中，这些衍生物具有的取代基Z与以上定义相同)。

    另外，呈现本发明优点的更优选的化合物的具体实例包括显示在以下表中的化合物。(在表中，在圆括号中显示具有编号的化合物为由氟代环丙基取代的化合物。)

    表1

    

    表1(续)

    

    按照多种方法可制备由式(1)表示的化合物，并且在日本专利公开号95176/1991、239857/1994、300416/1995、333337/1996等中描述了其实施例。

    在本发明的式(1)化合物具有存在立体异构体例如对映体或非对映体的结构的情况下，在给予人和动物中，优选给予包含立体化学单一化合物的药物。应理解“立体化学单一化合物”不仅指不包含其它的对映体或非对映体的化合物而且指被认为是化学上纯的化合物。即应理解所述化合物可包含其它的立体异构体到这样的程度以致该异构体不影响物理常数和生理活性。

    通常用于本发明化合物的氨基的保护基团的实例包括烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等，芳烷氧基羰基例如苄氧基羰基、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基等，酰基例如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯代乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等，烷基或芳烷基例如叔丁基、苄基、对硝基苄基、对-甲氧基苄基、三苯基甲基等，醚例如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等，取代的甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。

    本发明化合物可为游离形式、其酸加成盐或其羧基的盐。酸加成盐的实例包括无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等，以及有机酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(磺酸盐)、乙酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(羧酸盐)等。

    另外，羧基的盐可为有机或无机盐，并且实例包括碱金属盐例如锂盐、钠盐、钾盐等，碱土金属盐例如镁盐、钙盐、铵盐、三乙胺盐、N-甲基葡糖胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等。

    另外，吡啶酮羧酸衍生物的游离形式、酸加成盐和羧基的盐可作为水合物存在。

    另一万面，其中羧酸部分被酯化的吡啶酮羧酸衍生物用作合成中间体或前药。例如，烷基酯、苄基酯、烷氧基烷基酯和苯基酯用作合成中间体。

    用作前药的酯为活体内易于裂解形成游离羧酸的酯。实例包括乙酰氧基甲基酯、新戊酰氧基甲基酯、乙氧基羰基酯、胆碱酯、二甲基氨基乙基酯、5-茚满基酯和氧代烷基酯例如phthalidinyl酯、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基-甲基酯和3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯。

    在本发明化合物用作人的药物的情况下，成人的日剂量范围为50mg-1g，优选100mg-300mg。

    所述日剂量可一天一次或一天分为2-4个剂量。如果必要，该日剂量有时可能会超出以上描述的范围。

    对本发明化合物有效的耐酸细菌的实例包括结核杆菌例如结核分枝杆菌、牛分枝杆菌(M.bovis)和非洲分枝杆菌(M.africanum)；及非典型耐酸细菌例如堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)、海分枝杆菌(M.marinum)、瘰疬分枝杆菌(M.scroflaceum)、鸟分枝杆菌(M.avium)、胞内分枝杆菌(M.intracellulare)、蟾分枝杆菌(M.xenopi)、偶发分枝杆菌(M.fortuitum)和龟分枝杆菌(M.chelonae)等。

    由这些病原菌引起的耐酸细菌感染的疾病可被分类为结核病、非典型耐酸细菌疾病和决定于感染细菌的麻风。除肺以外，在胸腔、气管/支气管、淋巴结、全身弥散、骨关节、脑脊膜、脑、消化器官(肠、肝)、皮肤、乳腺、眼、鼓室、咽、尿道、男性生殖器官、女性生殖器官等中观察到结核杆菌感染的疾病。非典型耐酸细菌疾病(非结核耐酸细菌疾病)感染的主要器官为肺，其它的实例包括病灶性淋巴结炎、皮肤软组织、骨关节、全身弥散型等。

    按照给药途径选择合适的剂型，通过多种常规制备方法能够制备包含本发明化合物的抗菌制剂。作为包含本发明化合物的抗菌制剂的剂型，例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性混悬剂等可以作为用于口服给药制剂的例子。

    对于注射剂而言，有时可使用稳定剂、防腐剂和增溶剂。把包含这样的赋形剂的溶液加入到容器中后，该溶液可经历冷冻干燥等以制备临用时能够溶解的固体制剂。一个容器可包含单一剂量或几个剂量。

    用于外部给药的剂型的实例包括溶液剂、混悬剂、乳剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、洗剂、喷雾剂等。

    固体制剂可包含与活性化合物一起的药学上可接受的添加剂，如果必要，所述化合物可与例如填充剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、加速溶出剂、润湿剂、润滑剂等混合，以制备所需制剂。

    液体制剂包括溶液剂、混悬剂、乳剂等。它们有时可包含作为添加剂的悬浮液稳定剂、乳化剂等。

    用于将本发明化合物给予动物的方法可例如为一种直接口服给予或作为与食物的混合物口服给予的方法，一种制备它的溶液且之后直接口服或作为与水或食物的混合物口服给予的方法或经注射给予的方法。

    作为将本发明化合物给予动物的制剂，通过本技术领域中的常规制备方法，能够将它配制成散剂、细的颗粒剂、增溶的散剂、糖浆剂、溶液剂或注射剂。

    制剂实施例显示在表2中。

    表2

     制剂实施例1(胶囊剂)本发明的化合物玉米淀粉CMC钙羟甲基纤维素硬脂酸镁    100.0mg    23.0mg    22.5mg    3.0mg    1.5mg总计制剂实施例2(溶液剂)本发明的化合物乙酸或氢氧化钠对-羟基苯甲酸乙酯纯水    150.0mg    1-10g    0.5-2g    0.1g    87.9-98.4g总计制剂实施例3(与食物混合的散剂)本发明的化合物玉米淀粉轻质无水硅酸    100g    1-10g    98.5-89.5g    0.5g总计    100g

    实施本发明的最佳方式

    实施例

    以下通过实施例和参考实施例将详细解释本发明，但应理解本发明不限于此。

    参考实施例1

    

    [参考实施例1-1]N-甲基-N-甲氧基-1-[1-(R)-苯基乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺

    在冰冷却下，向1-[1-(R)-苯基乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酸(11.66g，0.05mol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入草酰氯(6.54ml，0.075mol)和二甲基甲酰胺(3滴)，随后在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂后，加入甲苯(100ml)，再次减压除去溶剂，向残余物中加入二氯甲烷(200ml)和N，O-甲基羟基胺盐酸盐(5.47g，0.055mol)，然后在冰冷却下，于15分钟内、搅拌下向其中加入三乙胺(17.4ml，0.125mol)的二氯甲烷溶液(50ml)。在冰冷却下搅拌30分钟后，在室温下搅拌混合物3小时。连续用10％枸橼酸水溶液(100ml)、水(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤反应物溶液，然后经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，使残余物经历硅胶柱层析法。用氯仿/甲醇50/1-20/1洗脱，得到为棕色油的标题化合物(11.32g，82％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q，J＝6.84Hz)，7.28-7.37(5H，m)。

    [参考实施例1-2]4-(R)-苯基羰基-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮

    在氮气氛下，将溴化苯基镁(3N乙醚溶液，15ml)滴加入到N-甲基-N-甲氧基-1-[1-(R)-苯基乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酰胺(2.49g，9.0mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)中，随后在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应物溶液中加入1mol/l盐酸(50ml)，用乙酸乙酯(8mlx2)提取混合物。用饱和盐水(100ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，使残余物经历硅胶柱层析法。用正己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脱，得到为浅黄色油的标题化合物(2.36g，89％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.55(3H，d，J＝6.83Hz)，2.79(1H，dd，J＝17.09，9.77Hz)，2.81(1H，dd，J＝17.09，7.81Hz)，3.23(1H，dd，J＝9.76，8.79Hz)，3.71(1H，dd，J＝9.76，6.35 Hz)，3.97-4.05(1H，m)，5.54(1H，q，J＝6.83Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.42-7.50(2H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.88-7.90(2H，m)。

    [参考实施例1-3]4-(R)-[1-羟基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮[F1]，[F2]

    在冰冷却下，向4-(R)-苯基羰基-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(2.17g，7.40mmol)的无水乙醇(40ml)溶液中加入硼氢化钠(280mg)，随后在相同温度下搅拌1小时。在冰冷却下，向反应物溶液中加入10％枸橼酸(50ml)，然后减压除去乙醇。用氯仿(80mlx2)提取残余物，用饱和盐水(100ml)洗涤后，经无水硫酸钠干燥有机层。减压除去溶剂后，使残余物经历硅胶柱层析法。用正己烷/乙酸乙酯(1/3)-乙酸乙酯(100％)的洗脱剂洗脱，得到为浅黄色油的具有低极性的低极性标题化合物[F1](892mg，41％)和具有高极性的标题化合物[F2](1.163g，53％)。

    [F1]；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.46(3H，d，J＝6.84Hz)，2.03-2.14(2H，m)，2.44-2.54(1H，m)，3.05-3.09(1H，m)，3.36-3.40(1H，m)，3.47(1H，brs)，4.45(1H，d，J＝7.81Hz)，5.38(1H，q，J＝6.84Hz)，7.22-7.31(10H，m)。

    [F2]；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.37(3H，d，J＝7.32Hz)，2.26-2.32(1H，m)，2.40-2.55(2H，m)，2.73-2.77(1H，m)，3.00-3.04(1H，m)，4.32(1H，brs)，4.42(1H，d，J＝6.8Hz)，5.33(1H，q，J＝7.32Hz)，7.15-7.27(10H，m)。

    [参考实施例1-4]4-(R)-[1-叠氮基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮[F1]，[F2]

    在冰冷却下，将三乙胺(0.46ml)和甲磺酰氯(217μl，2.80mmol)加入到4-(R)-[1-羟基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮[F1](738mg，2.50mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，随后在相同温度下搅拌1小时。在冰冷却下，向反应物溶液中加入10％枸橼酸(20ml)，用氯仿(30mlx2)提取混合物。用饱和盐水(100ml)洗涤后，经无水硫酸钠干燥有机层。减压除去溶剂，将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。然后，向其中加入叠氮化钠(488mg，7.50mmol)，随后在60℃下搅拌1.5小时。放置冷却后，向反应物溶液中加入水(50ml)，用乙酸乙酯(70mlx3)提取生成的混合物。用饱和盐水(150ml)洗涤有机层，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，使残余物经历硅胶柱层析法。用正己烷/乙酸乙酯(3/2)洗脱，得到为无色油的标题化合物(701mg，87％)。

    相同反应应用于4-(R)-[1-羟基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮[F2](77％)。

    [F1]；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.46(3H，d，J＝7.32Hz)，2.53-2.66(3H，m)，2.82(1H，dd，J＝9.76，7.81Hz)，2.94(1H，dd，J＝9.76，5.86Hz)，4.37(1H，d，J＝7.81Hz)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.21-7.42(10H，m)。

    [F2]；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(3H，d，J＝7.33Hz)，2.14(1H，dd，J＝17.09，7.81Hz)，2.26(1H，dd，J＝17.09，8.78Hz)，2.55-2.65(1H，m)，3.14(1H，dd，J＝10.26，7.81Hz)，3.32(1H，dd，J＝10.26，6.34Hz)，4.36(1H，d，J＝9.28 Hz)，5.49(1H，q，J＝7.33Hz)，7.26-7.43(10H，m)。

    [参考实施例1-5]4-(R)-[1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮[F1]，[F2]

    向4-(R)-[1-叠氮基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮[F1](641mg，2.0mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％钯-炭催化剂(水含量53.8％，600mg)并在常压下，于室温下催化氢化6小时。将反应物溶液过滤，减压除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(20ml)中并向其中加入二碳酸二叔丁酯(655mg)和三乙胺(560μl)，随后在室温下搅拌13小时。向反应物溶液中加入氯仿(50ml)，用10％枸橼酸(8ml)和水(8ml)洗涤得到的混合物，然后经无水硫酸钠干燥有机层。减压除去溶剂后，使残余物经历硅胶柱层析法。用正己烷/乙酸乙酯1/1-2/3洗脱，得到为无色结晶的标题化合物(629mg，80％)。

    相同反应用于4-(R)-[1-叠氮基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮[F2](76％)。

    [F1]；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(9H，s)，1.46(3H，d，J＝7.32Hz)，2.47-2.76(3H，m)，2.76-2.89(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，4.62-4.73(1H，m)，4.99-5.11(1H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32 Hz)，7.20-7.34(10H，m)。

    [F2]；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.37(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.32 Hz)，2.08-2.26(2H，m)，2.52-2.65(1H，m)，3.06-3.18(1H，m)，3.24-3.32(1H，m)，4.52-4.66(1H，m)，5.01-5.11(1H，m)，5.47(1H，q，J＝7.32Hz)，7.19-7.35(10H，m)。

    [参考实施例1-6]3-(R)-[1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]吡咯烷[F1]

    在氮气氛下，于冰冷却下，将1mol/l硼烷-四氢呋喃复合物(4.6ml)滴加入到4-(R)-[1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮[F1](600mg，1.52mmol)的四氢呋喃溶液(10ml)中，随后在室温下搅拌13小时。减压除去溶剂后，向残余物中加入80％含水乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)，在回流下加热混合物5小时。放置冷却后，减压除去溶剂并向残余物中加入氯仿(30ml)。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤该溶液，经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，使残余物经历硅胶柱层析法。用氯仿/甲醇(20/1)洗脱，得到为无色结晶的标题化合物(510mg，88％)。

    相同反应应用于4-(R)-[1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮[F2](86％)。

    [F1]；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.34(3H，d，J＝6.35Hz)，1.47(9H，s)，1.60-1.78(2H，m)，2.18-2.39(3H，m)，2.42-2.54(1H，m)，2.83-2.95(1H，m)，3.11(1H，q，J＝6.35Hz)，4.47-4.57(1H，m)，6.06-6.18(1H，m)，7.16-7.33(10H，m)。

    [F2]；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.41(3H，d，J＝635Hz)，1.46(9H，s)，1.67-1.78(1H，m)，1.89-2.02(1H，m)，2.04-2.17(1H，m)，2.17-2.28(1H，m)，2.37-2.50(2H，m)，3.01-3.19(2H，m)，4.48-4.58(1H，m)，6.62-6.73(1H，m)，7.07-7.34(10H，m)。

    [参考实施例1-7]3-(R)-[1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基甲基]吡咯烷[F1]

    向3-(R)-[1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]吡咯烷[F1](495mg，1.30mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入10％钯-炭催化剂(水含量53.8％，500mg)，在常压下，于外部温度50℃加热下，进行催化氢化4小时。过滤反应物溶液，减压除去溶剂，得到为无色结晶的标题化合物的粗品产物(359mg，定量)。

    相同反应用于3-(R)-[1-叔丁氧基羰基氨基-1-苯基甲基]-1-[1-(R)-苯基乙基]吡咯烷[F2](定量)。

    参考实施例2

    

    [参考实施例2-1]1-环丙基-2-丙烯-1-酮

    在氮气流下，将环丙基甲基酮(6.33g，75.2mmol)溶于无水四氢呋喃(75ml)中。于搅拌和冰冷却下，向其中滴加通过在冰冷却下将三氟乙酸N-甲基苯胺盐(25.0g，113mmol)溶于37％甲醛水溶液(10.2ml)中制备的溶液。加入后，把反应物溶液在回流下加热7小时。放置冷却后，向反应物溶液中加入乙醚(100ml)并搅拌生成的混合物。分离有机层，用乙醚(50ml)提取水层。在冰冷却下，将饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)逐渐加入到合并的有机层中，搅拌后，分离有机层。用饱和盐水(100ml)洗涤分离的有机层。经无水硫酸钠干燥该层，过滤后，150mmHg下减压浓缩滤液至8.01g的重量，以得到含有标题化合物的黄色油。该产物无须纯化即可用于下一步反应。

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.90-0.96(2H，m)，1.08-1.13(2H，m)，2.14-2.25(1H，m)，5.82(1H，dd，J＝10.74，1.47Hz)，6.29(1H，dd，J＝17.57，1.47Hz)，6.47(1H，dd，J＝17.57，10.74Hz)。

    [参考实施例2-2]环丙基[1-[1-(R)-苯基乙基]吡咯烷-3-基]酮

    在干燥二氯乙烷(350ml)中溶解含有在参考实施例2-1中描述的1-环丙基-2-丙烯-1-酮的产物(8.01g)和N-(正丁氧基甲基)-N-[1-(R)-苯基乙基]三甲基甲硅烷基甲基胺(23.2g，79.9mmol)，随后滴加三氟乙酸(500μl)。在室温下搅拌12小时后，先后用饱和碳酸氢钠(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤反应物溶液。经无水硫酸钠干燥该溶液，过滤后，减压浓缩滤液。使得到的残余物经历快速硅胶层析法，从用正己烷/乙酸乙酯＝2/1洗脱的流分中得到为无色油的标题化合物(9.08g，49.6％)。通过该方法，得到为1∶1非对映体混合物的该产物。

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.83-0.88(2H，m)，0.99-1.02(2H，m)，1.38(3Hx1/2，d，J＝2.93Hz)，1.40(3Hx1/2，d，J＝2.44Hz)，1.62-1.76(1H，m)，1.90-2.17(2H，m)，2.35-2.93(4H，m)，3.22-3.26(2H，m)，7.23-7.34(5H，m)。

    [参考实施例2-3 ]3-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丙基]甲基-1-[1-(R)-苯基乙基]吡咯烷

    将环丙基[1-[1-(R)-苯基乙基]吡咯烷-3-基]酮(1.563g，7.793mol)溶于无水甲醇(25ml)中。向其中加入乙酸铵(5.236g，67.93mmol)、氰基硼氢化钠(435.2mg，6.925mmol)和粉末化分子筛4A(1.86g)，随后在氮气流下，于室温下搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应物溶液，然后减压除去溶剂。把残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，先后用饱和碳酸氢钠(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤该溶液，随后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压除去溶剂。把生成的残余物溶于干燥二氯甲烷(25ml)中，在冰冷却下向其中滴加二碳酸二叔丁酯(2.225g，10.19mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液。于室温下搅拌反应物溶液2小时，然后减压浓缩。使生成的残余物经历快速硅胶层析法，从用氯仿/甲醇＝10/1洗脱的流分中得到为无色油的标题化合物(1.299g，55.5％)。通过该方法，得到为四种光学异构体的混合物的该产物。

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.20-0.30，0.35-0.52，0.68-0.78(4H，m)，1.36(3Hx1/4，d，J＝5.86Hz)，1.39(3Hx3/4，d，J＝5.86Hz)，1.43(9Hx1/4，s)，1.45(9Hx3/4，s)，1.61-1.74(1H，m)，2.25-2.76，2.80-3.07，3.18-3.26(9H，m)，5.28(1H，brs)，7.23-7.34(5H，m)。

    [参考实施例2-4]1-苄氧基羰基-3-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丙基]甲基吡咯烷(F1，F2，F3，F4)

    在干燥二氯甲烷(20ml)中溶解3-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丙基]甲基-1-[1-(R)-苯基乙基]吡咯烷(1.234g，3.582mmol)。在冰冷却下，向其中加入氯代甲酸苄基酯(1278μl，8.955mmol)。在室温下搅拌8小时后，减压浓缩反应物溶液。使生成的残余物经历快速硅胶层析法，从用正己烷/乙酸乙酯＝2/1洗脱的流分中得到为无色油的标题化合物(959mg，71.5％)。

    然后，使该产物经历制备性HPLC，使用手性柱分离且纯化四种光学异构体F1，F2，F3和F4。

    HPLC的分离条件；

    柱：CHIRALPAKAD(Daicel Chemical Industries，Ltd)，2cm x 25cm

    流动相：正己烷/2-丙醇＝80∶20(v/v)

    流速：5.0ml/分钟

    温度：室温

    检测：UV(254nm)

    每一种光学异构体的保留时间

    F1：18分钟；F2：23分钟；F3：26分钟；F4：30分钟

    异构体F1：无色无定形，229mg(17.0％)；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.27-0.32(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.61(1H，m)，0.72-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.78(1H，m)，1.99-2.08(1H，m)，2.30-2.36(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.36(1H，m)，3.49-3.72(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)。

    异构体F2：无色无定形，96mg(7.2％)；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.29-0.37(2H，m)，0.40-0.45(1H，m)，0.57-0.62(1H，m)，0.76-0.79(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.36-2.40(1H，m)，2.95-3.09(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.31-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.47(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.29-7.37(5H，m)。

    异构体F3：无色无定形，140mg(10.4％)；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.27-0.39(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.66-1.79(1H，m)，2.04-2.09(1H，m)，2.37-2.40(1H，m)，2.95-3.08(1H，m)，3.16(1H，t，J＝10.74Hz)，3.32-3.39(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，4.48(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)。

    异构体F4：无色无定形，296mg(22.1％)；

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.27-0.33(2H，m)，0.41-0.45(1H，m)，0.54-0.62(1H，m)，0.72-0.80(1H，m)，1.43(9H，s)，1.68-1.78(1H，m)，1.99-2.09(1H，m)，2.29-2.39(1H，m)，2.90-3.03(1H，m)，3.12-3.26(1H，m)，3.28-3.37(1H，m)，3.49-3.73(2H，m)，4.50(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.30-7.37(5H，m)。

    从以上¹H-NMR数据分析中，在四种光学异构体中显示出F1和F4的关系及F2和F3的关系分别为对映体的关系。

    参考实施例3

    

    

    [参考实施例3-1]1-[1-(R)-苯基乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基)甲酰胺

    在冰冷却下，向1-[1-(R)-苯基乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-甲酸(11.7g，50.0mmol)的二氯甲烷溶液(200ml)中加入草酰氯(6.54ml，75.0mmol)和二甲基甲酰胺(3滴)，随后在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂后，向其中加入甲苯(100ml)并再次减压除去溶剂。向残余物中加入二氯甲烷(200ml)和N，O-甲基羟基胺盐酸盐(5.47g，55.5mmol)，然后在冰冷却和搅拌下，并在15分钟内向其中加入三乙胺(17.4ml，125mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。在冰冷却下搅拌30分钟后，在室温下搅拌混合物3小时。连续用10％枸橼酸水溶液(100ml)、水(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗涤反应物溶液，然后经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，使残余物经历硅胶柱层析法，从用氯仿/甲醇50/1-20/1洗脱的流分中得到为棕色油的标题化合物(11.3g，82％)。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.54(3H，d，J＝6.84Hz)，2.65(1H，dd，J＝9.77，7.09Hz)，2.77(1H，dd，J＝8.79，7.09Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.20(3H，s)，3.37-3.48(1H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.65(3H，s)，5.50(1H，q，J＝6.84 Hz)，7.28-7.37(5H，m)。

    [参考实施例3-2]4-(R)-环丁基羰基-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮

    在氮气氛下，将从氯代环丁烷制备的氯化环丁基镁(1mol/l四氢呋喃溶液，28ml)滴加入到1-[1-(R)-苯基乙基]-5-氧代吡咯烷-3-(R)-(N-甲基-N-甲氧基)甲酰胺(1.93g，7.00mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)中，随后在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应物溶液中加入1mol/l盐酸(50ml)，然后用乙酸乙酯(80mlx2)提取混合物。用饱和盐水(100ml)洗涤有机层并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，使生成的残余物经历硅胶柱层析法，从用正己烷/乙酸乙酯＝1/2洗脱的流分中得到为浅黄色油的标题化合物(1.47g，78％)。

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.53(3H，d，J＝7.33Hz)，1.78-1.89(1H，m)，1.92-2.06(1H，m)，2.06-2.31(4H，m)，2.58-2.65(2H，m)，3.05(1H，dd，J＝9.28，8.79Hz)，3.13-3.21(1H，m)，3.31(1H，五重峰，J＝8.30)，3.53(1H，dd，J＝9.28，6.83Hz)，5.48(1H，q，J＝7.33Hz)，7.27-7.37(5H，m)。

    [参考实施例3-3]4-(R)-(1-环丁基-1-羟基)甲基-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮

    在冰冷却下，向4-(R)-环丁基羰基-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(2.12g，7.80mmol)的乙醇(40ml)溶液中加入硼氢化钠(295mg)，随后在相同温度下搅拌1小时。在冰冷却下，向反应物溶液中加入10％枸橼酸(50ml)，然后减压除去乙醇。用氯仿(80mlx2)提取残余物，并用饱和盐水(100ml)洗涤后，经无水硫酸钠干燥有机层。减压除去溶剂后，使残余物经历硅胶柱层析法。从用正己烷/乙酸乙酯(1/3)-乙酸乙酯洗脱的流分中得到为浅黄色油的标题化合物(异构体的混合物)(2.10g，98％)。

     ¹H-NMR(400 MHz，CDCl₃)δ：1.50(3H，d，J＝6.83Hz)，1.68-2.01(6H，m)，2.14-2.45(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.91-3.05(1H，m)，3.19-3.31(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，5.42-5.49(1H，m)，7.24-7.36(5H，m)。

    [参考实施例3-4]4-(R)-(1-叠氮基-1-环丁基)甲基-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮

    在冰冷却下，将三乙胺(1.36ml，9.80mmol)和甲磺酰氯(640μl，8.30mmol)先后加入到4-(R)-(1-环丁基-1-羟基)甲基-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(2.05g，7.50mmol)的二氯甲烷(35ml)溶液中，随后在相同温度下搅拌1小时。在冰冷却下，向反应物溶液中加入10％枸橼酸(35ml)，用氯仿(50mlx2)提取混合物。用饱和盐水(150ml)洗涤后，经无水硫酸钠干燥有机层。减压除去溶剂，并将残余物溶于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中且向其中加入叠氮化钠(1.46g，22.5mmol)，随后在60℃下搅拌3小时。放置冷却后，向反应物溶液中加入水(150ml)并用乙酸乙酯(150mlx3)提取混合物。用饱和盐水(150ml)洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，使残余物经历硅胶柱层析法，从用正己烷/乙酸乙酯＝3/2洗脱的流分中得到为无色油的具有低极性的标题化合物(异构体B1)(898mg，40％)，并从用正己烷/乙酸乙酯＝2/3洗脱的流分中得到为无色结晶的具有高极性的标题化合物(异构体B2)(847mg，38％)。

    异构体B1

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.72-2.01(5H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.26-2.41(3H，m)，2.45-2.56(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝9.77，7.81Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.32(1H，dd，J＝8.76，3.91Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m)。

    异构体B2

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.52(3H，d，J＝6.83Hz)，1.75-2.03(5H，m)，2.03-2.17(1H，m)，2.19-2.38(2H，m)，2.40-2.56(2H，m)，2.99(1H，dd，J＝9.77，8.30Hz)，3.14(1H，dd，J＝9.77，7.32Hz)，3.30(1H，dd，J＝8.30，6.34Hz)，5.47(1H，q，J＝6.83Hz)，7.25-7.35(5H，m)。

    [参考实施例3-5]4-(R)-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)

    向4-(R)-(1-叠氮基-1-环丁基)甲基-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)(835mg，2.80mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入10％钯-炭催化剂(水含量53.8％，850mg)并在常压下，于室温下进行催化氢化5小时。过滤反应物溶液并减压除去溶剂。将生成的残余物溶于二氯甲烷(20ml)中并向其中加入二碳酸二叔丁酯(917mg)和三乙胺(780μl)，随后在室温下搅拌15小时。向反应物溶液中加入氯仿(50ml)，用10％枸橼酸(80ml)和水(80ml)洗涤溶液，然后经无水硫酸钠干燥有机层。减压除去溶剂后，使残余物经历硅胶柱层析法，从用正己烷/乙酸乙酯3/2-1/1洗脱的流分中得到为白色无定形的标题化合物(809mg，78％)。

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(9H，s)，1.48(3H，d，J＝7.32Hz)，1.66-1.98(6H，m)，2.17-2.43(4H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.09-3.18(1H，m)，3.59-3.68(1H，m)，4.46-4.58(1H，m)，5.46(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.35(5H，m)。

    [参考实施例3-6]3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯基乙基]吡咯烷(异构体B1)

    在氮气氛下，于冰冷却下，将1mol/l硼烷-四氢呋喃复合物溶液(5.6ml)滴加入到4-(R)-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯烷酮(异构体B1)(700mg，1.88mmol)的四氢呋喃溶液(15ml)中，随后在室温下搅拌13小时。减压除去溶剂后，向残余物中加入80％含水乙醇(15ml)和三乙胺(3ml)并在回流下加热混合物4小时。放置冷却后，减压除去溶剂并向生成的残余物中加入氯仿(30ml)。用水(10ml)和饱和盐水(10ml)洗涤该溶液并经无水硫酸钠干燥。减压除去溶剂后，使生成的残余物经历硅胶柱层析法，从用氯仿/甲醇＝20/1洗脱的流分中得到为无色结晶的标题化合物(565mg，84％)。

     ¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.36(3H，d，J＝6.84Hz)，1.45(9H，s)，1.65-1.95(7H，m)，2.05-2.22(2H，m)，2.22-2.34(1H，m)，2.34-2.45(2H，m)，3.15(1H，q，J＝6.84Hz)，3.43-3.53(1H，m)，4.54-4.62(1H，m)，7.21-7.31(5H，m)。

    [参考实施例3-7]3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丁基]甲基吡咯烷(异构体B1)

    向3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基)氨基-1-环丁基]甲基-1-[1-(R)-苯基乙基]吡咯烷(异构体B1)(516mg，1.44mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入10％钯-炭催化剂(水含量53.8％，500mg)并在常压下，于外部温度50℃加热下进行催化氢化5小时。过滤反应物溶液，减压除去溶剂，得到为无色结晶的标题化合物(366mg，定量)。

    [参考实施例4]6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物15)

    向干燥二甲基亚砜(18ml)中加入1-甲基哌嗪(1.55ml，14.0mmol)和三乙胺(1.95ml，14mmol)，然后向其中加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(3.61g，10.0mmol)，随后在室温下搅拌22小时。减压浓缩反应物溶液后，把残余物悬浮于乙醇/水＝9/1溶液(110ml)中，然后向其中加入三乙胺(2ml)，随后在回流下加热2小时。放置冷却后，减压浓缩反应物溶液。在冰冷却下，把浓盐酸(20ml)滴加入到残余物中，然后在室温下搅拌该混合物30分钟。向该反应物溶液中加入1mol/l盐酸(5ml)，并用氯仿(50mlx4)洗涤生成的黄色酸性水溶液。之后，经氢氧化钠水溶液使该溶液pH为12.0。经1mol/l盐酸将该碱性溶液调节至pH7.4，然后用氯仿(150mlx5)提取。经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。得到的残余物由异丙醇重结晶，得到为黄色结晶的标题化合物(2.98g，7.58mmol，76％)。

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：1.37-1.53(2H，m)，2.17(3H，s)，2.43-2.48(4H，m)，3.17-3.22(4H，m)，3.63-3.68(3H，m)，3.90-3.94(1H，m)，4.82(1H，dm，J＝62.0Hz)，7.59(1H，d，J＝12.7Hz)，8.40(1H，s)。IR(KBr片)：2931，2841，2817，2796，1898，1768，1722，1622，1603，1512，1462，1435，1394，1315，1290，1242，1227，1207cm^-1

    熔点；192-194℃

    元素分析：FW 393.39作为C₁₉H₂₁F₂N₃O₄

    理论值：C 58.01％；H 5.38％；N 10.68％

    实测值：C 58.02％；H 5.42％；N 10.41％

    [参考实施例5]7-(3，5-顺式-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物16)

    向干燥二甲基亚砜(10ml)中加入顺式-2，6-二甲基哌嗪(1.14g，10.0mmol)和三乙胺(1.05ml，7.5mmol)，然后向其中加入6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(1.81g，5.00mmol)，随后在室温下搅拌5天。减压浓缩反应物溶液后，把残余物悬浮于乙醇/水＝9/1溶液(50ml)中，然后向其中加入三乙胺(1ml)，随后在回流下加热3小时。放置冷却后，减压浓缩反应物溶液。在冰冷却下，把浓盐酸(10ml)滴加入到残余物中，然后在室温下把混合物搅拌30分钟。向反应物溶液中加入1mol/l盐酸(5ml)，并用氯仿(50mlx4)洗涤得到的黄色酸性水溶液。之后，用氢氧化钠水溶液使该溶液pH为12.0。用1mol/l盐酸将该碱性溶液调节至pH7.4，然后用氯仿(150mlx3)提取。经无水硫酸钠干燥后，减压除去溶剂。得到的残余物由乙醇重结晶，得到为黄色结晶的标题化合物(1.27g，3.12mmol，62％)。

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：1.06(3H，s)，1.07(3H，s)，1.50-1.68(2H，m)，2.77(1H，t，J＝11.0Hz)，2.87(1H，t，10.0Hz)，2.99-3.06(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.75(3H，s)，4.02-4.07(1H，m)，4.97(1H，dm，J＝64.1Hz)，7.72(1H，d，J＝12.7Hz)，8.50(1H，s)。

    熔点；129-131℃

    元素分析：FW 425.43作为C₂₀H₂₃F₂N₃O₄·1 H₂O

    理论值：C 56.46％；H 5.92％；N 9.88％

    实测值：C 56.72％；H 5.92％；N 9.85％

    参考实施例6

    

    

    [参考实施例6-1]苄酯基甘氨酰-(2S)-苯基甘氨酸甲酯

    将碳酸氢钠(2.82g)加入到(S)-(+)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(1.84g，9.1mmol)的水(12ml)和四氢呋喃(12ml)的混合溶液中，然后在冰冷却下向其中滴加苄酯基甘氨酸琥珀酰亚胺(3.06g，10mmol)的THF(10ml)溶液。在相同温度下搅拌30分钟后，在室温下把混合物搅拌另外20小时。减压除去溶剂后，把乙酸乙酯加入到残余物中，用水洗涤后，经无水硫酸钠干燥有机层。减压下除去溶剂，得到标题化合物(3.56g，定量)。

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：3.72(3H，s)，3.84-4.01(2H，m)，5.14(2H，s)，5.40(1H，brs)，5.56(1H，d，J＝7.20Hz)，7.02(1H，brs)，7.33(10H，s)。

    [参考实施例6-2]2，5-二氧代-(3S)-苯基哌嗪

    向苄酯基甘氨酰-(2S)-苯基甘氨酸甲酯(2)(18g，50.51mmol)的乙醇(300ml)溶液中加入10％钯-炭(水含量50％，18g)，并在1atm下，于50℃下进行催化还原18小时。经过滤分离钯-炭催化剂，并经蒸发除去滤液中的溶剂，得到标题化合物的粗品产物。该产物无需纯化即用于下一步反应。

    [参考实施例6-3]1，4-二叔丁氧基羰基-(2S)-苯基哌嗪

    在冰冷却下，向以上描述的2，5-二氧代-(3S)-苯基哌嗪(3)的THF(200ml)悬浮液中滴加1mol/l硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(250ml)，随后在室温下搅拌15小时。在冰冷却下，加入甲醇(大约10ml)后，在室温下搅拌混合物30分钟。减压除去溶剂后，将残余物悬浮于乙醇/水(4/1)的混合溶剂(300ml)中，然后向其中加入三乙胺(50ml)，随后在回流下加热3小时。放置冷却后，减压浓缩反应物溶液。将残余物溶于四氢呋喃/二氯甲烷(1/1)的混合溶剂(500ml)中。加入三乙胺(大约50ml)后，向其中加入二碳酸二叔丁酯(30g)和催化量的4-二甲基氨基吡啶，随后在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂后，将残余物溶于氯仿中，然后用10％枸橼酸水溶液(50mlx3)洗涤该溶液。经无水硫酸钠干燥有机层，然后减压除去溶剂。使生成的残余物经历硅胶柱层析法并用己烷/乙酸乙酯(7/1)洗脱，得到为无色结晶的标题化合物(5.04g，从化合物(2)的收率为28％)。

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：1.43(9H，s)，1.46(9H，s)，2.90-3.15(2H，m)，3.30-3.39(1H，m)，3.92-4.03(2H，m)，4.38-4.50(1H，m)，5.35(1H，brs)，7.21-7.40(5H，m)。

    [实施例1]

    6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-7-(3-氟代甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物19)

    向二甲基亚砜(2ml)中加入3-氟代甲基哌嗪(184mg，1.56mmol)，然后，向其中加入三乙胺(619μl，4.44mmol)和6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(668mg，1.85mmol)。室温下搅拌15小时后，减压下除去溶剂和三乙胺。将残余物悬浮于乙醇/水(9/1)的混合溶剂(100ml)中，然后向其中加入三乙胺(1ml)，随后加热回流1小时。放置冷却后，减压下浓缩反应液。在冰冷却下向残余物中滴加入浓盐酸(约10ml)以使其溶解，然后用氯仿(100mlx3)洗涤该溶液。之后，用氢氧化钠水溶液将该溶液调节到pH11.0，然后，用浓盐酸和1mol/l盐酸将溶液调至pH7.4。用氯仿(150mlx3)提取水层。经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。分离得到的残余物，经制备性TLC纯化，然后由甲醇-乙醚重结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(293mg，46％)。

    熔点：153-156℃

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：1.50-1.67(2H，m)，2.98-3.43(7H，m)，3.76-3.82(3H，m)，4.04-4.06(1H，m)，4.43-4.58(2H，m)，4.96(1H，dm，J＝67.28Hz)，7.71-7.76(1H，m)，8.51(1H，s)。

    元素分析：C₁₉H₂₀F₃N₃O₄·0.25 H₂O

    理论值：C 54.87％；H 4.97％；N 10.10％

    实测值：C 54.84％；H 4.92％；N 10.02％

    [实施例2]

    6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-7-(3，3’-二氟代甲基哌嗪-1-基)-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物20)

    向二甲基亚砜(1.5ml)中加入3，3’-二氟代甲基哌嗪(146mg，1.07mmol)，然后，向其中加入三乙胺(460μl，3.30mmol)和6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(361mg，1.00mmol)。室温下搅拌14小时后，减压下除去溶剂和三乙胺。将残余物悬浮于乙醇/水(9/1)的混合溶剂(20ml)中，然后向其中加入三乙胺(1ml)，随后加热回流2小时。放置冷却后，减压下浓缩反应液。在冰冷却下向残余物中滴加入浓盐酸(约5ml)以使其溶解，然后用氯仿(50mlx3)洗涤该溶液。之后，用氢氧化钠水溶液将该溶液调节为pH11.0，然后，用浓盐酸和1mol/l盐酸将该溶液调至pH7.4。用氯仿(100mlx3)提取水层。经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。分离得到的残余物并经制备性TLC纯化，然后由异丙醇-乙醚重结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(65mg，15％)。

    熔点：164-166℃

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：1.53-1.65(2H，m)，2.99-3.56(7H，m)，3.82(3H，d，J＝3.41Hz)，4.06-4.08(1H，m)，4.96(1H，dm，J＝64.59Hz)，5.95(1H，t，J＝55.21Hz)，7.75(1H，d，J＝12.68Hz)，8.51(1H，s)。

    元素分析：C₁₉H₁₉F₄N₃O₄·0.25 H₂O

    理论值：C 52.60％；H 4.53％；N 9.68％

    实测值：C 52.75％；H 4.54％；N 9.60％

    [实施例3]

    6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-7-(3-甲氧基甲基哌嗪-1-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物21)

    向二甲基亚砜(3ml)中加入3-甲氧基甲基哌嗪(399mg，3.06mmol)，然后，向其中加入三乙胺(853μl，6.12mmol)和6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(921mg，2.55mmol)。室温下搅拌11.5小时后，减压下除去溶剂和三乙胺。将残余物悬浮于乙醇/水(9/1)的混合溶剂(100ml)中，然后向其中加入三乙胺(2ml)，随后加热回流3小时。放置冷却后，减压下浓缩反应液。在冰冷却下向残余物中滴加入浓盐酸(约10ml)以使其溶解，然后用氯仿(100mlx3)洗涤该溶液。之后，用氢氧化钠水溶液将该溶液调节为pH11.0，然后，用浓盐酸和1mol/l盐酸将该溶液调至pH7.4。用氯仿(150mlx3)提取水层。经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。分离得到的残余物，经制备性TLC纯化，然后由甲醇-乙醚重结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(680mg，63％)。

    熔点：92-95℃

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：1.50-1.63(2H，m)，2.97-3.47(9H，m)，3.39-3.41(3H，m)，3.77-3.81(3H，m)，4.03-4.05(1H，m)，4.95(1H，dm，J＝64.35Hz)，7.72(1H，d，J＝12.19Hz)，8.50(1H，s)。

    元素分析：C₂₀H₂₃F₂N₃O₅·0.5 H₂O

    理论值：C 55.55％；H 5.59％；N 9.72％

    实测值：C 55.41％；H 5.61％；N 9.63％

    [实施例4]

    7-{4，7-二氮杂螺[2.5]辛-7-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物22)

    向二甲基亚砜(0.5ml)中加入4，7-二氮杂螺[2.5]辛烷(61.2mg，0.546mmol)，然后，向其中加入6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(179mg，0.496mmol)和三乙胺(251μl，1.64mmol)。室温下搅拌15小时后，减压下除去溶剂和三乙胺。将残余物悬浮于乙醇/水(9/1)的混合溶剂(20ml)中，然后向其中加入三乙胺(1ml)，随后加热回流3小时。放置冷却后，减压下浓缩反应液。在冰冷却下向残余物中滴加入浓盐酸(约2ml)使其溶解，然后加入1mol/l盐酸(约2ml)，随后用氯仿(50mlx3)洗涤。之后，用氢氧化钠水溶液将该溶液调节为pH11.0，然后，用浓盐酸和1mol/l盐酸将该溶液调至pH7.4。用氯仿(50mlx3)提取水层。经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。分离得到的残余物并经制备性TLC纯化，然后由异丙醇-乙醚中重结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(40.0mg，20％)。

    熔点：164-167℃(分解)

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：0.64-0.67(4H，m)，1.50-1.68(2H，m)，3.02-3.19(3H，m)，3.21-3.40(3H，m)，3.83(3H，s)，4.01-4.05(1H，m)，4.95(1H，dm，J＝60.25Hz)，7.72(1H，d，J＝12.98 Hz)，8.49(1H，s)。

    元素分析：C₂₀H₂₁F₂N₃O₄·1 H₂O

    理论值：C 56.73％；H 5.48％；N 9.92％

    实测值：C 57.11％；H 5.29％；N 9.63％

    [实施例5]

    7-{5，8-二氮杂螺[3.5]壬-7-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物23)

    向二甲基亚砜(1.5ml)中加入5，8-二氮杂螺[3.5]壬烷(171mg，1.36mmol)，然后，向其中加入6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(491mg，1.36mmol)和三乙胺(626μl，4.49mmol)。于40℃下搅拌22小时后，减压下除去溶剂和三乙胺。将残余物悬浮于乙醇/水(9/1)的混合溶剂(20ml)中，然后向其中加入三乙胺(0.5ml)，随后加热回流2小时。放置冷却后，减压下浓缩反应液。在冰冷却下向残余物中滴加入浓盐酸(约2ml)使其溶解，然后加入1mol/l盐酸(约2ml)，随后用氯仿(50mlx3)洗涤。之后，用氢氧化钠水溶液将该溶液调节为pH12.0，然后，用浓盐酸和1mol/l盐酸将该溶液调至pH7.4。用氯仿(100mlx4)提取水层。经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。经制备性TLC分离和纯化得到的残余物，然后由异丙醇-乙醚重结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(67.2mg，12％)。

    熔点：138-140℃(分解)

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：1.51-2.07(8H，m)，2.90-2.92(2H，m)，3.26-3.31(4H，m)，3.78(3H，s)，4.06-4.07(1H，m)，4.97(1H，dm，J＝63.11Hz)，7.74(1H，d，J＝13.31Hz)，8.51(1H，s)。

    元素分析：C₂₁H₂₃F₂N₃O₄·1.5 H₂O

    理论值：C 56.50％；H 5.87％；N 9.41％

    实测值：C 56.52％；H 5.55％；N 9.24％

    [实施例6]

    7-(3-环丙基哌嗪-1-基)-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物24)

    向二甲基亚砜(0.5ml)中加入3-环丙基哌嗪(60.3mg，0.478mmol)，然后，向其中加入三乙胺(220μl，1.58mmol)和6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(173mg，0.478mmol)。于40℃下搅拌12小时后，减压下除去溶剂和三乙胺。将残余物悬浮于乙醇/水(9/1)的混合溶剂(20ml)中，然后向其中加入三乙胺(0.5ml)，随后加热回流2小时。放置冷却后，减压下浓缩反应液。在冰冷却下向残余物中滴加入浓盐酸(约5ml)使其溶解，然后用氯仿(50mlx3)洗涤该溶液。之后，用氢氧化钠水溶液将该溶液调节为pH11.0，然后，用浓盐酸和1mol/l盐酸将该溶液调至pH7.4。用氯仿(100mlx4)提取水层。经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。分离得到的残余物，经制备性TLC纯化，然后由异丙醇-乙醚重结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(36.4mg，18％)。

    熔点：136-139℃

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：0.26-0.28(2H，m)，0.50-0.52(2H，m)，0.78-0.80(1H，m)，1.51-1.60(2H，m)，2.07-2.09(1H，m)，2.93-3.46(6H，m)，3.78(3H，d，J＝7.57Hz)，4.06-4.07(1H，m)，4.95(1H，dm，J＝61.89Hz)，7.73(1H，d，J＝10.13Hz)，8.50(1H，s)。

    元素分析：C₂₁H₂₃F₂N₃O₄·1.25 H₂O

    理论值：C 57.07％；H 5.82％；N 9.51％

    实测值：C 57.16％；H 5.57％；N 9.43％

    [实施例7]

    1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[(3S)-苯基哌嗪-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物25)

    将三氟乙酸(3ml)加入到1，4-二叔丁氧基羰基-(2S)-苯基哌嗪(507mg，1.40mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，然后室温下将反应液搅拌15分钟。减压下除去反应液的溶剂和三氟乙酸，将残余物溶于二甲基亚砜(4ml)中。然后，向其中加入1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(343mg，1.00mmol)和三乙胺(1ml)。室温下搅拌70小时后，减压下除去溶剂和三乙胺。将残余物悬浮于乙醇/水(4/1)的混合溶剂(100ml)中，然后向其中加入三乙胺(10ml)，随后加热回流6小时。放置冷却后，减压下浓缩反应液。在冰冷却下向残余物中滴加入浓盐酸(约10ml)使它溶解，然后室温下将该溶液搅拌5分钟。之后，用氢氧化钠水溶液将该溶液调节为pH12.0，然后，用浓盐酸和1mol/l盐酸将该溶液调至pH7.2。用氯仿(100mlx3)提取水层。经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。得到的残余物由28％氨水-乙醇重结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(280mg，64％)。

    熔点：114-121℃

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：0.60-0.70(1H，m)，0.71-0.77(1H，m)，0.95-1.07(2H，m)，2.95-3.35(6H，m)，3.66(3H，s)，3.71-3.95(2H，m)，7.08-7.33(5H，m)，7.66(1H，d，J＝12.70Hz)，8.46(1H，s)。

    元素分析：C₂₄H₂₄FN₃O₄·0.25 H₂O

    理论值：C 65.22％；H 5.59％；N 9.51％

    实测值：C 65.09％；H 5.51％；N 9.46％

    [实施例8]

    6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-7-[(3S)-苯基哌嗪-1-基]-4-氧代喹啉-3-羧酸盐酸盐(化合物26)

    将三氟乙酸(3ml)加入到1，4-二叔丁氧基羰基-(2S)-苯基哌嗪(695mg，1.92mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，然后室温下将反应液搅拌15分钟。减压下除去反应液的溶剂和三氟乙酸，将残余物溶于二甲基亚砜(5ml)中。然后，向其中加入6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(433mg，1.20mmol)和三乙胺(1ml)。室温下搅拌15小时后，减压下除去溶剂和三乙胺。将残余物悬浮于乙醇/水(4/1)的混合溶剂(100ml)中，然后向其中加入三乙胺(10ml)，随后加热回流2小时。放置冷却后，减压下浓缩反应液。在冰冷却下向残余物中滴加入浓盐酸(约10ml)使其溶解，然后室温下将该溶液搅拌5分钟。之后，用氢氧化钠水溶液将该溶液调节为pH12.0，然后，用浓盐酸和1mol/l盐酸将该溶液调至pH7.3。用氯仿(100mlx3)提取水层。经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。分离得到的残余物，经制备性TLC纯化，然后使用等当量的1mol/l盐酸将其转变为盐酸盐。该盐由乙醇-乙醚重结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(345mg，60％)。

    熔点：194-203℃

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：1.26-1.35(1H，m)，1.40-1.51(1H，m)，2.88-3.06(3H，m)，3.09-3.32(3H，m)，3.64(3H，s)，3.75-3.90(2H，m)，4.60-4.70(0.5H，m)，7.12-7.30(5H，m)，7.63(1H，d，J＝12.70Hz)，8.44(1H，s)。

    元素分析：C₂₄H₂₃F₂N₃O₄·HCl·1.75 H₂O

    理论值：C 55.07％；H 5.30％；N 8.03％

    实测值：C 55.04％；H 5.24％；N 7.96％

    [实施例9]

    9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-10-[3-(S)-苯基-1-哌嗪基]-7H-吡啶并[1.2.3-de][1.4]苯并嗪-6-羧酸(化合物27)

    将三氟乙酸(3ml)加入到1，4-二叔丁氧基羰基-(2S)-苯基哌嗪(544mg，1.50mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中，然后室温下将反应液搅拌15分钟。减压下除去反应液的溶剂和三氟乙酸，将残余物溶于二甲基亚砜(4ml)中。然后，向其中加入9，10-二氟-2，3-二氢-(3S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1.2.3-de][1.4]苯并嗪-6-羧酸-BF₂螯合物(411mg，1.25mmol)和三乙胺(1ml)。室温下搅拌21小时后，减压下除去溶剂和三乙胺。将残余物悬浮于乙醇/水(4/1)的混合溶剂(100ml)中，然后向其中加入三乙胺(10ml)，随后加热回流3小时。放置冷却后，减压下浓缩反应液。在冰冷却下向残余物中滴加入浓盐酸(约10ml)使其溶解，然后室温下将该溶液搅拌5分钟，随后用氯仿(100mlx3)洗涤。之后，用氢氧化钠水溶液将该溶液调节为pH12.0，然后，用浓盐酸和1mol/l盐酸将该溶液调至pH7.4。用氯仿(150mlx3)提取水层。经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。得到的残余物由乙醇重结晶，得到为黄色结晶的标题化合物(290mg，55％)。

    熔点：238-244℃

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：1.48(3H，s)，3.10-3.12(2H，m)，3.25-3.32(4H，m)，3.98-4.00(1H，m)，4.32-4.35(1H，m)，4.47-4.51(1H，m)，4.57-4.59(1H，m)，7.37-7.54(6H，m)，8.34(1H，s)。

    元素分析：C₂₃H₂₂FN₃O₄·0.25 H₂O

    理论值：C 64.55％；H 5.30％；N 9.82％

    实测值：C 64.71％；H 5.23％；N 9.86％

    [实施例10]

    7-{1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛-4-基}-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物28)

    向二甲基亚砜(4ml)中加入1，4-二氮杂二环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(828mg，4.47mmol)，然后，向其中加入三乙胺(1.87ml，13.4mmol)和6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟代环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(1.35g，3.73mmol)。于室温下搅拌15小时且在40℃下搅拌9小时后，减压下除去溶剂和三乙胺。将残余物悬浮于乙醇/水(9/1)的混合溶剂(100ml)中，然后向其中加入三乙胺(3ml)，随后加热回流3小时。放置冷却后，减压下浓缩反应液。在冰冷却下向残余物中滴加入浓盐酸(约20ml)使其溶解，随后用氯仿(100mlx3)洗涤该溶液。之后，用氢氧化钠水溶液将该溶液调节为pH11.0，然后，用浓盐酸和1mol/l盐酸将该溶液调至pH7.4。用氯仿(100mlx3)和氯仿/甲醇(8/2)(100mlx2)提取水层。经无水硫酸钠干燥后，减压下除去溶剂。得到的残余物由异丙醇-乙醚重结晶，得到为浅黄色结晶的标题化合物(646mg，43％)。

    熔点：195-198℃(分解)

     ¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l-NaOD)δ：1.40-1.65(2H，m)，2.05-2.18(2H，m)，2.57-2.74(2H，m)，2.91-3.26(5H，m)，3.58-3.60(1H，m)，3.75(3H，d，J＝3.66Hz)，4.05-4.07(2H，m)，4.95(1H，ddm，J＝17.94，61.89Hz)，7.70(1H，d，J＝11.48Hz)，8.48(1H，d，J＝19.53Hz)。

    元素分析：C₂₀H₂₁F₂N₃O₄·0.5 H₂O

    理论值：C 57.97％；H 5.35％；N 10.14％

    实测值：C 58.26％；H 5.28％；N 10.07％

    按照在Antimicrob.Agents and Chemother.，38，2877(1994)的文献中描述的方法，测量本发明化合物的抗菌活性，用MIC(μg/ml)表示的结果显示在表3-8中。在这些表中，“OFLX”为“氧氟沙星”的缩写。

    表3

    对鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌的抗菌活性

                  鸟分枝杆菌          胞内分枝杆菌    N-357  N-458  N-444  N-472  N-294  N-313  N-338  N-345OFLXRFP化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14化合物15    3.13    50    0.10    0.20    0.39    0.20    0.39    0.39    0.39    1.56    0.10    0.05    0.39    0.20    0.39    1.56    0.39  3.13  100  0.20  0.20  0.78  0.39  0.78  0.78  0.78  0.78  0.10  0.10  0.39  0.39  0.20  1.56  0.20  25  12.5  0.20  0.39  1.56  0.78  1.56  1.56  1.56  1.56  0.10  0.39  1.56  0.39  0.78  3.13  0.78  50  12.5  1.56  0.78  6.25  1.56  6.25  3.13  6.25  3.13  0.78  0.39  3.13  1.56  1.56  6.25  1.56  12.5  3.13  0.39  0.39  1.56  1.56  1.56  0.78  0.78  1.56  0.39  0.39  1.56  0.78  1.56  3.13  1.56  6.25  0.78  0.10  0.20  0.39  0.39  0.78  0.78  0.2  0.39  0.10  0.10  0.39  0.20  0.39  0.78  0.39  25  3.13  0.39  0.39  1.56  1.56  1.56  1.56  0.39  1.56  0.39  0.39  1.56  0.39  1.56  6.25  1.56  25  3.13  0.39  0.78  1.56  3.13  3.13  3.13  1.56  1.56  0.39  0.78  3.13  0.39  3.13  6.25  3.13

    表4

    对鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌的抗菌活性2

         鸟分枝杆菌    胞内分枝杆菌    N-357  N-458  N-444  N-472    N-294    N-313    N-338    N-345  OFLX  化合物16  化合物17  化合物18    4.0    0.50    1.0    0.50  4.0  0.50  1.0  1.0  32  1.0  2.0  2.0  12 8  4.0  8.0  8.0    8.0    1.0    2.0    2.0    1.0    0.12    0.25    0.25    2.0    0.50    1.0    0.50    2.0    0.50    1.0    0.50

    表5

    对结核分枝杆菌的抗菌活性(RFP敏感)

       结核分枝杆菌  H37Rv    kurono  No.40  No.41  No.43  No.68OFLXRFP化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14化合物15  0.39  0.2  0.025  0.025  0.10  0.025  0.10  0.10  0.10  0.025  0.013  0.05  0.025  0.05  0.20  0.10    0.39    0.10    0.013    0.013    0.05    0.013    0.05    0.05    0.05    0.013    0.006    0.05    0.025    0.05    0.10    0.05  0.39  0.10  0.025  0.025  0.10  0.025  0.10  0.10  0.10  0.013  0.006  0.05  0.025  0.05  0.20  0.05  0.10  0.05  ＜0.003  0.006  0.006  ＜0.003  0.025  0.013  0.006  ＜0.003  ＜0.003  0.013  0.006  0.025  6.25  3.13  0.20  0.10  0.78  0.20  0.78  0.78  0.78  0.10  0.05  0.39  0.10  1.56  1.56  0.39  0.39  3.13  0.025  0.025  0.10  0.025  0.10  0.05  0.20  0.025  0.013  0.05  0.05  0.10  0.20  0.10

    表6

    对结核分枝杆菌的抗菌活性(RFP敏感)2

      结核分枝杆菌 H37Rv    kurono  No.40  No.41  No.43  No.68  OFLX  化合物16  化合物17  化合物18 1.0 0.12 0.12 0.12    0.50    0.12    0.12    0.12  1.0  0.12  0.12  0.12  0.25  0.03  0.06  0.06  8.0  1.0  2.0  1.0  1.0  0.12  0.25  0.25

    表7

    对结核分枝杆菌的抗菌活性(RFP抗性)

       REP抗性结核分枝杆菌  No.44  No.45  No.47  No.50  No.51  No.56  No.71  No.97OFLXRFP化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14化合物15  1.56  ＞100  0.05  0.025  0.10  0.025  0.20  0.20  0.20  0.05  0.006  0.10  0.05  0.10  0.78  0.20  25  ＞100  0.78  0.39  3.13  0.78  12.5  3.13  1.56  0.78  0.20  1.56  0.78  0.78  6.25  1.56  3.13  ＞100  0.20  0.10  0.78  0.20  1.56  0.39  0.39  0.20  0.05  0.78  0.10  0.39  0.78  ＞100  0.05  0.05  0.78  0.20  0.20  0.10  0.39  0.05  0.025  0.39  0.10  0.10  0.39  0.20  6.25  ＞100  1.56  0.05  1.56  0.20  12.5  6.25  0.78  1.56  0.05  1.56  0.20  12.5  ＞100  6.25  3.13  6.25  6.25  50  50  6.25  3.13  1.56  6.25  1.56  12.5  6.25  6.25  3.13  ＞100  0.20  0.10  0.78  0.20  1.56  0.39  0.39  0.2  0.05  0.39  0.20  0.39  1.56  0.39  12.5  ＞100  0.20  0.20  3.13  0.78  3.13  0.78  3.13  0.20  0.10  3.13  0.39  0.78  3.13  1.56

    表8

    对结核分枝杆菌的抗菌活性(RFP抗性)2

         REP抗性结核分枝杆菌    No.44 No.45  No.47  No.50  No.51  No.56  No.71  No.97OFLX化合物16化合物17化合物18化合物19化合物20化合物21化合物22化合物23化合物24化合物25化合物26化合物27化合物28    2.0    0.25    0.50    0.25    0.39    0.39    0.39    0.78    1.56    0.78    0.2    0.1    0.1    0.2 3.20 4.0 8.0 4.0 3.13 6.25 3.13 25 25 12.5 1.56 1.56 1.56 3.13  8.0  0.50  1.0  1.0  1.0  0.12  0.25  0.25  0.2  0.39  0.39  0.78  1.56  0.39  0.1  0.1  0.1  0.2  4.0  0.5  1.0  0.50  0.78  0.78  0.78  1.56  6.25  1.56  0.2  0.2  0.2  0.78  16  64  32  64  50  50  25  100  100  50  6.25  12.5  6.25  12.5  4.0  0.50  1.0  1.0  1.56  1.56  1.56  3.13  12.5  3.13  0.39  0.78  0.39  1.56  16  1.0  2.0  2.0  1.56  1.56  1.56  6.25  12.5  3.13  0.78  0.78  0.78  1.56

    小鼠急性毒性试验

    试验方法

    5周龄的雄性Slc:ddY小鼠作为受试动物。为溶解化合物，使用0.1mol/l的NaOH(在盐水中)。在10ml/kg体积的剂量下，以0.1ml/30秒的速率静脉给予小鼠。

    外周血液小核试验

    试验方法

    所使用的动物和给药方法与小鼠急性毒性试验中的类似。给药后24和48小时，通过由尾静脉收集每份5μl的血样，将血液滴在载玻片上，载玻片预先涂有0.1％吖啶橙溶液，立即用盖玻片密封载玻片，使其在冰箱中放置24小时来制备样品。通过荧光显微镜检术观察血样，每种外周血样观察1000个网织红细胞(RC)，并计数它们当中具有小核的网织红细胞(MNRC)。

    小鼠急性毒性试验和外周血液小核试验的结果显示在表9中。

    表9

     化合物编号  浓度  (mg/kg)  死亡率  (死亡/试验) MNRC(％)          平均值±S.E. 24小时 48小时151627  50  150  100  0/5  0/5  0/5 0.20±0.04 0.05±0.03 0.20±0.03 0.14±0.04 0.12±0.02 0.18±0.04

    在对非典型耐酸细菌和结核分枝杆菌显示高的活性的化合物当中，给予化合物15、16和27后，所有小鼠均生存，且这些化合物的急性毒性是相对弱的。另外，化合物15、16或27显示弱的小核诱导作用(未处理对照组：0.12±0.08)。

    工业应用

    本发明化合物具有广泛和优良的抗菌活性，特别是甚至对利福平(RFP)抗性的结核分枝杆菌显示强的抗菌活性，也具有良好的药物动力学性质和安全性。因此，它们用作抗耐酸细菌化合物。